rAdp53临床应用总结中国组织工程研究杂志.ppt

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1、rAd-p53基因(今又生）抗肿瘤治疗,深圳市赛百诺基因技术有限公司,第一个抗肿瘤基因产品:国内外市场、意义 子公司:基因医院、基因产品中试平台、CRO 新产品：新剂型、蛋白A免疫吸附柱 合作:国际市场、国际注册上市、基因医院、科研合作,Gendicine(Adp53)的研究开发历史,1992，张维维博士设计和创制了Adp531994，张维维博士协助创办了美国Introgen基因治疗公司1997，张维维博士在中国创办深圳市赛百诺基因技术有限公司1998，Adp53获得SFDA批准进行I 期临床试验2001，Adp53获得SFDA批准进行II 期临床试验2003.10，Adp53获得SFDA颁发

2、的新药证书2004.01，Adp53获得SFDA颁发的药品批准文号2004.03，Adp53生产车间通过SFDA 的GMP认证2004.04，Adp53正式上市2005.04，Adp53生产车间通过SFDA 的GMP再认证2010.04，Adp53生产车间通过SFDA 的GMP再认证,细胞,基因的产物 部位、时间 相互作用 信号传导通路,DNA mRNA蛋白:完成细胞所有的功能,肿瘤及治疗,肿瘤：组织细胞变异、不可控制的无限侵入性生长、破坏局部或转移部位的组织器官,理想的方法是把所有的肿瘤细胞从人体内彻底的去除,治疗：,常用方法：手术、化疗、放疗、其它,副作用、靶向性或特异性、清除,进展：早期

3、诊断技术+普查；完善的治疗方案、联合治疗 发现更特异性的治疗方法-靶向性治疗,特异性的治疗方法,根据肿瘤细胞和正常细胞的不同设计更特异性的治疗方法-靶向性治疗方法 主要不同：细胞内蛋白增加癌基因或者癌蛋白细胞内蛋白降低抑癌基因的突变导致抑癌蛋白失去功能,癌基因或癌蛋白：用抑制剂或者单克隆抗体阻止癌蛋白 的功能、Vaccine、直接阻止癌基因 抑癌蛋白功能：外源性补充或者代替抑癌蛋白的功能 基因治疗,特异性的治疗方法,基因治疗,代替疗法：代替缺陷的蛋白功能,载体将基因带入细胞 DNA mRNA 蛋白 发挥功能,量效关系：转染细胞的百分比-效果,载体将基因带入细胞：脂性载体 基因枪 病毒载体：用于

4、基础研究和体内基因治疗,基因治疗,基础研究；体外基因改造,病毒：基本结构是核酸（DNA或RNA）只有寄生于细胞之内才能存活，所以有非常强的侵入细胞的能力 进入细胞后，利用细胞内的酶进行大量繁殖，最终溶解细胞 致病机理,基因治疗,病毒载体：,基因工程改造，去除其致病能力保存它强的侵入细胞的能力 插入治疗基因，使转入的基因能在细胞内表达为蛋白,腺病毒,基因工程,rAd-p53,去除致病基因,P53 基因,基因治疗,rAd-p53结构:提示它的安全性,P53 抗肿瘤功能,P53在细胞受到损伤或基因体不稳定时表达增高,P53 抗肿瘤功能,Cell Cycle Arrest 停止细胞周期,关键性下游基因

5、P21,P53 P21,cdc2,cyclinA/B,Stop Cell Cycle,P53 抗肿瘤功能,Apoptosis 诱导程序化死亡,关键性下游基因 Bax,P53 BAX,Caspase Family,Mitochodrion Release Cytochrome C,Apoptosis,P53 抗肿瘤功能,Inhibition of angiogenesis and metastasis,抑制血管再生和转移,关键性下游基因 VEGF,P53 抗肿瘤功能,Bystander effect 旁观者效应,在P53已转染细胞周围的未转染细胞也发生程序化死亡,机制:细胞间桥接/孔道的信号传导

6、,P53 抗肿瘤功能,Sensitize Chemo/Radio Therapy増敏放化疗效果,放化疗或其它抗肿瘤治疗,肿瘤细胞损伤,诱发P53抗肿瘤作用,P53在细胞受到损伤或基因体不稳定时表达增高,P53 抗肿瘤功能,Reverse Chemo/Radio Resistance逆转放化疗抗性,P53 可抑制MDR1 可抑制放疗性损伤的细胞修复,直接导致 细胞程序化死亡 Molecular Cancer Therapeutics 2:1223-31,2003,P53 蛋白的终端功能和直接肿瘤治疗作用：,停止细胞周期细胞修复,诱导程序化死亡,抑制血管再生,旁观者效应,肿瘤细胞停止生长改变细胞生

