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1、激素,Hormones,激素的作用,1 通过调节蛋白质、糖和脂肪等物质的代谢与 水盐代谢，维持代谢的稳态，为生理活动提供能量。2 促进细胞的分裂与分化，确保各组织、器官的正常发育、成熟及生长，并影响衰老过程。3 影响中枢神经系统及植物性神经系统的发育及其活动，与学习、记忆及行为有关。4 促进生殖器官的发育与成熟，调节生殖过程。5 与神经系统密切配合使机体能更好地适应环境变化。,甾体激素Steroid Hormones,发展概况,30s：分离出天然激素雌二醇、睾丸酮、皮质酮等，并全合成成功。40s:用薯芋皂甙为甾体药物的工业生产原料,药物可大量而较廉价地投放市场。抗炎激素的发现；微生物转化方法的

2、应用。50s60s:发明甾体避孕药，是人类生育控制的重大成就。70s:全合成已实现工业化生产，不对称合成80s：孕激素拮抗剂米非司酮,结构,5-系的构象式,5-系的构象式,但天然存在的甾体激素均为5-系。其四个环都是反式稠合。C5、C8、C9、C10、C13、C14为手性碳原子。当环上取代基在环平面的上方时，用-表示。在环平面的下方时，用表示。当甾体母核平面平放在纸平面上时，虚线表示取代基在环的下方，为取代；实线表示取代基在环的上方，为取代。甾体A、B、C环一般以椅式构象存在，D环以半椅式构象存在。,雌性激素 雌甾烷 雄性激素 性激素 雄性激素 雄甾烷 蛋白同化激素 甾体激素 孕激素 盐代谢皮

3、质激素 肾上腺皮质激素 孕甾烷 糖代谢皮质激素,一、甾体雌激素,1.甾体雌激素:分为两类1）天然的雌激素2）雌二醇的衍生物雌性激素是促进雌性动物第二性征发育及性器官成熟的物质，由雌性动物卵巢分泌产生。雌性激素与孕激素一起完成女性性周期、妊娠、授乳等方面的作用。此外，还有降低血胆固醇作用。临床用于雌激素缺乏症、性周期障碍等，也用于治疗绝经症状和骨质疏松、乳腺癌和前列腺癌、口服避孕药等。,雌二醇 Estradiol,雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇,霜剂、透皮贴剂、栓剂活性最强的内源性雌激素口服无效,炔雌醇Ethinylestradiol,口服活性为雌二醇的1020倍，为口服甾体避孕

4、药中最常用的雌激素组分,炔雌醚Quinestrol,口服活性好，脂溶性增大，可在体内脂肪小球中贮存，缓慢释放可达数日。为口服及注射长效雌激素。,尼尔雌醇Nilestriol,雌激素活性小于炔雌醚；口服一片5mg可延效一个月。我国开发的。,雌二醇酯类衍生物,可在植物油中溶解制成长效针剂成酯或醚后活性减弱,在体内经代谢为羟基后起作用,戊酸雌二醇,选择3位或17酯的依据主要是考虑合成上的方便,二、非甾体雌激素,己烯雌酚Diethlstilbestrol 口服片剂 油针剂 反式有效 顺式无效,构效关系,1.A-环芳构化,3-OH,17-OH2.3-OH和17-OH保持一定距离,为0.855nm；分子宽

5、度为0.388nm3.一个平面的疏水分子,衍生物,由于癌细胞有较高的磷酸酯酶活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出己烯雌酚，提高药物的选择性。,雌激素的副作用,常见恶心、食欲不振，早晨较常见。从小剂量开时，逐渐增加剂量可减轻反应剂量过大会加速骨骺闭合，抑制青年患者的骨骼发育大剂量服用雌激素超过一定时间，由于反馈作用，抑制性腺垂体释放促卵泡素，导致抑制排卵长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血,抗雌激素 抗雌激素类药也称雌激素拮抗剂可与雌激素受体持久和强烈结合，但此药物受体复合物不能进入靶细胞的核，不能与染色体适当结合产生雌激素效应，而达到雌激素拮抗作用，可用于治疗与雌激素相关的乳

6、腺癌和控制生育功能。,枸橼酸氯米芬能选择性地对卵巢的雌激素受体具有亲和力，通过与受体竞争结合，阻断雌激素的负反馈，引起LH及FSH分泌，促进排卵，治疗不孕症成功率2080。药用品是两种异构体的混合物,枸橼酸他莫昔芬对卵巢雌激素受体亲和力小,而对乳腺中的雌激素受体具有较大的亲和力;因此主要用于治疗雌激素依赖性乳腺癌.药用品为Z型异构体,他莫昔芬Tamoxifen,Z型活性大于E用于不育症和乳腺癌的治疗;半衰期达7天,雷洛昔芬Raloxifen,对卵巢、乳腺雌激素受体均为拮抗作用，而特别有意义的是对骨雌激素受体则产生激动作用。故用于治疗骨质疏松。,三、雄性激素和蛋白同化激素,雄性激素既有雄性活性，

