肉毒杆菌与肉毒毒素.ppt

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1、1,肉毒杆菌与肉毒毒素,2,3,美容界,4,自去年开始，美国上流社会、好莱坞总之，一切有爱美之心的人们中间就一直流传着这样一个热门话题：用肉毒杆菌毒素去除皱纹，使自己看起来更年轻。据说，有立竿见影的神奇疗效。,5,肉毒杆菌,是一种生长在缺氧环境下的细菌，在罐头食品及密封腌渍食物中具有极强的生存能力，是一种致命病菌，在繁殖过程中分泌毒素，是目前毒性最强的毒素之一。,6,生化武器,军队常常将这种毒素用于生化武器。人们食入和吸收这种毒素后，神经系统将遭到破坏，出现头晕、呼吸困难和肌肉乏力等症状。,7,治疗面部痉挛,科学家和美容学家正是看中了肉毒杆菌毒素能使肌肉暂时麻痹这一功效。医学界原先将该毒素用于

2、治疗面部痉挛和其他肌肉运动紊乱症，用它来麻痹肌肉神经，以此达到停止肌肉痉挛的目的。,8,消除皱纹,在治疗过程中，医生们发现它在消除皱纹方面有着异乎寻常的功能，其效果远远超过其他任何一种化妆品或整容术。因此，利用肉毒杆菌毒素消除皱纹的整容手术应运而生，并因疗效显著而在很短的时间内就风靡整个美国。,9,10,手术简单,将少量稀释过的肉毒杆菌毒素注入人体，毒素将在24至48小时内发挥作用，使面部肌肉暂时麻痹和停止收缩，从而达到拉紧面部皮肤，消除面部皱纹的目的。但要想一直保持面部光滑无皱纹，只打一针是不够的，因为毒素将慢慢失去效用。人们需要每4个月左右到医院去打上一支“毒针”才能常葆青春。,11,12

3、,Botox,目前这种“毒素去皱”剂已经上市，由爱尔兰一家制药公司制造，取名为“Botox”和“Myobloc”。价格也很便宜：每剂300至500美元。,13,“Botox”以其简单廉宜而在全美受到热烈欢迎。据美国整容协会公布的数字，仅去年一年美国就售出160万剂“Botox”，销售额高达3.09亿美元，其受欢迎程度甚至超过了隆胸手术。据悉，好莱坞的许多明星已经广泛使用“Botox”去皱，其他爱美之人也开始尝试这种新型的去皱方式。,14,15,危险性,与美容界的一片喝彩声正相反，美国食品和药品管理局一直对这种“用毒药来美容”的做法表示震惊和强烈反感。它指出，将“Botox”这种有毒物质注射人体

4、是十分危险的。可随着人们对“Botox”去皱手术的日益热衷，美国食品和药品管理局也在考虑改变初衷，允许“Botox”用于美容。据预测，如果“Botox”获准进入美容界，其火爆程度将不亚于伟哥。,16,意大利研究人员通过动物实验发现，肉毒杆菌分泌的型毒素，也就是美容除皱注射剂的主要成分，被注射入皮肤后可能还会进入中枢神经系统，甚至抵达脑干。这一发现使肉毒杆菌毒素除皱的安全性问题再次引起人们关注。,17,肉毒杆菌型毒素毒性极强，它能破坏一种名为25的蛋白质，从而切断神经细胞间的通信使肌肉麻痹。肉毒杆菌型毒素的这一功能已被用于治疗斜视和肌肉痉挛等，后来整容医师开始用这种毒素麻痹面部肌肉以达到除皱效果

5、。,18,美国科学杂志网站日前报道说，意大利的一个研究小组进行了利用肉毒杆菌型毒素治疗癫痫症的实验。他们给患有癫痫症的老鼠的大脑一侧注射毒素，结果却在老鼠大脑另外一侧也意外发现了这种毒素。研究人员随后给正常的小鼠及大鼠的眼睛、须部及大脑注射毒素。25蛋白质追踪研究结果表明，肉毒杆菌型毒素可从注射部位向周边神经系统移动，有时能到达脑干部位。,19,安全性,美国媒体此前曾报道过肉毒杆菌毒素除皱致人死亡的事件，美国食品和药物管理局已就此开始调查。尽管新研究结果再次使人对肉毒杆菌毒素除皱的安全性产生怀疑，但也有科学家认为不必过分担忧。美国内华达大学的神经科学家克里斯托弗范巴塞尔德说，只要注射不过量，肉