7、物学行为带瘤长期生存,肿瘤细胞死亡肿瘤缩小或消失改变残留细胞生物学行为,肿瘤细胞供血不足肿瘤细胞停止生长、死亡肿瘤缩小或消失扩大作用面积和效果,周边未转染肿瘤细胞死亡扩大作用面积,P53 抗肿瘤功能,P53在细胞受到损伤或基因体不稳定时表达增高,P53 基因抗肿瘤临床应用,rAd-p53,P53 geneDNA,rAd,P53 mRNA,P53 蛋白,细胞停止生长细胞凋亡 VEGF抑制MDR1,旁观者效应抑制血管再生,逆转放化疗抗性,细胞死亡停止生长生物学行为改变对放化疗敏感性增加,rAd-p53抗肿瘤的突出优点,基本生物学机制非常明确 多途经多方面抗肿瘤作用 广谱的抗肿瘤作用：P53突变-肿

8、瘤的发生和发展 结构和临床应用:安全、生活质量 和其它肿瘤治疗方法的协同作用:逆转抗性、增敏,rAd-p53临床应用总结(2004-2009),消化道肿瘤：肝癌，胃癌，食道癌，胰腺癌，大肠癌，胆管癌呼吸系统肿瘤：肺癌，喉癌，鼻咽癌，恶性间皮瘤口腔颌面瘤：舌癌，唇癌，下咽癌，牙龈癌，颊癌，上颌窦癌，颌下 腺癌，口底癌，腮腺癌内分泌相关肿瘤：甲状腺癌，肾上腺嗜铬细胞瘤女性恶性肿瘤：乳腺癌，宫颈癌，卵巢癌男性生殖系统肿瘤:前列腺癌，泌尿系统肿瘤：膀胱癌，肾癌软组织肉瘤：脂肪肉瘤，骨肉瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，滑膜肉 瘤，恶纤组，恶性神经鞘瘤恶性积液：胸腔积液，腹腔积液，心包腔积液中枢神经系统肿瘤：

9、神经胶质瘤，恶性神经母细胞瘤 皮肤肿瘤：恶性黑色素瘤,已治疗数万例国内外患者,已治疗患者和肿瘤类型:,rAd-p53临床应用总结(2004-2009),适应症:广谱的抗肿瘤作用 预防肿瘤：癌前期病变,rAd-p53临床应用总结(2004-2009),临床给药方法：1.直接瘤内注射（包括CT或B超引导下的体内实体瘤内 注射、经内窥镜官腔肿瘤内注射、肿瘤残端瘤内注射）2.动脉给药3.静脉给药4.胸腔或腹腔灌注：用于恶性肿瘤伴胸腹水,rAd-p53临床应用总结(2004-2009),联合放疗、化疗、和其它治疗方法 联合治疗时，先开始今又生，3天后 直接瘤内注射时：4多（多点、多方向、多层次、多次)、

10、缓慢，增加接触面积、时间和转染机会治疗间隔：1次/3天，5-10次剂量：根据肿瘤大小/给药途径确定,基本原则:,rAd-p53临床应用总结(2004-2009),剂量：根据肿瘤大小/给药途径确定直接瘤内注射用药剂量：支数=肿瘤体积(cm3)109(细胞数/cm3)100(感染倍数)/1.01012VP=肿瘤体积(cm3)0.1 计算用量小于1支时采用1支，计算用量超过6支时采用6支(单次最高剂量：6支),动脉给药：用药剂量：支数=动脉所支配的组织体积(cm3)109（细胞数/cm3）100（感 染倍数）/1.0 1012VP静脉给药：2支/次 腔内灌注：1-4支/次,次数根据病情及治疗情况确定

11、，4-6次,rAd-p53临床应用总结(2004-2009),肿瘤细胞停止生长 肿瘤细胞死亡 改变细胞生物学行为,P53 导致：,疗效：近期：CR、PR、SD-带瘤生长+细胞分子生物学评价 远期：OS、PFS、转移率,疗效评价,rAd-p53临床应用总结(2004-2009),临床效果:,个案报道病例总结临床试验,有效性:,安全性：自限性发热,rAd-p53临床应用总结(2004-2009),临床效果:,个案报道，病例总结,彭朝晖。应加强我国基因治疗研究开发和产业化。中华医学杂志，2002，82（9），578张珊文，肖绍文，吕有勇.腺病毒介导p53基因对人胃癌细胞热增敏的作用.中华物理医学与康

