稳心颗粒抗快速型心律失常进展.ppt

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1、稳心颗粒抗快速型心律失常进展,心律失常性质分类,按照疾病性质和阶段来分，心律失常可分为良性、潜在恶性和恶性。良性心律失常多见于正常人，通常无需治疗；恶性心律失常，病情危机，一旦出现，很难挽救生命。留给我们更多治疗和研究机会的是潜在恶性心律失常这一人群，据 统计，占心律失常人群的 6070%。这也是中医药可能发挥作用的病程阶段。,中药复方制剂机制研究成为世界潮流,中医药大约在2500年前由儒家学者首次记载，目前在全世界被亿万人使用。作为世界全球化的一个积极的迹象，多个医疗中心已经开始将传统中医药学与西方现代医学结合。并开始关注中医药复方制剂的作用机制。,The Chinese herb extr

2、act Wenxin Keli（稳心颗粒）:Atrial selectivity from the Far East(Heart Rhythm 2012;9:125131),Wenxin Keli（稳心颗粒）Suppresses Ventricular Triggered Arrhythmias via Selective Inhibition of Late Sodium CurrentPACE 2013；Jun;36(6):732-40,Effect of Wenxin Keli（稳心颗粒）and quinidine to suppress arrhythmogenesis in an e

3、xperimental model of Brugada syndrome(Heart Rhythm 2013;7：10541062),中药中的抗心侓失常药：稳心颗粒,When the pulse is irregular and tremulous and the beats occur at intervals,then the impulse of life fades;when the pulse is slender(smaller than feeble,but still perceptible,thin like a silk thread),then the impulse

4、of life is small.“Huang Ti Nei Ching Su Wen(1696 and 2598 BC).黄帝内经素问,稳心颗粒抑制心房选择性钠通道，有效防治房颤,研究进展一,正常心房,Ito1,IKur,IKr,INa,ICa,IKs,IK-ACh,IK-ATP,IK1,重构心房,Ito1,IKur,IKr,INa,ICa,IKs,IK-ACh,IK-ATP,IK1,重构心房的离子流,Constitutively Active(CA),ICa,Ito,IK1,IK-ACh(CA),IKur,Antzelevitch and Burashnikov.Ann.N.Y.Acad.

5、Sci.1188:7886,2010,选择性抑制心房钠通道成为治疗房颤的新机制,研发选择性地影响心房电生理参数的药物减少诱发心律失常的风险。超速延迟整流钾电流（Ikur）只在心房表达，在心室无表达，是目前研究最多的心房选择性的靶点。但是越来越多的证据表明，单用IKur阻滞剂不足以有效地抑制房颤。根据心房肌和心室肌细胞钠通道的电生理差异，近期研究已经提出了选择性抑制心房钠通道峰电流的理念作为治疗房颤的新方法。研究发现，钠通道阻滞剂如雷诺嗪、胺碘酮、决奈达隆，能够选择性的影响心房电生理特性，进而有效抑制房颤，而且对心室的影响极小。,稳心颗粒可抑制心房选择性钠通道电流，能有效防治房颤稳心颗粒对心房选

6、择性钠通道抑制作用的研究,研究单位：美国纽约尤蒂卡共济会医学实验室项目负责人：Charles Antzelevitch,PhD,FHRS,美国国立卫生研究院资助项目（HL-47687）美国纽约州共济会资助项目美国佛罗里达州共济会资助项目,稳心颗粒对心房选择性钠通道阻滞作用研究发表在SCIHeat Rhythm(心律)2012年1月刊,Heart Rhythm（心律）2012年1月第9卷第1期,125-131IF（影响因子）：4.246,研究结果1：稳心颗粒对心房和心室的电生理影响,稳心颗粒对所有检测的钠通道电流依赖的参数（复极后不应性，动作电位最大除极速度，心肌舒张期兴奋阈值，传导时间），都有

7、心房优先的频率依赖性的抑制作用,稳心颗粒特异性地缩短心房肌APD90,图1.稳心颗粒对心房的动作电位时程（APD90）的缩短相较于其对心室的缩短更显著。表示与对照组相比p0.05；*表示与对照组相比p0.001。,稳心颗粒选择性延长心房ERP,图2-1.由于可以导致心房出现复极后不应性(PRR)，稳心颗粒具有选择性延长心房有效不应期(ERP)的作用。图示为典型的冠脉灌注的心房和心室的动作电位。每个记录图显示了一个基础搏动跟随着一个伴最短偶联间期的早搏，产生了一个有效的传导反应，即ERP。,研究结果2：稳心颗粒抗房颤作用,稳心颗粒（5g/L）对乙酰胆碱（Ach，1.0 微摩尔）灌流的心房的电生理