6、毒杆菌毒素可以安全使用。,20,肉毒杆菌致病机理,21,肉毒梭菌,生物学状性 肉毒梭菌属于厌氧性梭状芽胞杆菌属，具有该菌的基本特性，即厌氧性的杆状菌，形成芽胞，芽胞比繁殖体宽，呈梭状，新鲜培养基的革兰氏染色为阳性，产生剧烈细菌外毒素，即肉毒毒素。,22,肉毒梭菌为多形态细菌，约为41m的大杆菌，两侧平行，两端钝园，直杆状或稍弯曲，芽胞为卵圆形，位于次极端，或偶有位于中央，常见很多游离芽胞。有时形成长丝状或链状，有时能见到舟形、带把柄的柠檬形、蛇样线装、染色较深的球茎状，这些属于退化型。当菌体开始形成芽胞时，常常伴随着自溶现象，可见到阴影形。,23,肉毒梭菌具有4-8根周毛性鞭毛，运动迟缓；没有

7、荚膜。在固体培养基表面上，形成不正圆形，大约3毫米左右的菌落。菌落半透明，表面呈颗粒状，边缘不整齐，界线不明显，向外扩散，呈绒毛网状，常常扩散成菌苔。在血平板上，出现与菌落几乎等大或者较大的溶血环。在乳糖卵黄牛奶平板上，菌落下培养基为乳浊，菌落表面及周围形成彩虹薄层，不分解乳糖；分解蛋白的菌株，菌落周围出现透明环。肉毒梭菌发育最适温度为25-35，培养基的最适的酸硷度为pH6.0-8.2。肉毒梭菌的生化性状很不规律，即使同性，也常见到株间的差异。,24,肉毒梭菌是致死性最高的病原体之一。感染剂量极低，每个人都易感。摄食18-36小时后发病为典型病症，但不典型的可在4小时至8天不等。症状为虚弱、

8、眩晕、伴随视觉成双、渐进性说话障碍、呼吸和吞咽困难。也许会出现腹胀和便秘。毒素最终引起麻痹，呈渐进对称性、自上到下。,25,分 型,肉毒梭菌在自然界的分布上具有某种区域性差异，显示出生态上的差别倾向。A、B型的分布最广其芽胞广泛分布于自然界，各大洲的许多国家均有检出；C、D型的芽胞一般多存在于动物的尸体中，或在腐尸附近的土壤中；E型菌及其芽胞存在于海洋的沉积物、水产品的肠道内，F型菌及其芽胞适应于深水的低温，使E型菌在海洋地区的广泛分布。越来越多的调查结果表明，除G型菌之外，其它各型菌的分布都是相当广泛的。,26,肉毒毒素,生物学性状 肉毒梭菌的致病性在于其产生的神经麻痹毒素，即肉毒毒素，而细

9、菌本身则是一种腐生菌。各个型的肉毒梭菌分别产生相应的毒素，所以，肉毒毒素也分为A、B、C、D、E、F、G等七个型。C型包括C1、C2二个亚型。,27,灭 活,A型毒素经602分钟加热，差不多能被完全破坏，而B、E二型毒素要经702分钟才能被破坏；C、D二型毒素对热的抵抗更大些；C型毒素要经过902分钟加热才能完全破坏，不论如何，只要煮沸1分钟或75加热5-10分钟，毒素都能被完全破坏 肉毒毒素对酸性反应比较稳定，对碱性反应比较敏感。某些型的肉毒毒素在适宜条件下，毒性能被胰酶激活和加强。,28,致病性,肉毒毒素的毒性极强，是最强的神经麻痹毒素之一，据称，精制毒素1微克的毒力为200，000小白鼠

10、（20克）致死量，也就是说，1克毒素能杀死400万吨小白鼠，一个人的致死量大概1微克左右。,29,流行病学,肉毒中毒是由于误食含有肉毒毒素的食品而引起的纯粹的细菌毒素食物中毒。人的肉毒中毒发生并不多，但是发病急、病程发展快、病死率高。肉毒中毒是毒素中毒，潜伏期较短，一般为6至36小时，最长60小时。主要症状有：视力减弱、全身无力、伸舌和张口困难、抬头费力、瞳孔散大、呼吸麻痹等。,30,据统计，1899年至1990年，在美国共有2305人中毒，经检测，303人感染A型毒素，92人感染B型毒，3人感染E型毒素，2人感染F型毒素，有2起中毒事件是由A、B二种毒素引起。F、G二种毒素，主要引起动物肉毒

