我国心脑血管药物研究进展.ppt

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1、1,我国心脑血管药物研究进展,2,一、丹参酮（tanshinone，TSN）,丹参酮（tanshinone，TSN）是丹参根中的脂溶性成分，包括10多个单体。丹参酮A为其有效单体，它们均有邻醌或对醌结构，对心脑血管疾病具有良好疗效,对心肌肥厚也有作用。,3,一、丹参酮（tanshinone，TSN）,在原代培养的新生大鼠心肌细胞上，TSN可抑制Ang诱导的心肌细胞肥大及心肌细胞Ca2+i的增加，抑制原癌基因c-fos的表达，它通过下调心肌醛固酮合成相关基因，尤其是CYP11B2基因的表达水平，抑制心脏局部醛固酮的生物合成，有效预防和逆转高血压左室肥厚。,4,一、丹参酮（tanshinone，T

2、SN）,用全细胞膜片钳技术证明，丹参酮A抑制L型钙通道，减轻短期快速心房起搏所致的电重构，降低左室壁张力和心脏体积而降低心肌耗氧量，可用于防治心肌缺血-在灌注损伤和心律失常。,5,一、丹参酮（tanshinone，TSN）,丹参酮A剂量依赖性地抑制碱性纤维母细胞生长因子诱导的人血管平滑肌细胞DNA的合成，下调平滑肌细胞c-myc的表达水平；也可以通过细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）途径抑制血管平滑肌细胞增殖,对血管成形术后再狭窄、动脉粥样硬化有积极防治作用。,6,一、丹参酮（tanshinone，TSN）,丹参酮A有降血脂与改善血液流变学作用，可增加正常及缺血区血流量，缩小心肌梗死面积，降低血

3、液黏度及抑制血小板聚集，改善微循环等，是治疗冠心病心肌缺血的有效药物。TSN抑制中性粒细胞在炎症反应中产生氧自由基，可能是其抗炎症性损伤的重要机制之一。,7,二、二苯乙烯苷（2,3,5,4 tetra hydroxystilbene-2-O-D glucoside,TSG）,何首乌含有多种成分，如二苯乙烯类、蒽醌类和磷脂类化合物等，药典2000年版即是以二苯乙烯苷作为定量指标。,8,二、二苯乙烯苷（2,3,5,4 tetra hydroxystilbene-2-O-D glucoside,TSG）,TSG是一多羟基酚类化合物，具有较强的抗氧化作用，能显著提高实验动物脑组织中超氧化物歧化酶活性，

4、降低过氧化物酶含量，具有抗衰老、降低胆固醇，防治动脉硬化等作用。,9,二、二苯乙烯苷（2,3,5,4 tetra hydroxystilbene-2-O-D glucoside,TSG）,晚近报道，TSG通过调节高胆固醇血症大鼠的血脂，抑制脑海马区淀粉酶样蛋白（A）产生，降低红细胞聚集性，发挥其改善学习记忆的作用；TSG还可促进海马神经营养因子及其受体的表达，并在宏观上表达出明显提高D半乳糖模型小鼠学习记忆能力的作用。,10,二、二苯乙烯苷（2,3,5,4 tetra hydroxystilbene-2-O-D glucoside,TSG）,TSG保护脑的作用机制是多靶点、多环节、多途径的，如

5、钙拮抗作用；抗氧化作用；拟胆碱和抗胆碱脂酶作用；调节细胞凋亡等，以上作用提示其在老年性、血管性痴呆、帕金森病等神经系统退行性疾病的防治中具有潜在性应用前景。,11,三、白藜芦醇（Resveratrol，RES）,白藜芦醇广泛存在于葡萄、虎杖、藜芦、花生壳等植物中，它是一种多酚类物质，具有多种生物活性，也是红葡萄酒的主要保健成分。,12,三、白藜芦醇（Resveratrol，RES）,1RES具有内皮和非内皮依赖性的舒血管效应，前者可能与NO系统和ATP敏感的钾通道有关,后者可能是RES对血管的直接作用；RES也可以拮抗内皮素所致的血管收缩、血压升高及血管平滑肌细胞增值，明显抑制由胶原蛋白、凝血

