《北京市药品上市许可持有人检查受托生产企业检查指南（征.docx

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1、北京市药品上市许可持有人检查受托生产企业检查指南（征求意见稿）目录第一章总则8第二章质量管理体系和人员管理8第1节质量管理体系81.文件体系92 .管理职责113 .资源配置124 .内、外部审计12第2节机构与人员131. 组织机构132. 人员资质147人员职责144 .人员培训与卫生145 .变更管理16第3节质量协议、生产协议161.质量协议、生产协议规定172.协议执行17第4节驻场管理171.文件与记录18第5节质量信息沟通181.质量信息沟通18第6节计算机化系统和数据完整性191 .文件与记录202 .数据完整性223 .现场检查23第三章物料和产品管理25第1节供应商管理25

2、1.供应商管理252.供应商变更26第2节物料管理261.物料采购27Z入库验收27X审核放行284 .发放使用295 .物料储存306 .特殊要求的药品32第3节产品放行321 .文件记录332 .产品放行333 .状态标识344 .产品交接34第4节产品储存、发运351 .厂房与设施352 .状态与标识373 .产品发运384 .验证与确认39第5节不合格品管理401 .文件与记录402 .现场检查41第6节退货管理411 .文件与记录422 .现场检查42第四章厂房设施与设备43第1节生产制造区441 .图纸管理442 .文件与记录453 .现场检查451 管理文件482 .设备等级划分

3、493 .设备变更494 .设备的设计与确认495 .设备安装与确认496 .设备运行与维护保养507 .设备校准518 .设备退役与报废51第3节空调净化系统511 .图纸管理522 .管理文件及记录523 .现场管理524 .停运管理54第4节水系统541.图纸管理542 .文件与记录553 .现场检查564 .停运管理56第5节工艺用气系统561 .图纸管理572 .管理文件及记录573 .现场管理584 .异常、停运管理59第6节公用系统及设备确认591 .文件与记录602 .空调系统确认603 .制药用水系统确认604 .设备确认61第1节技术转移621 .技术文件622 .技术转移

4、风险管理643 .变更与CAPA系统的应用65第2节共线生产风险评估、清洁验证661 .共线生产文件与记录662 .清洁文件与记录673 .现场检查70第3节工艺验证701.工艺验证712 .中间产品储存期确认713 .持续工艺确认72第4节工艺规程、批记录721 .工艺规程管理要求732 .工艺规程内容733 .工艺规程与操作的一致性74第5节生产操作751 .人员管理762 .设备管理763 .物料管理764 .操作方法785 .环境管理81第6节重新加工、返工和回收831.文件与记录832.现场检查84第7节无菌制剂无菌保障措施有效性841 人员管理852 .设施设备管理853 .物料管

5、理865.环境管理88第六章质量保证88第1节变更管理891 .变更流程检查892 .变更实例检查893 .变更的定期回顾92第2节偏差管理921 变更流程检查932 .偏差实例检查933 .偏差的定期回顾95第3节纠正措施和预防措施961 .CAPA规程962 .CAPA的实施963 .CAPA的定期回顾97第4节产品质量趋势分析（产品年度回顾分析）971 .产品年度回顾分析规程972 .产品年度回顾报告内容97第七章质量控制98第1节质量控制实验室布局991.质量控制实验室布局99第2节检验仪器及设施IOl1.检验仪器及设施101第3节实验室文件管理1031.文件管理104Z质量标准105

6、X检验记录1067文件一致性1077三三印字包材的管理107第4节水质和洁净区环境监测1071. 水系统日常监测1082. 洁净区环境监测109第5节取样1101.取样110第6节检验管理1121 .检验方法验证与确认1122 .物料和产品的收样、分样和检验1143 .检验数据和计算机化系统管理1164 .实验室调查118实验室物料管理119第6节稳定性考察与留样管理1221 .稳定性考察1222 .留样124第7节委托检验1251.委托检验125第8节抽检1271.抽检（检验能力判定）127第八章投诉、药物警戒、召回、退出机制128第；节投诉和药物警戒1291.管理规程1297三实施情况13