11、中毒，尚未深入得到研究。,31,重症患者，如果不及时治疗和抗毒素特异治疗，多在2至4天死亡。肉毒梭菌生长和产毒的最适温度是25至30，而在人的体温条件下细菌表现为丝状，几乎不能产毒、芽胞也不会发芽。,32,肉毒中毒一年四季均可发生，发病主要与饮食习惯有着密切关系 欧美国家主要的中毒是由于肉类食品、罐头食品引起 日本等沿海国家主要的中毒是由于进食水产品引起 我国内地的中毒主要是由于进食发酵食品（如：臭豆腐、豆瓣酱、豆豉等）引起的,33,肉毒毒素检出及肉毒梭菌检验,肉毒毒素的检出 肉毒中毒的诊断，重要的是毒素的检出及定型；罐头食品的细菌学检验，有时需要证实肉毒梭菌的存在，不过，最终还是要根据产毒试

12、验来鉴定细菌及其型别。,34,肉毒毒素检测的主要程序,1.初步的定性试验-小白鼠腹腔注射法2.中和试验3试验的几个注意事项3.1典型的肉毒中毒，小白鼠会在4至6小时内死亡，而且98-99%的小白鼠会在12小时内死亡，因此，试验前24小时内的观察是非常重要的。3.2 24小时后的死亡是可疑的，除非有典型的症状出现。3.3如果小白鼠注射经1：2或1：5倍数稀释的样品后死亡，但注射更高稀释度的样品后未死亡，这也是非常可疑的现象，一般为非特异性死亡。3.4小白鼠要用不会抹去的颜料加以标记。3.5小白鼠的饲料与水必须及时添加、充分供应。,35,4.结果分析4.1食物中发现毒素，表明未经充分的加热处理，可

13、能引起肉毒中毒。4.2检出肉毒梭菌，但未检出肉毒毒素，不能证明此食物会引起肉毒中毒。4.3肉毒中毒的诊断必须以检出食物中的肉毒毒素为准。4.4中和试验可以为毒素定型。,36,肉毒梭菌的检验与分离鉴定,肉毒梭菌检验方法的重点乃是产毒及毒素的检出试验，如要证实是否有肉毒梭菌存在，只要分离、培养、毒素鉴定即可。1.前增菌2.分离,37,控制：最根本的预防方法是加强食品卫生管理，改进食品的加工、调制及储存方法，改善饮食习惯，对某些水产品的加工可采取事先取内脏，并通过保持盐水浓度为10%的腌制方法，并使水活度低于0.85或pH为4.6以下，以及对于在常温储存的真空包装食品采取高压杀菌等措施，以确保抑制肉

14、毒梭菌产生毒素，杜绝肉毒中毒病例的发生。,38,神经型食物中毒,39,细菌性食物中毒(bacterialfoodpoisoning),是由于食用被细菌或细菌毒素所污染的食物后引起的急性中毒性疾病。按临床表现分为胃肠型和神经型两大类。【一】胃肠型食物中毒本型食物中毒较常见，其特点为集体发病多见，潜伏期短，以恶心、呕吐、腹泻、腹痛表现为特征，多发生于夏秋季。引起本型食物中毒的细菌主要有沙门菌属、副溶血弧菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、空肠弯曲菌、变形杆菌、耶尔森菌等。【二】神经型食物中毒神经型食物中毒是由于进食含有肉毒梭状芽胞杆菌(简称肉毒杆菌)外毒素的食物而引起的中毒性疾病，临床上以神经系统症状如

