代谢综合征.ppt

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1、代谢综合症,代谢综合症:又称胰岛素抵抗综合症（Reaven综合症metabolic ssyndrome，MS）:由于遗传因素和环境因素导致一定量的胰岛素与其特异受体结合后生物效应低于正常。表现为外周组织尤其是肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取减少以及抑制肝葡萄糖的输出作用减弱。由于胰岛素对其不同的靶组织作用的多样性，包括刺激葡萄糖的摄取、利用，糖原合成、蛋白质合成和抑制脂肪组织分解等，因此理论上胰岛素抵抗可涉及上述胰岛素的任何一种或多种作用异常。,WHO1999定义：IGT或IFG或2型DM胰岛素抵抗（葡萄糖钳夹试验测定显示葡萄糖利用率低于下位1/4位点）还包括以下2个及以上表现高甘油三酯1.7mm

2、ol/L(150mg/dL)或低HDL-c 男性0.9女性0.85或BMI30Kg/m2 高血压140/90mmHg微量白蛋白尿(白蛋白排泄率20ug/min或尿白蛋白/肌酐30mg/g),胰岛素抵抗综合征,Clinical Manifestations,中心性肥胖葡萄糖耐量低减高血压动脉粥样硬化,生化指标异常,临床表现,糖类:胰岛素抵抗高胰岛素血症,脂类:高甘油三酯血症低HDL血症小而致密的低密度脂蛋白颗粒,纤维蛋白溶解降低:PAI-1增加,流行病学胰岛素抵抗是引起高血压、冠心病、DM、血脂异常等（也称代谢综合）共同的病理基础。医学界把肥胖所伴有的上述疾病称为死亡四重奏。美国第三次全国健康与

3、营养调查结果显示代谢综合症的患病率23.7，以2000年美国人口计算，约4700万美国人有代谢综合症。1996年全国糖尿病流行病学资料,对我国南、北方体重、腰臀比、血压及IGT糖尿病发生率进行比较。结果:北方受试者的平均BMI、腰臀比、收缩压/舒张压略高于南方,糖尿病患病率有较高的趋势,然而南方受试者腰围随年龄增加的趋势较为明显,IGT的发生率高于北方受试者。,目前上海具有上述三种疾病组合占9.57%，两种组合占23.54%。山东地区按照WHO标准分别超重率为17.32%、肥胖患病率为8.79%；青岛地区则分别为 9.01%和 39.4%，肥胖者合并DM和IGT为24.07%，合并收缩期高血压

4、和舒张期高血压分别为32.71%、39.15%。,代谢综合症临床及实验研究,代偿性高胰岛素血症,血脂代谢异常*,高血压,葡萄糖耐量低减,PAI-1tPA,尿酸,微血管病变心绞痛,胰岛素抵抗,冠状动脉疾病,胰岛素敏感性与中心性肥胖,Carey DG et al.Diabetes,1996;45:633-638,IGT与糖尿病中的胰岛素抵抗:相同血浆胰岛素水平下的葡萄糖代谢速度,Kolterman OG et al.J Clin Invest.1981;68:957-969.,钳夹胰岛素敏感性,胖、瘦人群的葡萄糖利用糖尿病组、IGT组与对照组,10 100 1000 10,000,Kolterma

5、n OG et al.J Clin Invest.1981;68:957-969.,葡萄糖代谢总结,mg/kg/min,对照组,2型糖尿病,根据对38例正常体重2型糖尿病患者与33例年龄相仿的对照组进行正常葡萄糖胰岛素输入(+100U/ml)钳夹研究做出的葡萄糖代谢总结,Diabetes 37:667-87 1988,高血压症中的胰岛素抵抗:消瘦患者,*P0.001,Ferranninl E et al.N Engl J Med.1987;317:350-357.,2型糖尿病：冰山之巅,阶段III,阶段II糖耐量异常,阶段I糖耐量正常,餐后血糖,血糖生成,血糖转运,胰岛素分泌缺乏,TG,HDL

6、,高血压,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,糖尿病基因,腰臀比率,脂肪生成肥胖,2型糖尿病,大血管病,微血管病,胰岛素抵抗原因,胰岛素抵抗:遗传性的与获得性的影响,胰岛素抵抗的机制,胰岛素的作用机制,Kruszynska Y,Olefsky JM.J Invest Med.1996;44:413-428,受体前因素：胰岛素基因（定位于11号染色体短臂，含有3个外显子和2个内含子）突变产生结构异常的胰岛素，使胰岛素的生物活性下降或丧失；胰岛素受体缺陷：胰岛素受体由两个亚基、两个亚基组成的异四聚体，两个亚基、两个亚基有多个二硫键相联，亚基暴露在细胞膜外侧面，含有与胰岛素结合的部位，亚基大部分位于胞浆内，小