6、酶和ADP引起的血小板的聚集，而保护心血管。,13,三、白藜芦醇（Resveratrol，RES）,2实验表明，反式RES异构体淬灭羟自由基的作用强于顺式异构体。它可延缓Cu2 所致的低密度脂蛋白（LDL）的氧化，减轻oxLDL致PC12细胞的毒性作用；对PC12细胞具有神经保护作用，其抗氧化、清除自由基及抗脂质过氧化作用是其保护心血管作用的药理学基础之一。,14,三、白藜芦醇（Resveratrol，RES）,3RES能明显降低实验性高脂血症大鼠TC、TG、LDLc、AI（动脉硬化指数）及NO浓度，升高HDL-c/TC及apoA1/apoB比值，调节高血脂症大鼠的血脂代谢及纠正NO代谢的紊乱

7、，防止胆固醇的蓄积而发挥抗动脉硬化作用。这可能是RES具有酚羟基，易通过自身氧化，抑制胆固醇及不饱和脂肪酸的氧化所致。,15,三、白藜芦醇（Resveratrol，RES）,4RES通过上调离体大鼠心肌Bcl-2蛋白表达，下调Bax/Bcl-2比值，减轻再灌注损伤导致的细胞凋亡。通过抑制Ca2 内流，降低胞内游离钙而抑制，窦房结起搏细胞的自发活动，及抗哇巴因所致的折返性心律失常，保护受损大鼠的心肌。,16,四、葛根素（Puerarin，Pur）,葛根素是从葛根中提取的有效成分，它在人体内具有吸收快、分布广和不易蓄积的特点，广泛用于心脑血管疾病。,17,四、葛根素（Puerarin，Pur）,1

8、TSG可提高受损培养心肌细胞的活力和搏动频率，降低细胞培养液中乳酸脱氢酶的含量。对冠心病者能改善高凝血症及微循环；具有扩张冠脉、增加冠脉流量、改善缺血区的血供、降低心肌耗氧量、缩小心肌梗死范围、保护心肌超微结构等作用。,18,四、葛根素（Puerarin，Pur）,2能剂量依赖性地抑制凝血酶诱导的血管平滑肌细胞增值、DNA合成，可能与其部分抑制凝血酶受体（TR）mRNA表达有关，高浓度时可显著抑制凝血酶诱导的TRmRNA上调。还可抑制血小板的活化，减少血小板与内皮下层的黏附，从而在一定程度上预防血栓形成。,19,四、葛根素（Puerarin，Pur）,3在培养人脐静脉内皮细胞，能抑制H2O2、

9、ATP和高K引起的Ca2+i升高，选择性阻滞电压依赖性钙通道及抑制内质网钙库对Ca2+的释放，从而缓解内皮细胞内钙超载。,20,四、葛根素（Puerarin，Pur）,4对大鼠脑缺血再灌注损伤模型 可延缓迟发性神经元死亡的发生,上调抗凋亡基因Bcl2；可扩张脑血管,降低脑血管阻力,增加脑血流量；可调节血管内皮细胞功能,减轻病理情况下内皮细胞的损失,减少缺血及高K诱导的新生大鼠皮层细胞内钙超载；能有效地清除氧自由基,抑制和防止生物膜的氧化性损伤,对脑缺血、缺氧有保护作用。,21,四、葛根素（Puerarin，Pur）,但葛根素在具体应用中尚存在一些问题，如生物利用度低，不良反应的发生率较高等，值

10、得进一步研究。,22,五、黄连素（盐酸小檗碱,berberine，Ber）,动物实验和临床研究发现，Ber具有广泛的心血管药理作用，如抗心律失常，降血压，抗心肌肥厚、糖尿病、改善脂质代谢异常，降低动脉硬化、冠心病及糖尿病的危险因素等，,23,五、黄连素（盐酸小檗碱,berberine，Ber）,特别是其调血脂作用值得重视，可分别下降高脂血症患者血浆的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）等，,24,五、黄连素（盐酸小檗碱,berberine，Ber）,其调脂机制可能与其促进细胞低密度脂蛋白受体（LDLR）mRNA转录，增强LDLR蛋白的表达，介导细胞对脂蛋白的摄取和