15、眼肌和吞咽肌麻痹为主要表现。,40,【诊断提示】【一】胃肠型食物中毒1流行病学有不洁饮食史及集体发病的特点。2临床表现潜伏期大多较短，124h不等，多数在10h内，表现为腹痛、腹泻、呕吐等胃肠炎症状。初期呕吐物为进食的食物。剧烈呕吐可伴有胆汁和血液。腹泻可有血水样大便，重者出现脱水、酸中毒，甚至休克，部分可有发热等全身中毒症状，病程多在13d内结束。3实验室检查白细胞总数及中性粒细胞增高。大便镜检可见大量白细胞及脓细胞。可疑食品细菌培养可获阳性结果。,41,【二】神经型食物中毒1流行病学有进食可疑食物史。特别是变质的罐头、腌肉等。2临床表现潜伏期一般1236h，可短至2h，长达l0d。潜伏期越

16、短病情越严重。起病急骤，早期表现头晕、头痛、乏力，继而出现视物模糊、复视、眼睑下垂、瞳孔不等大、对光反射减弱等。常有吞咽、发音及呼吸困难等脑神经麻痹症状。体温多正常，意识清楚。大多在6l0d内恢复。重者多死于中枢性呼吸衰竭。3实验室检查对可疑食物及粪便进行厌氧菌培养，可能发现肉毒杆菌。可疑食物之浸出物做动物试验，以检测其外毒素。,42,疾病概述,肉毒杆菌食物中毒，亦称肉毒中毒是因进食含有肉毒杆菌毒素的食物而引起的中毒性疾病。临床上以神经系统症状如咽肌瘫痪为主要表现。如求救不及时，病死率较高。临床表现：起病突然，以神经系统症状为主。可有头痛、头晕、晕眩、乏力、恶心、呕吐。眼内外肌谈混可出现眼部症

17、状，如视力模糊、复视、眼睑下垂、瞳孔散大，对光反射消失。重者出现吞咽、咀嚼、发音困难，甚至呼吸困难。,43,疾病描述,肉毒杆菌食物中毒，亦称肉毒中毒是因进食含有肉毒杆菌毒素的食物而引起的中毒性疾病。临床上以神经系统症状如咽肌瘫痪为主要表现。如求救不及时，病死率较高。,44,症状体征,临床表现:起病突然，以神经系统症状为主。可有头痛、头晕、晕眩、乏力、恶心、呕吐。眼内外肌瘫痪可出现眼部症状，如视力模糊、复视、眼睑下垂、瞳孔散大，对光反射消失。重者出现吞咽、咀嚼、发音困难，甚至呼吸困难。肌力低下主要见于颈部及肢体近端，腱反射可呈对称性减弱。由于颈肌无力，头向前好倾向一侧。表现为重症肌无力病。,45

18、,病程中神志清楚，感觉正常，不发热。常有性便秘、腹胀、尿潴留。轻者59d内逐渐恢复，但全身乏力及眼肌瘫痪持续较久。重症抢救不及时多数死亡，病死率3060，死亡原因多为延髓所致呼吸衰竭，心功能不全及误吸肺炎所致继发性感染。婴儿患者首发症状常为便秘，迅速出现颅神经麻痹，可因骤发中枢性呼吸衰竭而猝死（婴儿猝死综合征SIDS），婴儿肉毒病。,46,由于肉毒杆菌有多种致病菌型，有些肉毒杆菌的芽胞致病也是不典型的，表现出类似于中医的痿病（如运动神经元病）及其它的多种病症,47,疾病病因,1、传染源 家畜、家禽及鱼类为传染源。病菌由动物肠道排出，牙孢污染食品，在缺氧环境下肉毒杆菌大量繁殖，产生大量外毒素。2

19、、传播途径 主要通过被肉毒杆菌外毒素污染的食物传播，多见于腊肉、罐头等腌制食品或发酵的豆、面制品。3、易感性 普遍易感，无病后免疫力。,48,病理生理,1、发病机制 肉毒毒素是一种嗜神经毒素，主要由上消化道吸收，毒素进入小肠和结肠后，则吸收缓慢，胃酸及消化酶均不能将其破坏，故多数患者起病缓慢，病程较长。2、肉毒毒素吸收后主要作用于颅神经核，外交神经、肌肉接头处及植物神经末梢，与运动神经终板结合，抑制乙酰胆碱释放，以阻断神经-肌肉接头的兴奋传递，使肌肉收缩运动障碍，发生软瘫，但肌肉仍能保持乙酰胆碱的反应性，静脉注射乙酰胆碱能使瘫痪的肌肉恢复功能。3、病理变化主要是颅神经核及脊髓前角产生退行性变，