7、03. CAPA管理1314. 投诉回顾131第2节召回1321.管理规程/操作规程132实施情况1333.CAPA管理134第3节委托生产退出机制134第一章总则目的：药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。为规范持有B类药品生产许可证的药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）对受托生产企业（以下简称“受托方）的管理，指导持有人对受托方的监督检查行为，制定本指南。意义：为了加强委托生产药品管理，保证委托生产药品质量，保障公众用药安全和合法权益，保护和促进公众健康，制定本指南。适用范围：本指导原则适用于委托生产的药品上市许可持有人对受托药

8、品生产企业的日常监督检查，监督其持续具备质量管理能力；委托生产活动前持有人对受托方的调研可参照执行；放射性药品、细胞治疗等特殊药品如无特殊要求可参照执行。第二章质量管理体系和人员管理【概述】持有B类药品生产许可证的药品上市许可持有人，因不具备所持有注册批准证明文件药品的生产条件或自身产能不足，委托其他符合条件的药品生产企业进行上市药品生产的活动，委托生产过程中双方的质量管理体系会产生碰撞与融合，需要双方的质量管体系有效衔接，保证委托生产药品符合GMP的要求，并按照国家药品标准和经药品监督管理部门核准的注册标准和生产工艺进行生产。药品质量管理体系是药品上市许可持有人履行全生命周期药品质量管理责任

9、的重要领域之一，良好的质量管理体系可以使众多的质量活动得到有效管理并处于受控状态，对发现的问题、偏离正常操作程序的行为和异常的检测结果能够及时、科学地调查和有效地处置，最终使生产出来的产品达到预定的标准，实现药品安全性、有效性、质量可控性。本章明确委托生产的药品上市许可持有人对受托药品生产企业在质量保证体系、机构和人员、质量协议/生产协议、驻厂管理、质量信息沟通、数据完整性等方面的检查要素，以及各要素具体的检查指南。第1节质量管理体系【检查要素】序号检查项目检查要素1质量体系药品生产许可证、符合性检查结果通知书、现行文件目录（质量方针、质量目标、质量改进计划、质量手册、组织机构、工厂主文件、人

10、员任命、岗位职责、管理/操作规程、技术文件、技术/质量协议及记录与报告）以及法律、法规、药典等必要文件。2管理职责主要负责人任命书（授权书）、组织机构图、质量体系图、主要人员岗位职责；质量方针、质量目标、质量改进计划；主持或参与质量管理体系运行相关的会议，策划信息沟通机制；参加重大质量事件、重大变更、CAPA措施实施、管理评审以及定期听取质量负责人汇报等质量策划、质量控制、质量保证、质量改进和质量风险活动的证据。3资源配置工厂主文件；人员花名册、设备设施清单、实验室仪器清单、合格供应商清单、产品清单、计量器具清单等。4内/外部审计自检管理规程年度自检计划/方案外部审计报告与整改报告。【检查指南

11、】1 .文件体系1.1 首次检查：持有人应当检查受托方药品生产许可证许可范围及GMP符合性检查证明文件，确认受托方建立了受控的质量管理文件体系，确认质量管理体系文件包括了生产许可批准的所有范围，内容包含了法律法规所要求的、所有与药品生产质量管理相关的活动，确保质量管理体系以文件化的方式建立、实施、保持和持续改进。1.1.1 检查受托方药品生产许可证（C证）及GMP符合性检查结果通知书，确认受托产品在有效的许可范围内。a）检查受托方质量管理体系文件b）是否建立了文件体系管理及操作规程，体系文件和记录以受控的方式运行，控制包括但不限于：所有文件发布前均由授权人员对其适宜性和充分性进行审批；C）进行

12、修改和更新后应再次进行批准；d）制定识别文件使用状态和更改状态的表示方法，并确保对文件更改和使用状态有效标识；e）在质量管理体系运行的各个场所，都能得到文件的现行版本（包括电子文件），发放文件有发放记录；f）文件保持清晰，采用统一规划设计的格式，易于识别和检查；g）引用的外来文件（如标准，图样等）应标识，并控制其在相关范围内发放；h）从所有使用现场及时撤出失效或作废文件，防止其非预期使用；i）按文件类型对文件分类保存、保存时限和归档。j）检查文件是否涵盖了质量方针、质量目标、质量手册、组织机构、岗位职责、管理/操作规程、技术文件（工艺规程、质量标准、批记录等）、技术/质量协议及记录与报告等内容

