自身免疫性肝炎诊治.ppt
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1、自身免疫性肝病的诊断和治疗,肝脏疾病的分类,病毒性肝病化学损伤性肝病非酒精性脂肪性肝病自身免疫性肝病胆汁淤积性肝病遗传代谢性肝病血管性肝病,自身免疫性肝病(autoimmune liver disease,ALD),自身免疫性肝炎(AIH)肝细胞原发性胆汁性肝硬化(PBC)胆管上皮细胞原发性硬化性胆管炎(PSC)胆管上皮细胞自身免疫性胆管炎(AIC)胆管上皮细胞重叠综合征(Overlap Syndromes),自身免疫性肝病(ALD)发病机理,宿主易感性免疫耐受的打破诱发因素靶细胞的损害和疾病,宿主易感性,AIH,PBC女性多见,伴随其他自身免疫疾病PSC男性多见溃疡性结肠炎(60%)伴随其他
2、自身免疫疾病HLA相关的自身抗体DR3:抗肌动蛋白抗体DR4:抗平滑肌抗体,抗dsDNA,免疫耐受打破,免疫耐受状态机体免受自身攻击的调节机制免疫耐受的打破是自身免疫性疾病发生的关键导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗原的攻击,诱发因素,机体对自身抗原的免疫反应内源性抗原的暴露外源性物质的侵入如病原微生物与机体有共同的抗原决定簇形成半抗原机体免疫监控功能异常抗原可以是自身的或外来的,但一定与自身的抗原有交叉反应,自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH),1950年Waldenstrom首次报道。(年轻女性,黄疸,高球蛋白血症和闭经,后发展为肝硬化。)曾称为狼疮样肝炎
3、。(性别和年龄分布与系统性红斑狼疮相似,常同时伴有其他自身免疫性疾病。)1965年Mackay等首次提出自身免疫性肝炎的概念。1992年正式命名为自身免疫性肝炎。1999年制订了AIH的诊断标准。,一种特发性的累及肝脏实质的非化脓性炎症性肝病。以女性多见,血清转氨酶升高明显,高球蛋白血症,出现循环自身抗体为特点。伴有其他自身免疫性疾病,如桥本甲状腺炎、溃疡性结肠炎、类风湿关节炎、肾小球肾炎等。病理特点:肝汇管区和肝小叶中有明显炎症坏死,有大量淋巴细胞特别是浆细胞的浸润。对激素和免疫抑制剂的治疗有很好的疗效。,自身免疫性肝炎,发病机制,遗传易感性 有自身免疫性疾病的家族史;HLA-DR3和DR4
4、被认为是AIH的独立的危险因子。环境促发因素 感染:麻疹病毒、EBV、HSV;药物和毒素:干扰素;激素调节作用异常:绝经期或绝经后的妇女。,AIH发生机制研究进展,调节性T细胞(T-Reg)和自然杀伤T细胞(NKT)T-Reg具有免疫抑制功能,CD4+CD25+细胞在大剂量IL-2 和 T-cell 扩展剂(anti-CD3/anti-CD28)的刺激下可转化为T-Reg,,AIH病人的T-Reg在数目及功能方面均有缺陷。英国学者Longhi等人发现,AIH病人的外周血CD4+CD25+细胞在体外可扩展为T-Reg,而且也有抑制功能,但其扩展能力和抑制功能较正常对照组为低。日本学者发现T-Re
5、g表面表达Toll样受体(TLR),AIH在活动期主要表达TLR6,而缓解期主要表达TLR2、TLR4 和TLR8。提示这些TLR不同表达类型可能和AIH发生机制有关。,自免肝发生机制研究进展,调节性T细胞(T-Reg)和自然杀伤T细胞(NKT)日本学者发现AIH患者外周血NKT的阳性率(44.4%)低于慢性丙肝患者(100%),而且维持NKT细胞活性的可溶性CD1d(sCD1d)分子的mRNA水平在AIH患者中也低下;肝脏中无NKT细胞的AIH患者的丙氨酸氨基转移酶(ALT)较高,其sCD1d亦较低;sCD1d mRNA水平较低的AIH患者的血清ALT和IgG水平较高。这项研究说明NKT细胞