8、参数；100终止乙酰胆碱（Ach）介导的持续性房颤，并预防其被再次诱发。,稳心颗粒100终止持续性房颤的诱发,图6.稳心颗粒(5克/升)可有效终止乙酰胆碱（Ach）介导的持续性房颤，并预防其被再次诱发。图中所示为心电图和动作电位记录图。（1）上图：单用乙酰胆碱时诱导的持续性心房颤动（AF）；（2）左下图：稳心颗粒终止乙酰胆碱（Ach）介导的持续性房颤；（3）右下图：共同灌注乙酰胆碱和稳心颗粒时，快速起搏不能诱发房颤。,稳心颗粒显著延长乙酰胆碱灌流的心房动作电位时程,图7.稳心颗粒(5克/升)延长乙酰胆碱（1.0 微摩尔）灌流的心房动作电位时程。所示为梳状肌在基础状态（对照），乙酰胆碱（Ach）

9、，乙酰胆碱+稳心颗粒（Ach+稳心颗粒）的条件下所记录的动作电位叠加图。周期长度=500毫秒。,稳心颗粒和其他心房选择性制剂终止和预防房颤对比,研究结论,由于可选择性抑制钠通道相关的参数，稳心颗粒拥有强大的抑制心房颤动能力。这种药物的心房选择性作用可能有助于其安全和有效地治疗房颤。,稳心颗粒抑制晚钠电流，防治室性心律失常,研究进展二,稳心颗粒通过选择性阻滞晚钠电流有效防治室性心律失常稳心颗粒对心室晚钠电流抑制作用的研究,研究单位：美国Main Line医学研究与健康中心 西安交通大学医学院附属第一医院项目负责人：严干新,Sharpe-Strumia研究基金资助项目（81070162）中国国家自

10、然科学基金（30971221）,稳心颗粒对心室晚钠电流阻滞作用研究发表在SCIPACE2013年6月刊,PACE-Pacing And Clinical Electrophysiology临床起搏与电生理 2013,36(6):732-740IF（影响因子）：1.746,研究结果1：稳心颗粒对QRS波时程、INa,F及INa-L的影响,稳心颗粒增加QRS波宽度呈弱的使用依赖性，这种特性与经典的钠通道阻滞剂不同（Ia类奎尼丁，Ib类利多卡因，Ic类氟卡尼）；稳心颗粒优先选择性阻滞晚钠电流。,研究结果2：稳心颗粒对左心室复极的影响,稳心颗粒呈浓度依赖性缩短QT间期及Tpe间期，且Tpe间期缩短幅度

11、更明显；稳心颗粒无阻滞L型钙电流(ICa,L)效应。,稳心颗粒无阻滞ICa,L效应，对心肌收缩力作用呈正阶梯现象,图4 稳心颗粒和L型钙离子通道阻断剂维拉帕米对心室收缩力的呈频率依存性影响的区别。（A）稳心颗粒存在条件下，起搏频率越快，心肌收缩力越强，此现象称为正阶梯现象。（B）与稳心颗粒相反，维拉帕米（0.1mM）对心肌收缩力呈负阶梯影响。即起搏频率越快，心肌收缩力越弱。,研究结果3：稳心颗粒对早后除极（EAD）的影响,稳心颗粒可消除快速延迟整流钾电流（Ikr）阻滞剂所诱发的EAD；稳心颗粒明显降低多非利特引起的QT间期的频率依赖性变化。,稳心颗粒可完全消除多非利特诱发的EAD,图5.稳心颗

12、粒对Ikr 阻滞剂多非利特诱导的早后除极（EAD）的影响（A）对照组的心内膜动作电位和心电图。（B）在0.5Hz 的起搏频率条件下，多非利特(0.03M)诱导4个兔左心室楔形肌均产生了EAD。（C）稳心颗粒在1mg/ml 时降低了EAD 的幅度。（D）稳心颗粒在3mg/ml 时消除了全部多非利特诱发的EAD。,晚钠电流,研究证据表明，在心肌缺血、心室肥厚及复极延迟等多种病理情况下，晚钠电流会异常增大。增大的晚钠电流可引起细胞内Na+浓度增高，促使Na+Ca2+交换体发生反向交换产生细胞内钙超载，进而改变心室复极状态，发生T波电交替及DADs等，最终引发心律失常。,稳心颗粒,抑制触发活动：通过抑

13、制晚钠电流而抑制早后除极及晚后除极，对其它电流作用较小；抑制晚钠电流使复极的频率依赖性减弱，从而可抑制依赖于心动过缓及长间期的室性心律失常；由于抑制晚钠电流，稳心颗粒可能对缺血，缺氧，心衰等病理情况下的心律失常有抑制作用；其对心室快钠电流及ERP的影响较心房小，可以抑制室性折返性心律失常；抑制快钠电流却没有明显的使用依赖性，不改变生理性心肌收缩的正阶梯效应。因此，心脏安全性好。,稳心颗粒抑制Ito和拟交感神经，防治遗传性心律失常,研究进展三,Ito 瞬时外向钾电流,Brugada 综合征（BrS）,Brugada综合征（BrS）是一种遗传性心脏疾病。由于BrS易发生严重的多形性室速（VT）和室