13、。k）检查是否有药典、GMP等相关技术、法规必要文件。1）检查记录、报告（包括批记录、设备日志、状态标识、台账等）是否满足法规要求。1.2 日常监督检查：持有人应当检查受托方是否建立了接收、转化MAH技术文件、质量/生产协议等程序或机制，重点关注受托产品相关的变更情况，以确保产品生产实现。1.2.1 检查受托方接收到MAH技术文件、质量/生产协议等文件，是否有程序或机制能够将其要求转化为受托方内部文件化的要求。1.2.2 检查受托方组织受托产品生产，其涉及文件是否包括但不限于：a）产品的质量标准及检验方法（包括原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品质量标准及检验方法）；b）产品生产工艺流程及相

14、关资源配置的确定（包括具有相应技能的人员、控制手段、检验和试验设备、工艺装备等）；c）与产品实现过程相关的技术文件、记录的起草审批；d）持有人应检查受托方验证主计划是否包含受托生产品种涉及的设备、工艺、清洁方法、检测方法、储存运输等相关验证。存在差异的部分是否有相应的变更管理。产品相关确认与验证及可接受标准等；e）其他需考虑的有关法律、法规要求；1.3 检查需双方审批的文件是否按照协议规定执行，需双方审批文件清单包括但不限于：工艺规程及空白记录、质量标准、共线风险评估、工艺验证方案及报告、清洁验证方案及报告、分析方法学方案及报告、产品/物料质量回顾分析年度报告、产品变更/偏差/OOS/CAPA

15、/投诉报告、持续稳定性考察方案/报告、返工方案/报告。受托产品的验证计划应提供给持有人备案,持有人应知晓并跟进验证工作开展。2 .管理职责2.1 持有人应当检查受托方管理层是否全面履行了药品生产质量管理的责任。2.1.1 检查受托方组织机构、质量体系与生产质量活动相适应并满足法规要求；检查受托方的关键人员履职情况（如文件签批是否符合要求）。2.1.2 检查受托方管理层是否领导或参加与受托品种相关联的质量管理体系运行活动（如会议），策划信息沟通机制，确保与受托品种生产质量相关因素得到有效监视、测量与改进。当任何与受托品种质量有关的变化，特别当关键人员、设施或业务流程等发生重大变化时，需及时通知持

16、有人并对此加以控制，确保在变化发生时质量管理体系的完整性。2.1.3 检查受托方管理层是否有参加与受托品种有关的重大质量事件、重大变更、CAPA措施实施、内外部审计定期听取质量负责人汇报。3 资源配置3.1 持有人应当检查受托方在质量管理体系的建立、实施、改进和产品引进的策划中确定并提供了所需的人员、基础设施和工作环境等资源。3.2 检查工厂主文件、工厂平面图、人员花名册、设备设施清单、实验室仪器清单、合格供应商清单、产品清单、计量器具清单等是否具备与受托产品相适宜的人员、基础设施、生产设备、检验设备。4,内、外部审计4.1 持有人应当检查确认受托方的质量管理体系内、外部审计和持续改进情况，审

17、核、评估质量管理体系的适宜性、充分性和有效性，确保药品全过程持续符合药品生产质量管理规范要求。4.1.1 检查受托方自检管理文件和实施记录，确认年度自检方案是否涵盖受托品种，与受托品种相关的自检结果是否通知持有人，整改措施是否有效可行。4.1.2 检查受托方接受外部审计的情况，对外部审计中涉及受托产品相关的缺陷内容是否告知持有人，并开展项评估、分析调查，制定整改措施。4.1.3 检查受托方内、外部审计发现项的CAPA措施是否正确实施、是否有重复发生，确认整改措施的有效性。第2节机构与人员【检查要素】序号检查项目检查要素1组织机构组织机构图；质量管理体系架构图；人员花名册等。2人员资质关键人员（

18、法定代表人、企业负责人、质量管理负责人、生产管理负责人、质量受权人）和其他主要人员上岗资质（教育背景、工作经历、培训等）应当符合相关法规要求；其他有特殊要求的岗位资质（如无菌洁净区更衣资质；无菌工艺模拟试验资质；中药材和中药饮片鉴别资质等）3人员职责岗位清单及岗位职责应具体、明确；岗位操作规程；相关联岗位的职责是否连贯、不冲突；职责授权管理。4人员培训与卫生培训管理规程；年度培训计划（包括人员卫生）；关键人员和主要人员培训档案；培训记录（包括人员卫生）；培训总结及效果评价；个人健康档案等文件。5变更管理变更管理规程应涵盖组织机构及关键人员变更内容；组织机构及人员变更记录。【检查指南】1 .组织