6、的缺陷是AIH的发生机制之一。,AIH的自身抗体,自身抗体抗核抗体(ANA)抗平滑肌抗体(SMA)抗肝肾微粒体I型抗体(抗LKM-1)抗可溶性肝/胰抗原抗体(抗SLA/LP)相关自身抗体 核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体(pANCA)抗唾液酸糖蛋白受体抗体(抗ASGPR)抗肝细胞胞浆I型抗体(抗LC-1)抗肌动蛋白抗体(抗-actin),抗核抗体(ANA),ANA在AIH阳性率为67(单独阳性13,和SMA同时阳性54)。AIH患者ANA 滴度中位数为1:320(1:401:16384),74患者的ANA 滴度大于1:40。ANA最常见的靶抗原是组蛋白,RNA和DNA。常用检测方法为利用HepG2
7、细胞系,采用间接免疫荧光技术,也可用酶免疫技术。ANA在PBC,PSC,慢性病毒性肝炎,药物相关性肝炎,酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎亦可检出。,抗平滑肌抗体(SMA),SMA在AIH阳性率为87(单独阳性33,和ANA同时阳性54)。SMA滴度的中位数为1:160(1:401:5120),80AIH患者滴度大于1:40。SMA靶抗原是肌动蛋白和非肌动蛋白组分,包括F-肌动蛋白,微管(tubulin),结蛋白(desmin),波形蛋白(vimentin)等。,抗肝肾微粒体抗体(抗LKM1),抗LKM1常发生在ANA和SMA阴性的AIH病人中。抗LKM1采用间接免疫荧光技术检测,LKM1抗体识
8、别肝肾细胞细胞色素P-450单胺氧化酶的CYP 2D6(P450 2D6)组分,分子量为50Kda。,抗可溶性肝/胰抗原抗体(抗SLA/LP),抗可溶性肝/胰抗原抗体(抗SLA/LP)为高特异性AIH抗体。其靶抗原是50Kda的细胞质组分,可能是转运核糖核蛋白复合体(tRNP(Ser)Sec)。抗SLA/LP不能区分不同AIH型,但在隐源性肝炎中可以作为AIH诊断的依据,同时该抗体阳性也提示激素撤除后病情复发。,抗中性粒细胞核周抗体pANCA,pANCA在AIH约90为阳性。在隐源性慢性肝炎中,检测pANCA常常有助于AIH的诊断。但pANCA目前尚未作为AIH诊断的常规指标,其诊断AIH的特
9、异性和对预后评价的意义尚不明确。,抗唾液酸糖蛋白受体抗体(抗ASGPR),抗唾液酸糖蛋白受体抗体(抗ASGPR)可与ANA,SMA及LKM1同时存在,对疾病也具有一定的预测作用。抗ASGPR直接与肝细胞表面的跨膜糖蛋白反应。该抗体存在与肝脏组织活动度有关,其消失常意味着对激素治疗的应答,而持续存在则预示激素撤除的复发,可能作为治疗效果评价的指标。,抗肝细胞胞浆I型抗体(抗LC1),抗肝细胞胞浆I型抗体(抗LC1)在诊断AIH中具有一定的特异性,其靶抗原可能是亚胺甲基转移酶,环化脱氨酶以及精氨酸琥珀酸盐裂解酶。抗LC1在40岁以上的AIH病人很少检出,主要见于20岁以下的年轻人。32抗LC1阳性
