溶血性贫血2.ppt

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1、1,溶血性贫血Hemolytic Anemia,2,一、定义,溶血性贫血简称溶贫，是红细胞破坏加速、寿命缩短，而骨髓造血功能代偿不足引起的贫血。,3,A hemolytic state:the survival of a patients red cells in the circulation is below the normal value of 110-120 days,due to lysis within the vascular tree(intravascular hemolysis),premature phagocytosis and destruction by cell

2、s of the mononuclear phagocyte system(extravascular hemolysis),or both.As normal individuals can increase the rate of red cell production to 6-8 times the basal rate in response to anemia,patients whose mean red cell life span is reduced to 1/6 of normal(i.e.to about 20 days)do not suffer form anemi

3、a provided there is no impairment of bone marrow function.Such patients are said to suffer from a compensated hemolytic state.Anemia develops when bone marrow cannot adequately compensate for the degree of deduction of red cell life span.,4,二、溶血性贫血分类,按病因和发病机理分类遗传性(hereditary)红细胞膜异常：如遗传性球形红细胞增多症(HS)红

4、细胞酶异常：糖无氧酵解途径中酶缺乏：如丙酮酸激酶缺乏磷酸戊糖旁路中酶缺乏：如G6PD缺乏血红蛋白异常：珠蛋白链结构异常（血红蛋白病）珠蛋白链合成量减少（海洋性贫血）,5,获得性免疫性：同种免疫：如新生儿同种免疫性溶血性贫血自身免疫：如自身免疫性溶血性贫血药物诱发的免疫性溶血性贫血阵发性睡眠性血红蛋白尿物理因素所致：如大面积烧伤机械因素所致：如微血管病性溶贫化学药物及药物所致：如苯、磺胺生物因素所致：如疟疾，产气夹膜菌脾功能亢进,6,按溶血场所分类血管内溶血：红细胞直接在血循环中破坏，游离Hb释放入血。红细胞必须严重损伤才发生此类溶血，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、G6PD缺乏、微血管病性溶血性贫血

5、、ABO血型不合的输血所致的急性溶血。血管外溶血：发生于脾、肝或骨髓的吞噬细胞内，Hb代谢产物增多。红细胞损伤多较轻，如温抗体性自身免疫性溶贫等。,7,三、溶血性贫血的诊断,贫血患者有溶血表现，实验室检查提示有红细胞破坏、骨髓中幼红细胞代偿性增生及红细胞寿命缩短的证据，可肯定溶血性贫血的存在。诊断依据如下：,8,（一）病史可为病因诊断提供重要线索。注意家族史、药物史、化学物质及毒物接触史、感染及进食蚕豆史、输血史等。,9,（二）临床表现急性溶血：突起寒战、高热、头痛、腰痛、腹痛、呕吐、尿呈浓茶色、酱油色或鲜红色、迅速出现贫血及黄疸、气促、心悸等。严重者并发急性肾功衰心功不全、休克神志淡漠或昏迷

6、，可有脑水肿、颅内高压症状。慢性溶血：起病缓慢，常有贫血、黄疸及肝脾肿大三大典型特征。可并发：下肢溃疡，不易愈合，见于镰状细胞性贫血；胆石症，可发生胆总管阻塞、疼痛等。骨骼异常，如塔型颅等。,10,（三）实验室检查是否溶贫及血管内或血管外溶血：红细胞破坏过多的表现：血象呈正细胞，正色素性贫血(normocytic norchromic anemia)。血清间接胆红素增高(increased indirect bilirubin)。尿胆原可明显升高粪胆原升高。,11,血管内溶血尚有：结合珠蛋白（haptoglobin,Hp）显著减少或消失。血浆内出现游离血红蛋白或/和高铁血红素白蛋白。尿内出现血

7、红蛋白或高铁血红蛋白（急性溶血）或含铁血黄素(hemosiderin)（慢性溶血）。,12,红细胞代偿性增加的表现：网织红细胞增多。外周血出现有核红细胞，红细胞大小不匀、异形、嗜碱性点彩及嗜多染性等。骨髓幼红细胞明显增生，粒：红比降低，少数可出现类巨幼细胞。,13,红细胞损坏表现：如出现碎裂、盔形及小球形细胞，活细胞作甲紫染色可见Heinz小体。红细胞生存时间缩短：最直接、最准确的证据，但临床少用。,14,确定溶贫病因的检查：红细胞形态检查：球形红细胞：见于遗传性球形红细胞增多症及免疫性溶血性贫血。椭圆形红细胞：见于遗传性椭圆形红细胞增多症。靶形红细胞：见于地中海贫血、血红蛋白E、C病等。镰形