11、代谢有关，在此理论上可为寻找新型调血脂药提供新的分子作用靶点。另外，它减轻胰岛素抵抗，改善与脂蛋白代谢有关酶的活性等作用，可能也是其调脂作用的另一方面，值得深入研究。,25,六、粉防己碱（tetrandrine，Tet）,粉防己碱是源于植物的钙拮抗剂，早年临床用于降压等心血管疾病的治疗。晚近，也发现了它的一些新作用。,26,六、粉防己碱（tetrandrine，Tet）,1Tet可明显抑制缺血时离体豚鼠心脏去甲肾上腺素（NE）的释放，且呈剂量依赖性。较高浓度时，其在抑制NE释放的同时，浓度依赖性地增强轴浆中NE的代谢。,27,六、粉防己碱（tetrandrine，Tet）,2对体外培养人脐静脉

12、血管内皮细胞的增殖研究表明，Tet抑制内皮细胞增殖，很可能它是一种潜在的新生血管抑制剂。,28,六、粉防己碱（tetrandrine，Tet）,3抗动脉粥样硬化（AS）作用，它可抑制细胞表面吞噬脂质的清道夫受体A（SRA）表达、减少血管壁脂质沉积，但与降脂作用无关。此外，Tet的降压、保护血管内皮、抑制血小板聚集、抗炎和免疫调节等多种生物效应，也可能与其抗AS作用有关。,29,六、粉防己碱（tetrandrine，Tet）,4在大鼠双侧海马CA1区微量注射喹啉酸（QA）制备的痴呆模型上，不同剂量Tet能明显改善QA所致痴呆模型大鼠的学习记忆障碍，对脑神经元损伤有明显保护作用。,30,七、银杏内

13、酯B（Ginkgolide B）,是银杏提取物的主要活性成分之一，在原代培养的新生大鼠心肌细胞，银杏内酯B对血管紧张素（Ang）诱导的心肌细胞肥大有明显的防治作用，,31,七、银杏内酯B（Ginkgolide B）,银杏内酯B能抑制Ang引起的心肌细胞总蛋白含量及直径的增加，有效地防治心肌细胞肥大的发生和发展，且效果与ACE抑制剂卡托普利相似。,32,七、银杏内酯B（Ginkgolide B）,银杏内酯B能剂量依赖性地降低大鼠脑缺血再灌注损伤，提高SOD、GSHPx和ATP酶活性，明显减轻脑组织神经元的损伤，减少细胞凋亡发生率，对脑缺血再灌注损伤有明显的保护作用，其机制可能是通过拮抗血小板活化

14、因子（PAF），减少氧自由基的产生和增强ATP酶活性有关。,33,七、银杏内酯B（Ginkgolide B）,银杏内酯B也是一种天然的PAF拮抗剂，可显著降低缺血再灌注大鼠（I/R）心律失常发生率和MAP（单向动作电位）时程的改变，降低LDH、CPK和MDA含量及提高SOD活性，对缺血再灌注损伤心肌具有明显的保护作用。,34,八、川芎嗪（Tetra-methyl-pyrazine，TMP）,川芎嗪是从川芎中提得的一种生物碱单体，为川芎的有效成分，其化学结构为四甲基吡嗪，现已人工合成。TMP具有广泛的药理作用，临床用于缺血性心、脑血管疾病的治疗已取得较好的疗效。其主要作用如下：,35,八、川芎嗪

15、（Tetra-methyl-pyrazine，TMP）,1抗心脏缺血再灌注损伤（MIRI），TMP提高心肌对氧自由基的清除能力，提高心肌超氧化物歧化酶（SOD）和谷光甘肽过氧化物酶（GSHPx）的活力，抑制丙二醛的生成；稳定细胞膜，降低细胞膜通透性，提高细胞耐缺氧能力；拮抗异丙肾上腺素所致心肌缺血损伤时细胞核钙转运功能下降；,36,八、川芎嗪（Tetra-methyl-pyrazine，TMP）,阻滞钙通道，防止细胞外钙内流，和阻血管平滑肌细胞内储库钙的释放，减轻胞内钙离子超载，改善缺血、缺氧对心肌的损伤；阻断AT1受体，抑制AngII促进心肌细胞肥大，及促成纤维细胞、胶原细胞的增生；保护冠脉

16、内皮并逆转其功能紊乱，提高体内NO水平和降低内皮素水平，从而达到抗MIRI的作用；其血管扩张作用与其开放小电导钙激活钾通道（SKCa）和ATP敏感型钾通道（KATP）有关。,37,八、川芎嗪（Tetra-methyl-pyrazine，TMP）,2.抗血小板聚集和血栓形成，TMP具有改善血管纤溶功能，促进血栓溶解，降低ET-I含量等作用。其机制有：调节血栓素A2与前列腺素I2之间的平衡；增加血小板cATP含量，抑制血小板聚集和释放；阻断钙离子对血小板的激活和前列腺素的代谢；增强NOS的活性，刺激血小板中NO的生成。,38,八、川芎嗪（Tetra-methyl-pyrazine，TMP）,3.对