19、机构1.1 持有人应当确认受托方是否建立适合的组织机构，并明确相应的人员职责和授权，为生产出合格产品提供了所需的生产质量资源；质量管理部门能够独立的履行质量保证和质量控制的职责。检查包括但不限于以下内容：检查组织机构管理文件、组织机构图和质量管理体系图。1.L2检查受托方人员花名册，评估质量、生产、技术人员配置数量及工作能力可以满足受托业务需求。2 .人员资质2.1 持有人应当确认受托方管理人员和操作人员上岗资质（教育背景、工作经历、培训等）符合相关法规要求，确保能有效履行职责。检查包括但不限于以下内容：2.1.1 检查关键人员（法定代表人、企业负责人、质量管理负责人、生产管理负责人、质量受权

20、人）教育背景、工作经历和培训档案是否符合法规要求。2.1.2如受托品种属于无菌制剂，检查受托方生产、QA、QC、设备维修等进入B级洁净区人员是否在洁净区更衣人员资质清单或无菌工艺模拟试验人员资质清单中。1.1. 3如受托品种属于中药制剂，检查受托方负责中药材中药饮片质量管理的人员是否具备鉴别中药材和中药饮片真伪优劣的能力。3 .人员职责3.1. 受托方应当制定各部门及员工的职责，保证质量管理体系有效运行。检查包括但不限于以下内容：1 .1.1检查岗位职责清单是否涵盖每个部门和每个岗位，质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。抽查关键人员、主要管理人员及操作人员岗位职责应具体、明确。3

21、.1.2检查授权管理规程与职责委托书或授权委托书内容是否一致。（如：取样人员授权书、物料放行人员的转授权等）4 .人员培训与卫生4.1. 持有人应当确认受托方规定的药品生产环节中所有对药品质量有影响的人员接受必要的培训，拥有保证药品质量所必须的理念、知识、技能,持续不断生产出安全有效、质量合格的药品。检查包括但不限于：4.1.1 检查培训管理规程，现场抽查员工培训记录是否与管理文件要求一致，重点关注是否接受与受托产品相关的培训。4.1.2检查管理人员和操作人员是否熟知本岗位职责及操作规程（如现场询问QA、QC、生产人员岗位日常工作流程是否与岗位操作规程要求一致）。4.1.3检查年度培训计划，应

22、包括培训内容、培训对象/人数、计划培训课时、预期培训时间、培训讲师等，培训计划应涵盖与受托品种相关的GMP通用文件、技术文件及岗位技能等方面。4.L4检查受托方与受托品种有关的岗位培训，培训内容可包括：部门及岗位职责、卫生（一般卫生要求）、质量管理要素（包括变更管理、偏差管理、文件、培训、自检、投诉等）、设备/仪器操作规程、工艺规程及批记录、质量标准及检验方法、微生物知识、岗位操作规程、特种作业等。4.1.5检查受托方的年度培训总结报告，确定员工是否按照培训计划完成相应培训，培训是否达到预期效果，是否识别潜在的培训需求。4.1.6检查在受托品种涉及的生产线高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染

23、性、高致敏性物料的生产区）操作人员的培训记录是否符合管理规程要求。4.1.7检查培训内容是否涵盖特殊药品特性相关的培训（如无菌更衣操作、无菌工艺模拟灌装、中药材和中药饮片专业知识、辐射防护知识等培训）。4.2持有人应当确认受托方是否建立人员卫生操作规程，参与受托品种生产的所有人员都应当接受卫生要求的培训，最大限度地减低人员对药品生产造成污染的风险。检查包括但不限于：1. 2.1检查人员卫生操作规程，现场询问QA、QC、生产人员进入洁净区/质量控制区/仓储区要求。4. 2.2检查进入生产区人员是否化妆、佩带饰物，生产操作人员是否采取措施避免裸手直接接触药品（如佩戴手套）。5. 2.3检查主要人员