8、红细胞：见于镰状细胞性贫血。口形红细胞：见于口形红细胞性贫血。盔形或碎裂细胞：见于机械性溶血。,15,红细胞渗透脆性检查：增高见于遗传性球形红细胞增多症等，降低见于海洋性贫血等。抗球蛋白试验（Coombs试验）：直接或间接抗球蛋白试验阳性，均提示免疫性溶血。酸化血清溶血、糖水溶血及热溶血实验：阳性可诊断为阵发性睡眠性血红蛋白尿，其中热溶血试验敏感性高，用于筛选，酸化血清溶血试验特异性高，用于确诊。,16,高铁血红蛋白还原试验或荧光点试验：阳性出现于G6PD缺乏症。异丙醇试验或热变性试验：阳性出现于不稳定血红蛋白病。自溶血试验：溶血能被ATP纠正而不被葡萄糖纠正，提示丙酮酸激酶缺乏。,17,血红

9、蛋白电泳和抗碱血红蛋白测定：有助于诊断地中海贫血及其他血红蛋白病。酶活性测定：如G6PD活性降低及丙酮酸激酶活性降低，分别见于G6PD缺乏及丙酮酸激酶缺乏。,18,四、鉴别诊断,有贫血及网织红细胞增多者，如失血性、缺铁性或巨幼细胞贫血的恢复早期；兼有贫血及非胆红素尿性黄疸者，如无效性红细胞生成；患非胆红素尿性黄疸而无贫血者，如家族性非溶血性黄疸（Gilbert综合征）；有幼粒幼红细胞性贫血、成熟红细胞畸形、轻度网织红细胞增多，如骨髓转移肿瘤等。,19,20,五、治疗,治疗溶贫的合理方法是纠正病因，如无法纠正病因则针对发病机理进行治疗。去除病因：如药物诱发的溶血药物治疗：糖皮质激素、免疫抑制剂治

10、疗自免溶贫输血：严格掌握指征，需要长期输血者（如海洋性贫血）要注意继发性血色病。脾切除：遗传性球形红细胞增多症最有效；部分自免溶贫、丙酮酸激酶缺乏、海洋性贫血可能有效。,21,Haemolytic anaemia:extravascular and intravascular mechanisms of red cell(RBC)breakdown.,22,Haemolytic anaemia(autoimmune):scleral jaundice.,Haemolytic anaemia(autoimmune):jaundice of the palmar skin(on the left)

11、contrasted with normal skin colour.,23,24,葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency,25,Pathophysiology,伴性不完全显性遗传，突变基因位于X染色体上，患者男性多于女性。红细胞G6PD有递氢功能，使氧化型辅酶II（NADP+）还原为还原型辅酶II（NADPH）。后者是红细胞内重要的还原物质，可使氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原为还原型谷胱甘肽（GSH），GSH有维持血红蛋白及其它酶类中巯基免受氧化损害保护红细胞的功能。,26,Pathophysiology,G6PD酶

12、活性减低导致还原形谷胱甘肽缺乏，过氧化氢不能还原而将血红蛋白b链半胱氨酸中SH氧化成二硫键，致血红蛋白变性(denatured hemoglobin)，形成海因小体(Heinz bodies)，附着在红细胞膜上，使细胞膜变僵硬而影响其变形性(deformability)，最终在脾脏破坏。,27,红细胞糖代谢,糖酵解途径（Embden-Meyerhof）：产生ATP主要缺乏的酶：丙酮酸激酶（PK）磷酸戊糖途径：生成还原性辅酶II（NADPH）谷胱甘肽途径：生成还原性谷胱甘肽（GSH）主要缺乏的酶：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶,28,29,实验室检查,溶血检查血管内溶血实验室检查遗传性非球形红细胞溶血性