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41、道，病例总结,104.郁玮玮，陈不尤。重组腺病毒p53 基因诱导人脑胶质瘤细胞U251 凋亡和放射增敏作用。江苏医药，2009，35（9）:1061-1064105.莫宏强,赵凤芹,刘晶,重组腺病毒p53治疗老年恶性胸腔积液的临床研究.中国老年学杂志,2009,29:1065-1067106.徐波,张松涛,李龙江,等。重组腺病毒p53转染口腔黏膜异常增生细胞的实验研究。华西口腔医学杂志，2009，27（2）：122-125107.谭玉林,严国度,奚剑波，等。重组腺病毒介导的人野生型p53,GM-CSF和B7-1基因在胰腺癌细胞中的表达。江苏大学学报(医学版)，2009，19（6）：489-49

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43、杂志，2010，17（2）：126-128113.穆红。外源性野生型p53基因对HepG2 细胞的作用。广东医学，2010，31（3）：317-318114.殷南昌，王晓东，刘维，等。重组人p53 腺病毒联合顺铂治疗NSCLC合并恶性胸腔积液的疗效观察。中国药房，2010，21（12）：1120-1122115.王辉，马永全，杜芳，等。重组人p53 腺病毒注射液治疗难治性癌性胸水近期疗效。实用医药杂志，2010，27（2）：131116.Miao Yu,Wei Chen,Jinshan Zhang.P53 Gene Therapy for Pulmonary Metastasis Tumor

44、from Hepatocellular Carcinoma.Anti-Cancer Drugs.2010 21(7):,II 期临床试验:今又生+放疗 vs.放疗多中心、随机、活性对照、开放,入组135 III/IV 头颈肿瘤患者,安全性：发烧、没有发现其它严重的不良反应,有效性：,rAd-p53临床应用总结(2004-2009),临床效果:临床试验,2个中心、184患者(132 P53+Radio vs 52 Radio)初步分析结果,III 期临床试验:多中心、随机、活性对照、开放 400 III/IV 头颈肿瘤患者,今又生+放疗 vs.放疗，2005.5-2010.6,安全性：发烧、没有

45、发现其它严重的不良反应,有效性：,rAd-p53临床应用总结(2004-2009),临床效果:临床试验,IV 期临床试验:多中心、随机、活性对照、开放 600 III/IV 额面和口腔肿瘤患者,今又生+化疗（300）vs.化疗（300）,rAd-P53(今又生）治疗肿瘤的临床试验,rAd-P53(今又生）治疗肿瘤的临床试验,rAd-p53临床应用总结(2004-2009),临床效果:临床试验,IV 期临床试验:多中心、随机、活性对照、开放 600 III/IV 甲状腺肿瘤患者,今又生+I131+手术（300）vs.I131+手术（300）,rAd-p53临床应用总结(2004-2009),临床

46、效果:临床试验,IV 期临床试验:多中心、随机、活性对照、开放 600 III/IV 头颈部肿瘤患者,今又生+化疗+放疗（300）vs.化疗+放疗（300）,rAd-p53临床应用总结(2004-2009),临床效果:临床试验,多中心、随机、活性对照、开放今又生+标准的治疗方案（300）vs.标准的治疗方案（300）,将要启动的临床试验：肝肿瘤 子宫颈肿瘤 肺肿瘤 乳腺肿瘤 喉癌,rAd-p53临床应用总结(2004-2009),临床效果:临床试验,rAd-P53(今又生)肿瘤基因治疗:发展和改进,学术和科研推动市场、普及和推广肿瘤基因治疗 塑造肿瘤基因治疗专家 科研合作 扩大临床适应症的临床

47、试验 P53基因测序、肿瘤基因治疗的个体化,临床研究方法,典型病例：个案报道 病例总结 病例和对照病例总结,回顾性研究：,前瞻性研究：临床试验：定义、实验性研究、随机性设计的 临床试验-金标准、,临床试验（Clinical Trial),实验性研究：目的、实验设计，观察指标、分析方法实验对象：人；细胞分子生物学-动物-人综合目的：有效性、安全性分期：I-安全性、药物的分布和代谢 II-病人安全性、III-有效性、安全性 IV-药物注册上市后的临床试验、大样本、长期效果,定义,临床试验（Clinical Trial),步骤,确定研究目的临床试验方案（Protocol）病例报告表（CRFs）受试者知情同意书（Informed Consent Form）伦理委员会审议批准临床试验注册临床试验基地临床试验的执行、管理、质量控制:国际性标准-GCP、国内标准数据库的建立、管理、质量控制分析总结临床研究报告、论文,谢谢!,