17、脑缺血再灌注损伤（CIRI）的保护作用，机制是 抗自由基损伤、保护内源性SOD活性，抑制脂质过氧化反应；抑制缺血脑组织中ET1的释放及提高NOS活性、改善脑微循环、增加局部脑血流量、保护缺血区脑组织；,39,八、川芎嗪（Tetra-methyl-pyrazine，TMP）,调控凋亡相关基因，即下调c-fos、上调bcl2的表达，而抑制细胞凋亡；抑制炎性细胞因子如IL-8的合成和释放，降低缺血梗死后炎性细胞因子TNF-、IL-1含量及抑制缺血再灌注后核因子（NF-）的表达，从而减轻炎性细胞损伤。,40,八、川芎嗪（Tetra-methyl-pyrazine，TMP）,此外，川芎嗪对东莨菪碱所致大

18、鼠学习记忆障碍有改善作用，其机制可能是激活胆碱能神经系统的活性，提高脑内乙酰胆碱的含量。综上所述显示，川芎嗪对心、脑缺血性损伤的保护作用机制，可能与原癌基因、黏附分子、核因子、凋亡相关蛋白、热休克蛋白等因素有关。此分子机制为临床治疗缺血性心、脑血管病、高血压和动脉粥样硬化等疾病奠定了理论基础。,41,九、灯盏花素（breviscapine）,灯盏花素系灯盏甲素、乙素的混合物。临床和实验研究表明，灯盏花素具有广泛的药理作用，特别对心脑血管的作用值得重视。可用于治疗冠心病、心绞痛、脑血管病如急性脑梗塞、脑出血等。其作用有：,42,九、灯盏花素（breviscapine）,1、可明显增加缺血再灌注兔

19、心脏的冠脉流量，减少心肌细胞内乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）的外漏；改善心肌组织的病理学变化；抑制ADP及血小板内Ca2+i的升高，发挥抑制血小板聚集及抗栓塞作用。,43,九、灯盏花素（breviscapine）,2、有扩张脑血管、降低脑血管阻力、改善脑循环、增加脑血流量及改善脑梗死者的记忆功能障碍等作用，对脑缺血再灌注损伤有一定的保护作用。其机制包括：防止脑缺血再灌注所致的细胞内钙超载及防止钙超载诱发的一系列病理反应所导致的神经元损伤；清除氧自由基、抗脂质过氧化、增加NO含量；上调脑神经元Bcl2蛋白、下调c-fos蛋白和caspase-3水平，抑制脑I/R损伤后细胞的凋亡等。,44

20、,十、埃他卡林（Iptakalim，Ipt）,属脂肪胺类ATP敏感性钾通道开放剂，是一个易于透过血脑屏障的小分子化合物。口服，Ipt可剂量依赖性地降低血压，其降压作用强而平稳，对心率影响小，反复用药无耐受现象。特别是它能逆转高血压导致的心血管重构，对脑、肾损伤有保护作用。其降压机制主要与激活钾通道（KATP）和拮抗内皮素有关。另从分子水平证明，Ipt对自发性高血压大鼠的保护作用可能与其影响编码KATP亚单位基因（SUR和Kir6.2）的表达有关。,45,十、埃他卡林（Iptakalim，Ipt）,Ipt可拮抗ET1所致肺动脉平滑肌细胞的增殖，抑制DNA的合成，增加细胞周期G0/G1比率，降低S

21、期及G2/M比率。Ipt的抗增殖作用可被降血糖药格列苯脲所逆转。在鼠全脑缺血模型上，Ipt具有显著抗脑缺血损伤的作用，其机制与其激活脑神经元KATP通道，阻断谷氨酸的兴奋性神经毒损伤有关。此外，Ipt也抗鱼藤酮、5-羟多巴胺等所致的神经毒作用。,46,十、埃他卡林（Iptakalim，Ipt）,在H2O2所致PC12细胞损伤的模型上，Ipt可浓度依赖性的拮抗H2O2介导的细胞损伤作用，可提高细胞生存率，降低胞外谷氨酸的释放以及胞内Ca2+浓度，该保护作用可被5-HD（5-羟葵酸，线粒体KATP通道阻断剂）部分拮抗。提示该药的保护作用可能与开放线粒体ATP（mitoKATP）敏感性钾通道有关。,