20、使其所支配的应肌群发生瘫痪。脑及脑膜显著充血、水肿，并也广泛的点状出血和血栓形成。,49,50,神经肌接头兴奋传递的特征,化学性兴奋传递神经肌接头的兴奋传递要依靠释放化学物质（乙酰胆碱）来进行的，它与同一细胞上依靠局部电流的作用进行的传导是不同的。单向传递神经肌接头的兴奋传递只能从接头前膜传向终板膜，不能反向传递。因为只有接头前膜处能释放乙酰胆碱，而终板膜只能接受乙酰胆碱的作用。时间延搁神经肌接头的兴奋传递要历时0.51.0ms，因此传递过程比兴奋在同一细胞上的传导要慢。虽然接头前、后膜相距仅20nm，但传递时需要前膜释放乙酰胆碱，乙酰胆碱需要扩散至接头后膜等过程，这些均要较长的时间。由于神经

21、肌接头兴奋传递的化学性质，因此比兴奋在同一细胞的传导易受药物或其他环境因素的影响。因为兴奋的传导依靠局部电流来进行，在一定程度上是具有物理性的。,51,诊断检查,1、流行病学资料 有进食可疑食物，特别是腊肉、罐头等腌制食品或发酵的豆、面制品史，同餐者集体发病。2、临床表现 有特殊的神经系统症状与体征，如眼肌瘫痪，吞咽、咀嚼、发音困难，呼吸困难等。3、实验室检查 用可疑食物进行厌氧菌培养，分离病原菌。或用动物试验查患者血清及可疑食物中的肉毒毒素。,52,【一】胃肠型食物中毒1一般治疗及对症处理 适当休息，注意水、电解质平衡，有脱水症状者可给予口服补液，不能口服者静脉补液。有酸中毒者适当补充5碳酸

22、氢钠液或112乳酸钠溶液。有休克者应进行抗休克治疗。腹痛剧烈者给予阿托品0.5mg肌注或溴丙胺太林(普鲁本辛)1530mg口服。2抗茵治疗一般不用抗生素治疗，如有高热或脓血便者可选用喹诺酮类药物：吡哌酸0.5g，3d口服或诺氟沙星0.20.4g，23d口服；庆大霉素8万U肌注，每8h1次或1624万U，ld静脉滴注，儿童剂量酌减。其他如氨苄西林氯霉素亦有较好疗效。,53,【二】神经型食物中毒1一般对症治疗 早期可用2碳酸氢钠或1:4 000高锰酸钾溶液洗胃。洗胃后可注入50硫酸镁导泻。呼吸困难时给氧，人工呼吸或气管插管。吞咽困难可进行鼻饲或静脉补充营养。2抗茵及抗毒素治疗抗毒素血清5万10万U

23、静脉及肌内各半量注射必要时6h后重复1次。一般于发病后24h内注射较好。注射前需做过敏试验，阳性者进行脱敏注射。如无继发感染不用抗生素，继发感染者根据菌敏试验选用抗菌药物治疗。,54,治疗方案,1、对症治疗 患者应严格卧床休息。出院后1015日内应避免体力劳动。患者于食后4h内可用5碳酸氢纳或1：4000高锰酸钾溶液洗胃，服泻剂并作清洁灌肠，以破坏胃肠内尚未吸收的毒素。吞咽困难者宜用鼻饲及静脉输液。呼吸困难者吸氧，及早气管切开，人工呼吸。还应根据病情给予强心剂及防治继发性细菌感染等措施。,55,2、抗毒素治疗,及早应用多价抗毒血清（A、B、E型），对本病有特效，必须在起病后24h内或瘫痪发生前

24、注射最为有效，剂量每次5万U10万U，静脉或肌内注射（或先做皮肤敏感实验，过敏者先行脱敏处理），必要时6h后重复给予同样剂量1次。在病菌型别已确定者，应注射同型抗毒素，每次1万U2万U。病程已过2d者，抗毒素效果较差，但应继续注射，以中和血中残存毒素。大剂量青霉素可消灭肠道内的肉毒杆菌以防其继续产生肠素。,56,3、化学疗法,近年有人采用盐酸胍（Guanidinehydrochloride）3550毫克/公斤/日，分46次口服。据报道有促进末梢神经纤维释放乙酰胆碱的作用，因而能改善神经肌肉传递功能，增加肌张力，缓解中毒症状。,57,4、中医治疗,一、断食辟谷治疗，二、中医汗、吐、下治疗；攻祛致