7、部分穿过细胞膜的双脂质层。胰岛素与其受体亚基结合后，激活酪氨酸激酶，刺激亚基酪氨酸残基磷酸化，从而传递多种生物效应。编码和亚基的基因位于染色体19p，现已鉴定了40种突变，造成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗。如突变区域在受体自动磷酸化过程中起固定磷酸根的作用，其结构发生缺陷使信号传导受阻。,受体前因素：胰岛素基因（定位于11号染色体短臂，含有3个外显子和2个内含子）突变产生结构异常的胰岛素，使胰岛素的生物活性下降或丧失；胰岛素受体缺陷：胰岛素受体由两个亚基、两个亚基组成的异四聚体，两个亚基、两个亚基有多个二硫键相联亚基暴露在细胞膜外侧面，含有与胰岛素结合的部位，亚基大部分位于胞浆内，小部分穿

8、过细胞膜的双脂质层。胰岛素与其受体亚基结合后，激活酪氨酸激酶，刺激亚基酪氨酸残基磷酸化，从而传递多种生物效应。编码和亚基的基因位于染色体19p，现已鉴定了40种突变，造成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗。如突变区域在受体自动磷酸化过程中起固定磷酸根的作用，其结构发生缺陷使信号传导受阻。,胰岛素受体基因突变I类，图右示受体基因链过早终止突变，致受体mRNA合成减少，示无义突变及缺失，中部为外显子序号，左为受体结构部位。,胰岛素受体基因 II 类突变致受体翻译后加工及受体自细胞内向质膜运转减少。图右示基因突变部位，左侧为受体结构标志。,胰岛受体基因III类突变致胰岛素结合亲和力降低，图右侧示突变部

9、位，左侧为受体结构标专。,胰岛素受体基因IV类突变受体酪氨酸激酶活性抑制。,胰岛素受体基因V类突变致受体降解加速。图右示突变部位（亚单位），图左示受体结构标志。,受体后缺陷：GLUT2可导致肝胰岛素抵抗外，GLUT4存在于肌肉和脂肪细胞，在胰岛素作用下该蛋白转移到细胞表面，加速葡萄糖的易化转运过程。GLUT4数量减少或活性减低可导致受体后胰岛素抵抗。胰岛素受体底物（IRS）基因突变，导致胰岛素与受体结合后信号传导障碍,胰岛素受体后抵抗,细胞内信号复合体组装,细胞内组件的效能,生物作用,shc,GRB-2,SOS,Ras,顺式、反式作用因子,基因表达,PEPCK,糖原异生,肝脏、肾脏,GLUT4

10、,易位,葡萄糖摄取,骨骼肌、脂肪组织、心脏,糖原合成,IRS,PI-3K,胰岛作用：受体后抵抗（胰岛素底物功能）,胰岛素刺激糖原转运,胰岛素,PI3,4,5P,PI3,4,5P,/,胰岛素作用：受体后事件（IRS 下游）,胰岛素受体,基因表达,葡萄糖摄取,糖原合成,糖原氧化,蛋白质合成,DNA合成,氨基酸摄取,脂肪酸合成,离子转运,底物磷酸化,胰岛素释放,抗脂解,抗凋亡,葡萄糖,葡萄糖,G-6-P,F-6P,糖酵解调节作用,GICN,GICN,GICN-6-p,己糖胺产物U1DP-HexNAC,GFA,谷氨酰胺,谷氨酰胺,NH2,获得性的胰岛素抵抗:葡萄糖毒性,Garvey TW et al.