22、47,十一、羟苯氨酮（oxyphenamone）,羟苯胺酮是具有强心、扩血管作用的新化合物，能增强心脏功能、改善冠脉循环、降低心肌氧耗、减轻实验性心肌缺血损伤，对结扎大鼠冠脉所致的心肌缺血再灌注损伤有明显的保护作用。它抗心律失常，降低心肌肌酸磷酸激酶（CPK）释放，减少心肌乳酸脱氢酶（LDH）与丙二醛（MDA）的释放，抗缺氧-复氧致离体心肌细胞内钙，并能保护心肌超微结构的完整性。,48,十二、他汀类药物（statins）,最初开发他汀类药物的目的是用其调血脂，抑制胆固醇的合成。但最近发现它不仅具有调血脂作用，还有很多非调脂作用，包括改善内皮细胞功能，提高内皮源性eNOS的活性，抑制血管平滑肌细

23、胞的增殖、抗氧化、抗血小板聚集、减轻炎症反应、逆转心血管重构及抑制动脉粥样硬化的进展等。,49,十二、他汀类药物（statins）,如不稳定性心绞痛病人早期给予辛伐他丁后,可通过抑制一些黏附分子如胞内黏附分子-1(ICAM-1)和炎性因子如白介素-1的表达而减轻炎症反应;可明显减轻血清炎症因子-C反应蛋白(C-RP)水平,后者水平的降低,进一步证实他汀类具有独立于降脂作用之外的抗炎作用，此与动脉粥样硬化、冠脉疾病的发生、发展和预后有着密切的关系，也为临床治疗不稳定性心绞痛早期应用他汀类药物提供了有力的依据。,50,十二、他汀类药物（statins）,二级预防研究证实，他汀类药物的调脂治疗，可稳

24、定动脉粥样硬化斑块，防止斑块破裂，从而可减少冠心病事件和死亡率。洛伐他汀可明显减少缺血再灌注心肌细胞的凋亡，及降低心肌凋亡指数，其抗凋亡作用不受NOS活性和改变心肌细胞内凋亡相关蛋白Bax表达影响具有非降脂的延迟性心肌保护作用。此外，Provastatin可通过降低局部的ET1抑制心肌的肥大的发生。,51,十二、他汀类药物（statins）,辛伐他汀减轻糖尿病肾病大鼠的氧化性损伤，保护和延缓糖尿病肾病的进展，这些不依赖于其降血脂效果的抗氧化作用，起到保护肾脏延缓糖尿病肾病发生、发展的作用。AMI患者早期（出院前）开始调脂治疗，可增加患者坚持服药的依从性，提高长期服药率。因此，充分了解stati

25、ns作用的多效性及机制，将有利于statins应用于心血管系统疾病的防治。,52,十三、双苯氟嗪（dipfluzine，Dip）,为一合成的新型L型钙通道拮抗剂，为桂利噙类衍生物，先期的实验表明，双苯氟嗪可选择性地扩张椎动脉、基底动脉及冠脉动脉，增加脑血流量，改善脑缺血、缺氧以及抗血小板聚集等作用，且作用优于其母体药氟桂利嗪和桂利噙。,53,十三、双苯氟嗪（dipfluzine，Dip）,最近研究表明：双苯氟嗪可明显抑制脑缺血再灌注损伤后神经细胞的凋亡，与其增加Bcl2表达有关；它也可剂量依赖性降低海马CA1区免疫阳性细胞数量及Fas，Fas配体，caspase10p20蛋白表达（P0.01）及显著降低Fas及Fas配体mRNA表达（P0.01）,它通过抑制CD95分子启动的死亡信号转导通路而发挥其抗脑缺血再灌注损伤作用；,54,十三、双苯氟嗪（dipfluzine，Dip）,它可降低NOS、iNOS活性，减少NO含量，减轻神经元损伤程度，具有脑保护作用；对氯化铝致痴呆大鼠的学习记忆障碍有明显改善作用，这种改善作用可能与其抗脂质过氧化作用有关。因此，它很可能是治疗心脑血管疾病且极具临床开发价值的新型钙拮抗剂。,