13、贫血具有慢性血管外溶血实验室特征G6PD缺乏的筛检试验高铁血红蛋白还原试验(methemoglobin reduction test)（敏感度最高）荧光斑点试验(fluorescein spot)（特异度最高）硝基四氮唑蓝纸片法红细胞海因小体计数G6PD活性测定,30,高铁血红蛋白还原试验在血液中加入亚硝酸盐使红细胞中亚铁血红蛋白变为高铁血红蛋白，正常红细胞的G6PD催化戊糖旁路使NADP转化为NADPH，其脱的氢通过亚甲兰试剂的递氢作用而使高铁血红蛋白还原成亚铁血红蛋白，通过比色观察还原的多少。当G6PD缺乏时，由于NADPH生成减少或缺乏，MHb不被还原或还原速度减慢，高铁血红蛋白还原率下

14、降。,31,G6PD荧光斑点试验和活性测定在G6PD和NADP存在下，G6PD能使NADP还原成NADPH，后者在紫外线照射下会发出荧光。NADPH的吸收峰在波长340nm处，可通过单位时间生成的NADPH的量来测定G6PD的活性。,32,临床类型,先天性非球形红细胞性溶血性贫血：一组红细胞G6PD缺乏所致的慢性血管外溶血，患者可在无任何诱因情况下发病，自幼既有轻、中度贫血，可因感染或服药后溶血加重。蚕豆病(favism):G6PD缺乏患者食用蚕豆或蚕豆制品后引起的急性溶血。目前已知蚕豆中含蚕豆嘧啶核甘、异戊氨基巴比妥酸葡糖苷，在b糖苷酶作用下分别生成蚕豆嘧啶和异戊巴比妥酸，二者是导致G6PD

15、缺乏红细胞溶血的主要物质。多发于小儿，男性为主，有明显的季节性。患者食蚕豆后数小时或数天内发生急性溶血，母亲食用蚕豆可通过哺乳而使婴儿发病。解除诱因溶血可呈自限性。,33,药物诱发的溶血性贫血：抗疟药、磺胺类、解热止痛药、异烟肼等氧化性药物感染等诱发的溶血性贫血新生儿黄疸(Icterus Neonatorum),34,诊断：临床表现及家族史对诊断非常重要。实验室检查出现下列情况之一即可确诊：筛检试验中两项中度异常一项筛检试验中度异常Heinz小体生成试验阳性并排除其它溶血病因一项筛检试验中度异常，伴明确家族史一项筛检试验严重异常定量测定G6PD较正常平均值降低40%以上,35,海洋性贫血 Th

16、alassemia,36,定义,海洋性贫血或地中海贫血，是由于血红蛋白的珠蛋白链有一种或几种的合成受到部分或完全抑制所引起的一组遗传性溶血性贫血。HbA:a2b2HbA2:a2d2HbF:a2g2HbH:b4Hb Bart:g4,生理性血红蛋白的种类胚胎期：Hb Gower1(z2e2)Hb Portland(z2g2)Hb Gower2(a2e2)胎儿期：HbF(a2g2)成人期：HbA(a2b2)HbA2(a2d2)HbF,37,Genetic control and synthesis of hemoglobinEach Hb molecule consists of 2 separat

17、e pairs of identical globin chainsAdult Hb is about 96%HbA,2.5%HbA2Fetal life:HbF predominatesEmbryonic Hb:Hb Gower1,Hb Gower 2,Hb Portland,before 8th week of intrauterine life.During fetal life,switches occur from z to a and from e to g-chain production,followed by b-and d-chain production after bi

18、rth,38,Sites of globin chain synthesis in the embryo,fetus and adult.,39,Pathophysiology,b地中海贫血是珠蛋白生成障碍性贫血中发病率最高的类型。第11号染色体上控制b珠蛋白链合成的基因突变，b珠蛋白链合成受到抑制，多余的a链聚合成不稳定的四聚体，而d、g链代偿性增多，多余的a链与d、g链聚合形成HbA2、HbF。常染色体显性遗传，分重型（纯合子）、轻型（杂合子）、中间型。,40,Pathophysiology,a地中海贫血是由于基因组中DNA发生不同程度缺失和缺陷，累及a1或a2基因，发生不同程度和类型的a