7、也有蛋白同化活性。只有那些蛋白同化活性明显大于雄性活性时，按临床使用剂量给与时基本上不产生或很少产生男性化副作用的称为同化激素。同化激素能促进蛋白质合成代谢，减少蛋白质分解代谢，促进氨基酸合成蛋白质的过程，减少氨基酸分解生成尿素的过程，并促进肌肉发达，体重增加。也有促使钙、磷元素在骨组织中沉积，促进骨细胞间质的形成，加速骨钙化，促进组织新生和肉芽形成，促使创伤和溃疡愈合以及降低血液胆固醇等生理作用。,1.天然的雄性激素睾酮Testosterone,17-羟基雄甾-4-烯-3-酮,甲睾酮Methyltestosterone,生物利用度好，不易在肝脏内破坏，可口服。对肝的毒性是其主要的副作用。,衍

8、生物,同化激素,雄性激素的体内代谢主要由三种途径：芳构酶、5-还原酶和17-脱氢酶,四、孕激素,1.天然的孕激素黄体酮2.孕激素衍生物3.19去甲基睾酮衍生物,黄体酮Progesterone,孕甾-4-烯-3,20-二酮;又称孕酮维持妊娠和正常月经的功能；口服活性低,17羟基衍生物,6位取代衍生物,都是强效口服孕激素,19去甲基睾酮衍生物,炔诺酮衍生物,五、甾体避孕药,甾体避孕药按药理作用分为:抗排卵改变宫颈粘液的理化性质影响孕卵甾输卵管中的运行抗着床及抗早孕,无雄激素和雌激素活性，口服强效孕激素。孕激素活性比炔诺酮强18倍,比炔诺孕酮强1倍。,六、抗孕激素,又称孕激素拮抗剂，是指与孕激素竞争

9、受体并拮抗其活性的化合物。为终止早孕的重要药物。1982年法国Roussel-Uclaf公司推出第一个抗孕激素药物米非司酮，做为抗早孕药物，并具有抗糖皮质激素活性。米非司酮与子宫内膜上孕激素受体的亲和力比孕酮高5倍左右，体内作用部位在靶器官，不影响垂体下丘脑内分泌轴的分泌调节。,米非司酮Mifepristone,11-(4-二甲胺基苯基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮,构效关系,代谢途径,七、肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质受脑垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素刺激所产生的一类激素，按其生理作用特点可分盐皮质激素和糖皮质激素，前者主要调节肌体水、盐代谢和维

10、持电解质平衡。后者主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有关。盐皮质激素：调节机体水盐代谢和维持电解质平衡；拮抗剂用于利尿。,糖皮质激素,糖皮质激素：主要与 糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系；是一类重要药物。治疗肾上腺皮质功能紊乱，自身免疫性疾病如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节，变态反应疾病如支气管哮喘、药物性皮炎，感染性疾病，休克，器官移植的排异反应，白血病及其它造血器官肿瘤，眼科疾病及皮肤病等。副作用主要为钠潴留、皮质激素过多症、诱发精神症状、骨质疏松等停药反应,氢化可的松,11,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮,C-21位的修饰,均为前药，可延长作用

11、时间或增加水溶性，不改变糖皮质激素活性,C-1的修饰,在氢化可的松的1、2位脱氢，即在A环引入双键后，由于A环构型从半椅式变成船式，使A环变型，加强了与受体的亲和力。其抗炎活性增大4倍，但钠潴留作用不变。,孕甾-4-烯-3-酮A的环 孕甾1,4-二烯-3-酮A的环,C-9的修饰,C-16的修饰,C-6的修饰,C-6的修饰,抗炎及钠 潴留活性 均增高 只能外用,醋酸地塞米松Dexamethasone Acetate,9-氟-11,17,21-三羟基-16-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯,醋酸地塞米松是目前临床上已经使用的最强的糖皮质激素，而盐皮质激素活性副作用大为减弱。地塞米松本身抗炎活性不强，而C-21羟基酯化后，由于亲脂性增加，在基质中的药物固体微粒或药物分子接触到皮肤后，容易溶解在角质层中，很快渗过表皮到达皮下血管而发挥作用。,构效关系,构效关系,