24、（如直接接触药品的生产人员）是否每年接受健康检查，并建立健康档案，体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产工作并需上报相关管理人员，涉及目检操作人员（如灯检工）的体检项目应包括视力检查，涉及放射性药品生产人员应进行辐射剂量监测。5.变更管理5.1 持有人应当确认受托方所规定的与受托产品有关的关键人员变更情况符合变更程序及质量协议约定要求。检查包括但不限于：6. 关键人员有关的变更台账，是否与变更控制程序与质量协议约定内容一致（如涉及委托产品的关键人员是否在受托期间发生变更）。7. 1.2关注生产、检验关键人员的变动情况，检查变更后的人员资质、岗位培训记录，现场询问变更后人员岗位职责及相关岗位操作

25、规程，评估培训效果是否满足岗位需求。第3节质量协议、生产协议【检查要素】序号检查项目检查要素1质量协议、生产协议规定应按照法规要求签订质量协议和生产协议，明确双方责任，按照协议执行。2协议执行质量协议、生产协议于管理文件要求一致性，协议的有效落实【检查指南】1 .质量协议、生产协议规定1.1 持有人应与受托方签订质量协议和生产协议，明确双方在委托生产期间的责任分工。1.2 检查协议是否在规定的效期内，协议内容是否符合法规要求。重点关注协议中是否明确受托方出现质量公告、抽检不合格、监管部门通报或处罚、外部检查缺陷、严重药品不良反应等事故事件时均需告知持有人。1.3 检查质量协议或生产协议变更时是

26、否及时进行升版，双方停止委托生产时质量协议或生产协议是否及时进行终止。2 .协议执行2.1 检查受托方与委托生产有关的管理文件，确认委托产品质量协议和生产协议规定的相关工作，受托方已建立相关的文件规定，确保协议的有效落实。2.1.2 检查受托方委托产品有关生产、检验和发运等文件和记录，确认受托方按照协议的约定执行。2.1.3 检查受托方产品相关文件记录，记录应得到有效保管。2.1.4 检查受托方是否出现质量公告、抽检不合格、监管部门通报或处罚、外部检查缺陷、严重药品不良反应等事故事件的情况。第4节驻场管理【检查要素】序号检查项目检查要素1文件与记录驻现场管理文件、监控记录、批记录审核记录。【检

27、查指南】1 .文件与记录1.1 持有人应当确认MAH驻现场人员对受托生产全过程进行监督，并参与质量事件调查，审核每批次记录，确保受托方能够按照注册工艺稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。1.1.1 检查受托方是否建立向MAH驻现场人员沟通的管理程序。1.1.2 检查受托产品变更、偏差、OOS清单、质量趋势分析、持续稳定性考察等，确认实施、调查过程是否有MAH驻现场人员参与，是否有记录体现。第5节质量信息沟通【检查要素】序号检查项目检查要素1质量信息沟通质量信息沟通制度、文件、沟通记录。【检查指南】1.质量信息沟通1.持有人应确认受托方建立质量信息沟通制度或文件，确保委托生产期间与受托产品

28、质量相关的各类信息得到及时、充分地共享和研判，有效防控因未有效沟通而产生的质量风险与合规风险，并按照文件要求记录质量信息沟通结果。1.1 检查受托方质量信息沟通文件，是否明确相互沟通的信息种类、沟通方式（包括但不局限于会议、电话、书面报告、电子邮件）和时限，确认受托方建立与持有人就质量信息进行有效沟通的渠道。1.2 检查受托方与持有人的质量信息沟通记录（如偏差、变更、OoS等），确认受托方是否按协议或文件要求进行沟通，沟通时限是否符合双方协议约定。1.3 检查受托方是否制定受托产品质量沟通人员清单，明确质量沟通人员的级别与职责。1.4 检查受托产品质量沟通记录是否受控发放，记录归档、销毁是否符

29、合文件要求。第6节计算机化系统和数据完整性【检查要素】序号检查项目检查要素1计算机化系统文件与记录计算机化系统文件（包括供应商、配置、电子数据、权限、报警、审计追踪、时间同步、故障及应急、退役等）；计算机化系统清单。2数据完整性文件与记录文件与药品监督管理部门核准的生产工艺、质量标准、说明书和标签一致；文件与记录受控发放原则；文件和记录编制、印制、发放、收回及销毁管理规程。3现场检查计算机化系统要求；数据的录入、生成、处理、修改、备份、恢复、迁移、删除等管理或操作规程；计算机化系统验证方案/报告；计算机化系统用户/权限/变更/注销清单；电子表格验证报告、电子签名管理。1 .文件与记录1.1 检