25、病的肉毒杆菌及其肉毒毒素，为整个人体排毒、解毒，恢复整个人体代谢平衡和系统活力，从而消除了种种病症。,58,疾病预防,1、严重管理与检查食品，特别是腊肉、罐头等腌制食品或发酵的豆、面制品制作和保存。2、禁止出售与食用变质食物。3、预有同食者发生肉毒毒素中毒时，其余人员应立即给予多价抗度血清预防，1000U2000U皮下注射，每周1次，共3次。,59,安全提示,1、主要通过食物传播，多见于腌肉、腊肉、猪肉及制作不良的罐头食品，部分地区曾因食用豆豉、豆瓣酱、臭豆腐及不新鲜的鱼、猪肉、猪肝而发病 2、患者应严格卧床休息，并予适当镇静剂，以避免瘫痪加重。患者于食后4小时内可用5%碳酸氢钠或1：4000

26、高锰酸钾溶液洗胃及灌肠，以破坏胃肠内尚未吸收的毒素。,60,病例分析,肉毒杆菌致食物中毒13 例 2001 年 12 月 5 日新疆某地居民共 13 人,因食用烹调不当的豆瓣酱而引发一起由肉毒杆菌所致的食物中毒事件。食用者 13 人,中毒者 13 人,发病率 100%;男 5 例(占3814%),女 8 例 占(6116%),年龄 1450 岁。现就所获资料分析如下。,61,潜伏期:6 小时7 天不等。临床特点:先有恶心、头昏、全身乏力等一般症状,继而出现视物模糊、复视、上睑下垂、瞳孔扩大、对光反射迟钝、吞咽、咀嚼、发音及呼吸困难。血象:大多数病人在发病初期白细胞计数在 10 10/L以上,中

27、性粒细胞亦有不同程度增高。,62,当时考虑是由肉毒杆菌致食物中毒,但因单位条件有限,未能做细菌学和细菌毒素检测。除 1 例于入院后 18 小时因呼吸衰竭死亡外,其余 12 例先后转往上级医院。该院取样做细菌学检测,其粪便中均发现肉毒杆菌。,63,原因:此豆瓣酱是用熟黄豆、辣椒、食盐等为原料,在基本密闭的容器中制做而成,工艺简单,卫生条件差,食用前未做高温烹调,肉毒杆菌及其毒素未能杀灭和灭活。特点:集体发病,食用后在 6 小时7 天潜伏期内先后发病,症状、体征极其相似,且发病率 100%;周围未食用者无发病。,64,分 析,根据集体病史、临床症状、体征及该院检测结果,可确诊是一起由肉毒杆菌致食物

28、中毒。肉毒杆菌广泛分布于土壤中,其芽孢抵抗力甚强。本菌对营养要求不高,但厌氧条件要求严格。该菌能产生一种强烈的外毒素,(对人的致死量一般为 1 g),其为嗜神经毒素,人食后经肠黏膜吸收,作用于颅脑神经核,神经肌肉接头处,以及植物神经末梢,阻碍胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱,导致肌肉麻痹。,65,在我国主要由于家庭自制发酵食品(如臭豆腐、面酱、豆豉等)时,被肉毒杆菌芽孢污染,产生肉毒素所致。也有报道创伤感染引起肉毒中毒的病例。这是多年来本地区首次发现此种病例。确诊后引起该地区卫生部门的高度重视。经多方联系,曾在上海各大医药单位,兰州生物制品研究所寻求帮助,但至完稿时尚未找到多价肉毒抗毒血清,使救治工作非常困难。由此看来我们应对肉毒杆菌感染疾病的诊治高度重视起来。,66,预 防,通过教育,使人们了解食品卫生知识,增强食品卫生意识 肉毒杆菌芽孢抵抗力甚强,其毒素对热有较高耐受性(温度 100 经 20 分钟可被破坏)。故对可疑食品应废弃,食用面酱、臭豆腐、豆豉、腊肠等食品时要高温长时间蒸煮 对可疑创伤感染应高度重视,入院诊治。中国社区医师 2002 年 第 18 卷 第 13 期 总第 211 期 26-27,