19、海洋性贫血。,41,Clinical manifestation and laboratory examination,b地中海贫血轻型：临床可无症状，或仅有轻度脾大。血片中可见少量靶形细胞，红细胞呈小细胞低色素性，HbA23.5%(4-8%)，HbF正常或轻度增加（5%），父或母为杂合子。中间型：中度贫血，Hb 60-70g/L以上，少数有轻度骨骼改变，性发育延迟。HbF可达10%。,42,重型（Cooley贫血）：出生时正常，半岁后逐渐苍白。中度贫血，黄疸，肝脾大。生长发育迟缓，骨质疏松甚至发生病理性骨折。颅骨增厚，额部隆起，鼻梁凹陷，眼距增宽，呈特殊面容。X线检查见颅骨板障增厚，皮质变薄

20、，骨小梁条纹清晰，似短发直立状。Hb60g/L,血中靶形细胞10-35%，Ret 2-15%,HbF 30-90%,HbA多低于40%，红细胞渗透脆性明显降低。,43,a地中海贫血 由于a珠蛋白基因缺乏或缺陷使a珠蛋白链合成速度明显降低或几乎不能合成而引起。正常人a链的合成是由第16对染色体上的两对连锁的a珠蛋白基因所控制，根据a基因异常情况将a珠蛋白生成障碍型贫血分为：,44,a珠蛋白生成障碍性贫血静止型：一个a基因异常，患者无血液学异常，平常无症状，血象无特殊表现，仅在出生时脐血或出生八个月内血液中Hb Barts轻度增加（小于2%）,45,标准型：2个a基因异常。新生儿期Hb Bart可

21、达5%15%，数月后消失。一般患者无贫血或其它症状，可有轻度红细胞形态变化。红细胞渗透脆性轻度减低。经煌焦蓝温育后，少数RBC内有H包涵体。Hb电泳无异常发现。,46,血红蛋白H病：only one alpha chain gene is functioning，或3个a基因异常，为a0/a+双重杂合子。少数贫血较轻或中度贫血，感染或服用氧化药物后贫血加重并出现黄疸。RBC低色素性明显，靶形细胞可见，多少不一。RBC渗透脆性降低，Ret 0.05左右。煌焦油蓝温育后可见大量H包涵体，Hb电泳可见HbH和Barts带。,47,血红蛋白Bart胎儿水肿综合征：deletion of all 4 a

22、lpha genes，为a0/a0纯合子。a地贫中最严重者，Hb Bart氧亲和力高，致使组织严重缺氧。胎儿多于妊娠30-40周宫内死亡或产后数小时死亡。胎儿明显苍白，全身水肿伴腹水，肝脾显著肿大，Hb 60g/L左右，外周血靶细胞、幼红细胞、Ret明显增多，Hb Bart占80-100%，可有少量HbH，HbA、A2、F均缺如。父母双方均为a地贫。,48,实验室检查,血象：贫血轻重不等，红细胞大小不均，靶形红细胞及异形红细胞曾多，多10%，红细胞脆性减低。血红蛋白电泳：选择适当的血红蛋白电泳可检出各类异常血红蛋白及各种血红蛋白成分的相对含量。骨髓象：红细胞增生极度活跃，粒红比例倒置，呈无效性

23、增生和原位溶血。基因诊断：基因分析可用于疾病诊断和分型及骨髓移植和基因治疗的研究,49,诊断,类型 HbA2 HbF 异常Hba珠蛋白生成障碍性贫血HbH病 正常HbH5%-30%Hb Barts病 降低 正常Hb Barts90%b珠蛋白生成障碍性贫血轻型 3.5-7%10-30%重型 1-5%60-98%bd混合型 100%HbE/b 15-40%HbE 60-80,50,Thalassaemia major:characteristic facies of a 7-year-old Middle Eastern boy includes prominent maxilla and wid

24、ening of the bridge of the nose.There is also marked bossing of the frontal and parietal bones and zygomata giving a mongoloid appearance,-Thalassaemia major:lateral radiograph of the skull(same case as Fig.5.8)shows the typical hair-on-end appearance,with thinning of the cortical bone and widening

25、of the marrow cavity.,51,-Thalassaemia intermedia:facial bone deformities in a 20-year-old female,(left)before surgery,(right)after surgical correction.,52,-Thalassaemia major:this 17-year-old girl shows reduced stature(height:134cm)and delayed pubertal development.Since circulating growth hormone levels are usually normal,the lack of growth is due to end-organ failure.Subcutaneous infusion of desferrioxamine is in progress.,