30、查某个生产系统或关键设备计算机化系统验证方案/报告，计算机化系统验证生命周期V模型见下图。检查计算机化系统管理规程中包含供应商、配置、电子数据、权限、报警、审计追踪、时间同步、变更、故障和应急、退役等管理的相关要求。计划定义阶段Planning and Defuutioa项目概念验证计划 MVPCC风险河估I供应商评估 IJji目计划变更需求控制L菽病退出报废阶段系统更新k_fitFUpdateRetirement运行维护阶段Running and MamtenAXURSI用3需求FQ I功能确认功能测试DQ设计规范确认I设计理集成测试系统设七设计定义阶段Design and DeftniKi

31、co安装确认H现场测试SAr硬件设计现场安装阶段安装软件设W单元模块测试ICS. 1程和拘建阶段FATConfiguration, Cording and manufactureCommission and Qualification间置.9程.建造DSDQ I设计确1调试和确认阶段Installation1.LI供应商：检查供应商提供产品或服务时（如安装、配置、集成、验证、维护、数据处理等），企业是否与供应商签订正式协议，明确双方责任。检查是否对供应商的审计有管理要求。1.1.2 配置：检查配置项列表应包含硬件信息、软件信息、关键参数设置。配置项发生变更是否启动变更管理流程。检查计算机化系统

32、验证中的配置是否与计算机化系统操作规程中规定的一致。1.1.3 电子数据：检查数据转换格式或迁移时，数据的数值及含义是否没有改变。检查计算机化系统是否记录输入或确认关键数据人员的身份，修改已输入的数据是否是有经授权人员。检查每次修改已输入的关键数据是否均经过批准，并记录更改数据的原因。检查电子数据备份记录，确认其是否与计算机化系统中的记录的一致。检查备份周期是否与管理要求一致。权限：检查是否只有经许可的人员才能进入和使用系统。检查职责设置，是否按照权限不同进行级别设置。检查管理员角色（例如：授权操作、数据删除、系统配置修改）是否分配给直接利益方。检查用户在获得权限之前是否经过培训，培训内容是否

33、与权限级别一致。检查授权是否有批准流程管理。检查对用户名、密码是否有管理，例如：用户名在计算机化系统中应是唯一的、系统中的账号与使用者个人应具有关联性、密码长度和密码更换周期管理等。1.l5报警：检查对报警的分类、处理措施是否有管理，如是否需要中断正在进行的操作，是否应该通知QA,是否需要报告偏差等。1.1.6 审计追踪：检查对审计追踪是否进行管理，是否有对关键电子数据或关键操作的审计追踪审核。1.1.7 间同步：检查对计算机化系统时间是否进行管理，是否明确标准时间和计算机化系统时间的时间差处理措施，是否明确时间调整的责任人。检查时间同步记录是否存在未经授权的人更改时间的情况。1.1.8 故障

34、和应急：检查对故障、损坏及灾难性事件是否有应急管理，检查包括计算机化系统故障和数据错误在内的所有事故是否都被记录和评估。重大的事故是否开启偏差，进行彻底调查，识别其根本原因，并采取相应的纠正措施和预防措施。检查灾难性恢复功能是否定期进行测试，并检查相应的测试记录。1.1.9 退役：检查对退役系统或退役数据是否有相应的管理。检查是否有计算机化系统升级、更新情况，关注旧系统的退役记录及数据存储状态。1.1.10 检查计算机化系统管理规程中对关键系统及非关键系统的定义、管理要求以及评估过程。计算机化系统清单是否涵盖所有关键系统。检查计算机化系统清单是否处于受控状态，新增关键系统是否及时更新。2 .数

35、据完整性2.1 持有人应当确认受托方对数据生命周期内每一阶段制定相应的管理要求，数据和记录符合ALCOA+原则（A：可归属性，L：清晰可辨，C：同步性，O：原始性，A：准确性），确保每一阶段的数据和记录是可靠的。检查包括但不限于（此部分检查内容可参见其他章节要求）：2.1.1 检查质量标准、工艺规程、批记录、检验记录、包装标准卡等关键文件/记录是否与药品监督管理部门核准的生产工艺、质量标准、说明书和标签要求一致，并经质量部门批准。2.1.2 检查现场角落、辅助间、柜子、抽屉中是否存在散落的GMP记录、记录GMP信息的纸片、便签等。2.1.3 检查记录印制记录，应清晰可辨，不得与现行文件产生差错