11、Diabetes.1985;34:222-234.,胰岛素抵抗与-细胞功能,2 型糖尿病自然病程,Adapted from International Diabetes Center(IDC),Minneapolis,Minnesota.,胰岛细胞功能演变,人体血循环中血糖水平是由胰岛素靶官对其敏感性和胰腺B细胞分泌的胰岛素水平决定的，当胰岛素抵抗增加到一定水平时，机体需要更多的胰岛素才能使血糖水平维持在正常范围内。,1GT阶段,在1GT阶段，胰岛素抵抗和胰岛素分泌达到最高水平，并能维持一定时间。目前广泛认为，大部分2型糖尿病患者均经过IGT阶段，每年约有1一5的IGT发展成为2型糖尿病，高者

12、可达12。IGT患者高血压、冠心病的危险性也较正常者高。,临床糖尿病阶段,该阶段B细胞功能呈进行性下降，其下降速度决定了糖尿病进展速度。此期可无明显症状，或逐渐出现代谢紊乱症状群，或出现糖尿病并发症的表现，血糖升高，并达到糖尿病的诊断标准。,UKPDS:-细胞功能随时间逐步衰退,Holman RR.Diabetes Res Clin Pract.1998;40(suppl):S21-S25.,胰岛素抵抗的危害,心肌损害,动物 实验中发现，肥胖糖尿病鼠心脏有形态和代谢的许多变化，如甘油三脂在心脏的沉积随肥胖时间持续迅速上升，14周时是对照鼠的3倍，电镜下见大鼠心脏脂滴密度是对照鼠的8倍，同时心脏

13、的重量加大。在肥胖动物模型中发现，脂肪酸氧化酶表达下降，脂肪生成酶表达上升，导致神经酰胺含量和诱导型一氧化氮合成酶表达增加，过硝酸盐含量上升，心肌细胞凋亡，间质继发增生肥厚，加之肥胖时心脏交感神经,内皮细胞功能异常,胰岛素抵抗导致体内FFA水平增加，使内皮细胞依赖性血管舒张功能受损。内皮细胞与其它细胞一样，均有胰岛素受体表达。在生理情况下，胰岛素与靶细胞受体亚单位结合，激活亚单位的酪氨酸激酶，使该其自身磷酸化，然后通过细胞内一些列蛋白质磷酸化，活化磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），促进内皮细胞释放NO。血FFA水平升高导致血管内皮细胞中PI3K活性降低，胰岛素信号传递过程受组，使NO释放减少,平滑

14、肌细胞,诱导动脉平滑肌细胞的生长及迁移，平滑肌细胞从中膜过内弹层空隙进入内膜，并可发生增生，平滑肌细胞从收缩型转变成合成型，合成细胞外基质如胶原、葡萄糖氨聚糖，它可摄取脂质而转变为泡沫细胞动脉平滑肌细胞和吞噬细胞LDL受体活性增加，小而密LDL-c、甘油三酯（TG）升高，而HDL下降，加速脉动脉粥样硬化 发生。,交感神经兴奋,儿茶酚胺分泌增多；促进远端肾小管钠重吸收增多，影响Na+-K+-ATP，酶活性，Na+-H+泵活性加强，细胞内Na+、Ca+积聚，从而升高血压。兴奋交感神经系统，影响肾脏血流动力学，扩张入球小动脉，造成肾小球高滤过，高胰岛素血症还可刺激细胞外基质积聚，升高各种炎症性细胞因

15、子，增加钠的的潴留，对肾脏产生不利的影响。,脂肪肝,导致肝细胞内脂质堆积,继而氧化应激导致脂质过氧化损伤,引起脂肪性肝炎,脂肪性肝炎持续存在可形成肝纤维化。,在2型糖尿病中，胰岛素抵抗和-细胞功能障碍导致葡萄糖和脂质代谢异常,胰腺-细胞,胰岛素抵抗,高血糖,胰岛-细胞去颗粒化减少胰岛素含量,脂肪组织,减少葡萄糖转运，降低GLUT4活性,脂溶解增加,+,-,血浆胰岛素水平降低,增加葡萄糖输出,TNF 升高,血浆FFA升高,胰岛素抵抗的试验检查,正常葡萄糖高胰岛素钳夹试验（SI）,评价外周组织对胰岛素的敏感性，试验中造成高胰岛素状态（100U/ml）,同时输入葡萄糖,并维持正常状态（4.485.0

16、4mmol/L）,当血糖达到正常稳态时(2小时),输入的葡萄糖速率即等于周围组织对葡萄糖的摄取值(M),输入越多,组织对葡萄糖越敏感。一般外源性葡萄糖不足150mg(m2。min)使用仪器：注射泵、血糖仪、恒温仪（50）（使静脉血动脉化）方法：受试者空腹12小时，平卧，双肘静脉置管，一侧手臂置入恒温仪，另一侧注入胰岛素和葡萄糖。前5分钟胰岛素为3mU/kg，之后5分钟2mU/kg，10分钟后内源性胰岛素被抑制（C-肽接近0）然后1mU/h维持，4分钟后输入20%葡萄糖，并调整输入率，使其维持正常状态。每5分钟测血糖，每10分钟测胰岛素，每30分钟测C-肽。,微小模型（minimal model