10、者中抗LKM1同时阳性有报告发现抗LC1常见于合并其他免疫性疾病,肝细胞炎症明显,无HCV感染以及快速进展的AIH病人中。,抗肌动蛋白抗体(抗-actin),抗肌动蛋白抗体在AIH诊断中较SMA更具特异性。初步研究显示,抗肌动蛋白抗体阳性的AIH常表现为HLA DR3型,发病年龄早,而且对激素治疗反应差,提示该抗体提供对病情和疗效的预测。但该抗体敏感性较SMA差,不能取代SMA在AIH诊断中的地位。,AIH诊断,诊断依据:肝脏损害表现:ALT升高免疫紊乱表现:球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍,ANA,SMA或抗LKM1成人1:80,儿童1:20。AMA阴性组织学改变:包括碎屑样坏死(界面性肝
11、炎)、淋巴细胞特别是浆细胞侵润、无明显胆管损害、无其它肝脏疾病病变,AIH诊断,排除诊断:排出遗传性疾病:1-抗胰蛋白酶,血浆铜蓝蛋白,铁蛋白,血清铁 排出病毒性肝炎:病毒性肝炎AE,CMV,EBV等排出酒精性肝病:酒精摄入25g/d排出药物性肝病:无肝脏毒性药物应用史,AIH诊断的积分系统,分型,型 ANA/SMA 占80%70%为女性,好发年龄16-30岁,临床隐匿,25%就诊时已是肝硬化。型 抗LKM1抗体 少见 见于青少年,病情进展快。型 抗SLA抗体/抗LP抗体 更少见 74%存在ANA/SMA。,自身免疫性肝炎的分型,鉴别诊断慢性丙型肝炎,抗HCV和HCV RNA阳性;抗LKM-1
12、抗体滴度低;自身免疫应答呈异质性,鉴别诊断PBC,AMA(抗PDG-E2,抗BCOADC-E2);组织学可见肉芽肿;类固醇治疗无效,治 疗,抗炎、抗氧化和抗纤维化治疗支持对症治疗免疫抑制剂治疗肝移植,需要治疗的对象,AST大于正常值上限10倍以上;AST大于正常值上限5倍以上,且球蛋白大于正常值2倍以上;肝脏组织学上有明显的桥接样坏死或有累及多个腺泡的大片坏死。,不必治疗对象,无活动性肝脏炎症,即转氨酶无明显升高,病理学上无明显活动性肝炎;有失代偿性肝硬化,治疗无效且难以耐受激素副作用。,个案考虑的对象,介于上述两者之间,有乏力、关节痛、黄疸等症状,AST升高、-球蛋白升高未达上述标准,肝组织
13、学有损害但未达大片炎症坏死,根据患者的年龄、身体状况,结合其意愿等情况决定。,糖皮质激素治疗的适应症,免疫抑制治疗药物选择,强的松与硫唑嘌呤联合疗法,适用于:骨质疏松患者、绝经期后妇女、高血压、糖尿病等其它不能耐受大剂量激素患者第一周,强的松 30mg+硫唑嘌呤 50mg/d第二周,强的松 20mg+硫唑嘌呤 50mg/d第三四周,强的松 15mg+硫唑嘌呤 50mg/d第五周维持,强的松 10mg+硫唑嘌呤 50mg/d,单用强的松疗法,适用于:白细胞、血小板减少,而不能耐 受硫唑嘌呤患者第一周,强的松 60mg/d第二周,强的松 40mg/d第三四周,强的松 30mg/d第五周维持,强的松
14、 20mg/d,儿童治疗药物和用法,疗效观察,一般经2年治疗,65患者可以肝功能、组织学恢复正常;有报道,20年存活率80;停药后有复发;10患者可能因严重副作用停药;10患者治疗失败;10患者有缓解,但达不到肝功能、组织学恢复正常,临床经验总结(1),强调更长时间疗程,34年以上;不单凭转氨酶水平判断疗效;原因:即使转氨酶正常,约一半患者组织学仍不正常;肝组织学正常后停药,约20%会复发;仅转氨酶正常,而肝组织学不正常,约80%复发。,临床经验总结(2),强调低剂量维持,强的松可以到5mg、硫唑嘌呤25mg注意预防并发症,加强与其它科室医师合作。,治疗评价及对策,效果评价 标准 对策疾病缓解
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