36、。2.1.4 检查记录（包括日志本、附件表格）是否有依据SOP的文件名称、文件编号、版本号等信息，是否受控发放，能够保证文件的有效性及可溯性。2.1.5 检查记录填写内容真实、字迹端正清晰；按表格内容填写齐全，不得留有空格；2.1.6 检查批记录上记录内容相对较多的某些操作人员的签名，是否与签名本一致；签名与相应记录内容笔迹是否类似，是否为同一人书写，关注是否有异常的签名记录。2.1.7 检查现场关键记录（批生产记录、批包装记录、批检验记录、批监控记录、设备日志等）是否按照时间顺序填写，做到一致性、连贯性、及时性。3 .现场检查3.1 对基于设备设施的计算机化系统进行检查，确保计算机化系统有效

37、实施（如：EMSBMS、WMSsWCSDMS、MESSCADAQMSLIMIS）。重点检查受托方计算机化系统中涉及受托产品的审批如何与持有人进行沟通与衔接。3.2 持有人应当确认受托方数据管理覆盖数据的生命周期，包括数据的录入、生成、处理、修改、备份、恢复、迁移、删除等，以符合数据准确性、可靠性原则。检查包括但不限于：3.2.1 检查计算机化系统中的各角色权限设置是否与已批准的权限清单一致，是否与计算机化系统用户/权限/变更/注销清单有冲突。322检查计算机化系统管理文件，询问现场岗位操作人员密码设置/修改、审计追踪、时间同步、数据备份等原则，如检查现场某一生产设备的系统时间、记录时间是否与网

38、络标准时间同步，不能联网的是否与管理要求的标准时间一致。323检查电子数据是否被删除，数据删除是否经过质量部门批准。（如对于产品已过有效期，且对应纸版记录已按规定要求申请销毁同时，相应的电子数据可申请销毁；系统由于空间不足等，且归档数据能够证明是原始数据真实副本，且可正常读取调用，则可申请系统中原始电子数据删除。）324检查具有计算机化系统功能的设备软件升级、退役是否按照变更控制管理要求执行。3.2.5 检查登录计算机化系统的账号是否是唯一的，无重复的情况。3.2.6 检查登录计算机化系统账号与纸质记录操作人员是否一致,不具备独立账号功能的设备，是否有措施可以追溯到特定的个人。327检查计算机

39、化系统的中报警记录的处置流程是否与文件规定一致,涉及偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况是否按照偏差流程进行处理。328检查使用的电子表格是否被验证。被验证的电子表格应有正确的版本和路径等，不得随意更改、复制、保存等，若电子表格未经过验证，应在数据审核时同步审核计算公式，确保计算准确性。3.3 查看受托方是否使用电子签名情况，电子签名与传统手写签名和盖章具有同等的法律效力。如采用电子签名，电子签名应符合中华人民共和国电子签名法的相关规定，可靠的电子签名与手写签名或者盖章具有同等的法律效力。3.3.1 电子签名同时符合下列条件的，视为可靠的电子签名：a）电子签名制作数

40、据用于电子签名时，属于电子签名人专有；b）签署时电子签名制作数据仅由电子签名人控制；c）签署后对电子签名的任何改动能够被发现；d）签署后对数据电文内容和形式的任何改动能够被发现。3.3.2 查询电子签名的功能性a）系统电子签名是否清晰可读，显示内容包括：签名人、电子签名的执行的日期以及签名的含义。b）已签名的电子记录如需更改，是否需要重新进行电子签名，并确保初始签名记录依然存在，不被覆盖。C）系统设计是否防止电子签名被编辑、删除、复制和转移第三章物料和产品管理【概述】物料是保证药品质量的基本要素，药品生产中应使用受控的物料；产品质量在生产中生成，依靠后续管理措施来持续保障。因此建立上市许可持有