14、颤（VF），从而导致很高的心性猝死发生率。2000年，Antzelevitch 研究组首先提出了阻断瞬间外向K电流（Ito）可作为 BrS 治疗靶点这一新的观点。,稳心颗粒对实验性Brugada综合征模型诱发心律失常的抑制作用,研究单位：美国纽约尤蒂卡共济会医学实验室项目负责人：Charles Antzelevitch,PhD,FHRS,美国国家心脏、肺和血液学会资助项目（HL47678）美国国家研究服务奖获奖项目（F32-HL107029）NYSTEM项目（C026424）美国心脏学会资助项目（10GRNT4210016）美国纽约州、佛罗里达州、马萨诸塞州和康涅狄格州共济会资助项目,稳心颗粒

15、对实验性Brugada综合征模型诱发心律失常的抑制作用发表在SCIHeat Rhythm(心律)2013年10月刊,Heart Rhythm（心律）2013,10(7):1054-1062IF（影响因子）：4.246,稳心颗粒10g/L 可 100%抑制模型的P2R和pVT,图 1.稳心颗粒（10g/L）抑制剂NS5806引起的BrS综合征表型。同步记录了冠状动脉灌注右心室外膜侧二个位点、内膜侧一个位点的跨膜动作电位，下图为跨壁心电图记录。A：对照。B：瞬间外向 K通道激动剂 NS5806（15M）加大外膜侧动作电位切迹和心电图J波，引起外膜侧位点 2 动作电位穹隆消失，而位点1穹隆仍存在。不

16、均匀的穹隆消失可引起P2R并引起pVT。C：稳心颗粒（10g/L）消除 NS5806 引起 的P2R和pVT，并恢复动作电位穹隆和一致性，并终止所有心律失常活动。BCL=2000ms。,稳心颗粒（5g/L）可抑制 60%P2R 以及 50%pVT 的发生；合用低浓度奎尼丁（5M）则 100%抑制 P2R 和 pVT,图2.稳心颗粒(5g/L)和奎尼丁(5M)抑制 NS5806 引起的 BrS 综合征表型该图同步记录了冠状动脉灌注右心室外膜侧二个位点、内膜侧一个位点的跨膜动作电位，下图为跨壁心电图记录。A：对照。B：瞬时外向K通道激动剂 NS5806（15M）加大外膜侧动作电位切迹和心电图J波，

17、引起外膜侧位点2动作电位穹隆消失，而位点1穹隆仍存在。非均一性穹窿丢失引起短联律间期P2R异位激动和多形性室速。C：稳心颗粒（5g/L）可抑制室颤但不能抑制P2R的发生。D：稳心颗粒(5g/L)和奎尼丁(5M)恢复穹窿均一性，并终止所有心律失常活动。,稳心颗粒合用奎尼丁明显抑制Ito,图 6.稳心颗粒（WK）和奎尼丁对（QU）瞬间外向K电流（Ito）的影响A：对照条件下电流、加入不同浓度WK电流变化、洗脱后电流记录。同时显示刺激时间（CLs）为500和 1000ms时，给予WK（5g/L）及WK（5g/L）与QU（5M）合用时的Ito 记录。B：BCL 为500和1000ms 刺激条件下，5M

18、 QU和QU+WK与对照条件比较对Ito的作用。C：不同浓度WK作用下标准化平均的Ito电流-电压关系曲线。D：不同浓度WK对Ito的平均稳态失活的作用。（2，3和4分别对应对照、WK 1g/L、5g/L和10g/L）。E：BCL 为 500和1000ms，单用QU（5M）或QU与WK(5 g/L)合用时 Ito 所携带电荷。*，p0.05vs.对照；*，p0.01 vs.对照；#，p0.05 vs.单用 5M QU。F：整合Ito。设定对照Ito（1.2 mS/F）、NS5806 致 Ito 增强(2.2 mS/F)、5 M QU部分阻断 Ito(1.6mS/F)、以及 5 M QU与 5

19、g/L WK共同作用进一步减小Ito(1.3 mS/F)。,稳心颗粒通过引起交感神经末梢释放儿茶酚胺增强心室壁的正性肌力作用,图 7.稳心颗粒和酪胺对右心室楔形标本收缩张力的影响A、B 和 C：分别表示 2，5 和 10 g/L 稳心颗粒逐渐增强的正性肌力作用。D：整合数据显示在2，5 和 10 g/L 稳心颗粒作用下心肌张力增加（%）。E 和 F：酪胺(1 和 1.5 M)呈现浓度依赖性正性肌力作用，在酪胺作用下加入稳心颗粒不能进一步增强收缩力。,研究结论,稳心颗粒，特别是与奎尼丁合用，可通过抑制Ito和间接的拟肾上腺素能交感神经效应，有效地抑制遗传性心律失常BrS的心律失常发生。,上述结果表明：稳心颗粒是针对传导和兴奋性的心房选择性药物，可能是开发安全有效的心律失常治疗药物的有效途径。多离子通道药比高度选择性离子通道阻滞剂更有前景。,38,结论,