17、）,又称Bergman法。为改良葡糖糖耐量试验，该法由最初32点采血改良为12点。但该试验须有足够的内源性胰岛素分泌才能准确的评价胰岛素敏感性。由于长病程糖尿病患者胰岛素分泌缺陷，会高估胰岛素敏感性。1990年改良为FSIVGTT中第20分钟输入人胰岛素以评估胰岛素敏感性。给正常耐量者输入0.02U/kg,给糖尿病人0.05U/kg,以纠正胰岛素分泌不足,但胰岛素剂量值得探讨.,内脏脂肪的测定腰围/臀围比值双能光吸收技术(DEXA)CT和MRI影像诊断技术其它：国外有文献报道肩胛下、髂骨上、肋骨下皮肤皱折厚度也反应腹内皮下脂肪，其测定值与血浆胰岛素和甘油三酯有较强相关关系。,胰岛素抵抗的治疗,

18、2型糖尿病的治疗重新回到曲线上,短期体重减轻提高胰岛素敏感性,*P0.05 体重减轻前,Franssila-Kallunki A et al.Am J Clin Nutr.1992;55:356-361,有氧锻炼提高胰岛素敏感性,*P0.05 相对锻炼前,Defronzo R et al.Diabetes.1987;36:1379-1385,葡萄糖钳夹,有氧锻炼提高胰岛素敏感性,*P0.05 相对锻炼前,Defronzo R et al.Diabetes.1987;36:1379-1385,葡萄糖钳夹,噻唑烷二酮类作用机理 与核受体结合，激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素作用组织过氧化物酶体增殖因

19、子受体r(PPARr)，PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的转录，使胰岛素作用放大增强肝脏、肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗 抑制1.6-二磷酸果糖激酶和2.6-二磷酸果糖酶的活性降低肝糖输出抑制脂肪组织产生肿瘤坏死因子，促进GluT4在骨骼肌中的表达，从而提高胰岛素敏感性,双胍类 作用机理 改善胰岛素敏感性，增强胰岛素与外周组织的胰岛素受体结合，促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖抑制丙酮酸羧化酶-磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，从而抑制糖异生抑制或延缓糖在胃肠道吸收等加速糖无氧糖酵解，降低细胞的耗氧量，抑制细胞呼吸抑制糖原分解，改善受体后葡萄糖磷酸化激酶活性降低VLDL、TG

20、水平，抑制胆固醇的生物合成抑制动脉平滑肌细胞和成纤维细胞生长，抑制血小板聚集，降低血管通透性，延缓并发症的发生增加纤溶作用，抑制纤溶激活物抑制物（PAI）双胍类对正常人并无降血糖作用。,二甲双胍治疗效果 减轻空腹及餐后高血糖；降低HbA1c(12)，与磺脲类效果相近降低极低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯，稍降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、升高HDL胆固醇不增加体重，可伴体重轻度降低，可能与其轻微降低食欲作用有关,罗格列酮(文迪雅)疗效小结,糖代谢空腹、餐后血糖、HbA1c持久下降IGT-DM减少脂代谢 HDL-C 升高 甘油三脂降低(特高者)LDL-C 小而密较少 FFA下降脂肪分布 中央

21、性(内脏,肝)减少 外周性(皮下)增多,胰岛素抵抗下降,特异性效果(钳夹 HOMA 微小模型)高胰岛素血症下降B细胞功能血胰岛素C肽下降胰岛素原/胰岛素 比值下降B细胞胰岛素含量(动物)增多HOMA,BCF长期保持好转稳定,其它治疗,RXR拮抗剂：与PPAR-r形成二聚体，防止脂肪细胞肥大并转变为小脂肪细胞，而增加胰岛素敏感性蛋白-酪氨酸磷酸酶抑制剂为一种特定天然脱磷素类似物，能增加胰岛素受体磷酸化作用，对脂肪细胞的分化有协同作用，增加Glut4转位小分子INS活化剂：直接激活胰岛素受体的自身磷酸化水杨酸盐：动物实验表明大剂量该类药物预处理可防止FFA引起肌肉IRS-1合并P13-K活性下降及酪氨酸磷酸化下降。,