41、人对受托企业检查指南的物料和产品管理部分，以确保物料和产品得到正确的管理，防止污染、交叉污染、混淆和差错。本章主要包括供应商管理、物料管理、产品放行、储存与发运、不合格品管理、退货管理。第1节供应商管理【检查要素】序号检查项目检查要素1供应商管理受托方应建立供应商管理文件及供应商（包含生产商、经销商）清单，并按照清单采购、验收物料。物料出现质量问题及时记录并向持有人反馈相关信息。2供应商变更受托方应建立供应商变更文件规定，管控变更过程。【检查指南】1.供应商管理1.1持有人检查受托方建立的供应商管理制度，按照持有人提供的供应商建立供应商（含生产商、经销商）清单并及时更新；按照批准的清单采购、验

42、收物料；验收、使用过程中发现的供应商质量问题应向持有人反馈。1.1.1 检查受托方产品供应商清单中供应商信息、，包括：物料名称/含型号、规格、级别、质量标准、生产商名称和地址（无菌制剂企业内包材供应商必要时注明生产线）、经销商名称等，是否与持有人提供的信息一致。1.1.2 检查受托方采购记录、检验记录、生产记录中所使用的供应商与持有人要求的供应商信息一致。1.1.3 检查受托方是否存在不合格物料或物料验收异常，是否经过全面调查，是否确认与供应商相关，如相关应向持有人反馈信息。1.1.4 检查受托方是否配合持有人完成物料的年度评价，真实反馈供应商物料信息。2.供应商变更2.1 持有人检查受托方是

43、否建立了供应商变更管理流程，受托产品新增、撤销以及供应商信息变更等是否经过持有人批准，批准后开启变更评估，并开展相关验证研究工作，经持有人批准后方可执行。第2节物料管理【检查要素】序号检查项目检查要素1物料采购采购计划，采购订单，购销合同。2入库验收批准的供应商/生产厂；装箱单和（或）送货单；检验报告单；物料外包装登记号、有效期等信息与质量标准是否一致；包装标识完整、外包装无破损；物料入库验收规程；物料验收单/台账；称量器具校验；物料状态标识清晰明确。印刷包装材料设置专门区域妥善存放，标识清晰醒目，未经批准人员不得进入。3审核放行取样管理规程及记录；放行管理规程；免检物料清单；偏差/OOS序号

44、检查项目检查要素管理规程及记录；物料复验管理规程及记录；不合格品台账。4发放使用物料发放使用操作规程；发放/领用记录；退库；状态标识。印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程及记录；包装材料版本变更记录；包装材料领用、使用、损坏、退库的操作规程及记录；质量协议或生产协议中有关印字包装材料的要求。5物料储存货位卡；状态标识；码放位置；储存温湿度监控；偏差管理。6特殊要求的药品有其他特殊要求药品的采购、验收、取样要求【检查指南】1 .物料采购1.1 持有人应当确认受托方物料按照批准的供应商清单实施采购，采购计划是否满足受托产品生产供应需求。检查包括但不限于：1.1.1 检查物料采购订单，内容是否包括

45、物料名称、规格、物料代号、包装规格、单位、质量标准编号、经销商、生产商、采购数量、供应商、到货日期等项目。采购订单的供应商信息是否与合格供应商清单信息一致。1.1.2 检查受托方物料购销合同是否与采购订单一致，检查物料采购的发票，是否与采购订单信息一致,原料药是否能够追溯到批次；物料订单量是否与生产计划匹配。2 .入库验收2.1 持有人应检查受托方物料验收作业流程，仓库人员按照规程执行，确保物料被正确地验收；检查验收实际操作与文件规定是否一致。检查包括但不限于：2.1.1 检查受托方物料验收管理要求，是否包含对外包装受潮、水渍、虫蛀、霉变、鼠咬、以及破损和污染等情况的检查。2.1.2 中药材或中药饮片验收人员具备中药鉴别相关专业知识和经验。中药材每件包装上，是否注明品名、产地、日期、供货单位，并附有质量合格的标志；中药饮片包装印有或者贴有标签，内容是否包括品名、规格、产地、生产企业、产品批号、生产日期、执行标准，实施批准文号管理的中药饮片还必须注明批准文号。2.1.3 检查物料装箱单和（或）送货单是否与采购订单一致。2.1.4 检查物料验收单、台账、货位卡是否与现场物料标识信息一致，与入库验收规程是否相符。检查现场对主要原料、关键物料进行逐袋的鉴别或确认。2.1.5 检查原料、辅料、包材、关键耗材（如滤芯、滤袋、清洁消毒剂、润滑油）是否有原厂检验报