2023《世界卫生组织新型结核病疫苗首选产品特性》的解读.docx
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1、2023世界卫生组织新型结核病疫苗首选产品特性的解读摘要尽管全球研究进展与日俱进,但至今仍未有新型结核病疫苗成功上市。为终止结核病流行,亟需开发新的结核病疫苗,世界卫生组织(WoridHealthOrganization,WHo)于2018年发布了WHOPreferredProductCharacteristicsforNewTuberculosisVaccines.该文件介绍了WHCI对新型结核病疫苗的偏好。笔者对该文件进行解读,分析结核病新疫苗的发展方向,希望能为疫苗研究者提供开发思路,开发出更符合实际需求的结核病新疫苗。关键词:分枝杆菌,结核;感染;疫苗目前,结核病仍是导致全球死亡人数最
2、多的单病因传染病之一,卡介三(bacilleCalmette-GuerinfBC是世界上唯一预防结核病的疫苗,能预防原发性结核病。但BCG在不同地区对不同人群的预防效果不同,且有耐药结核病频发和治疗手段不足等问题,因此,亟需研制新型结核病疫苗。近十年间,有数十种从不同策略出发的新型结核病疫苗进入临床前研究和临床试验阶段,但疫苗种类发生了较大变化,部分疫苗已因安全性或有效性问题被淘汰出局。当今学者的思路基本集中在替代BCG的初免预防疫苗、BCG初免后加强用预防疫苗和潜伏感染者治疗性疫苗三类。目前,已有16种新型结核病疫苗正在进行临床试验,囊括病毒载体疫苗、亚单位/佐剂疫苗、分枝杆菌减毒活疫苗、分
3、枝杆菌灭活全菌体或提取物疫苗和mRNA疫苗等类型(https:newtbvaccines.org/pipeline-sortable/)。病毒载体类疫苗已进入临床试验阶段的有MVA85A、ChAd0185A、AdHU5Ag85A和TB/FLU-04L;重组蛋白或佐剂疫苗已进入临床试验阶E殳的有M72/AS01E.H56:IC31、ID93GLA-SE.GamTBvac和AEC/BC02;分枝杆菌灭活疫苗进入临床试验阶段的有MyCobaCteriUmVaCCae(微卡)、DAR-901.RUTI和MIP;重组BCG疫苗进入临床试验阶段的有VPM1002;结核分枝杆菌(MyCObaCteriUmt
4、uberculosis,MTB)减毒活疫苗进入临床试验阶段的有MTBVAC疫苗和单克隆BCG;mRNA疫苗中的BNT164已进入临床试验阶段。随着科技快速发展,新技术与新方法层出不穷,但至今仍未有新型结核病疫苗成功上市。为终止结核病流行,亟需开发新的结核病疫苗,世界卫生组织(WorIdHealthOrganization,WHO)于2017年10月37日在日内瓦召开专家会议审查和评议WHO首选产品特征,后于2018年发布了WHOPreferredProductCharacteristicsforNewTuberculosisVaCCineS(PPCS)(简称首选产品特性)该文件介绍了WHO对新
5、型结核病疫苗的偏好。笔者对该文件进行解读,希望能为疫苗研究工作者提供开发思路,开发出更符合实际需求的结核病新疫苗。一、首选产品特性指导下的总体疫苗开发思路WHO从当前研究现状、全球疾病趋势与世界不同国家地区经济水平等多方面考虑,制定首选产品特性。以研究者的角度,根据目前临床开发的关键节点、难点给出建议:一是建立合适的保护力模型;二是后期临床开发终点的验证与确认,探讨了疫苗评价临床替代终点的可行性。而后,从接种者的实际需求出发,提供了两套指导结核病疫苗开发的PPCS:-是为青少年和成人开发安全、有效和可负担的结核病疫苗;二是为新生儿和婴儿开发比BCG更优秀的结核病疫苗。二、临床开发途径(一)感染
6、模型的建立结核病疫苗研发的难点之一,在于缺乏预测疫苗保护力的感染模型。合理的保护力模型是研究者验证疫苗效力最有力的手段和途径,也将是结核病疫苗研究工作的重大突破。基于动物模型开展临床前评价是判断疫苗有效性和保护力的重要途径,从鼠、兔等动物模型进展到对非人灵长类动物(non-humanprimates,NHP)进行攻毒实验,表明疫苗有足够潜力进入后期临床试验。如H56:IC31疫苗在小鼠和NHP模型中被证实的疗效,使其成为治疗性疫苗中高度关注的候选疫苗。疫苗保护力评价中常用的病理学评估费用高昂,不利于研究发展。目前,正电子发射计算机断层扫描和计算机断层扫描(PET/CT)的联合应用已被用于NHP
7、的动物模型,可诊断结核肉芽肿、更快评估MTB活性与组织损伤,降低病理研究成本,但MTB早期感染导致的影像学改变与疾病、生存终点之间的联系尚需进一步研究,才能更有把握地评估保护力程度。虽然受控人类感染模型(COntrolIedhumaninfectionmodel,CHlM)已被证明在推进流感、疟疾、肠道疾病和其他传染病的疫苗开发方面的价值,但MTB的感染难度与潜在风险更大,主动感染人类使其致病具有伦理争议。因此,需更安全、可控、易测的MTB感染方案,使影响最小化,才有可能用于评估候选疫苗。理想的MTB菌株气溶胶感染方案,可通过基因改造菌株,使其可在体内正常生长繁殖,同时能在预计时间内终止其在体
8、内存活,以确保受试者安全。此外,将BCG作为MTB感染替代模型的研究正在进行中。安全有效的CHIM将使候选疫苗的预测结果更精准。除WHO提出的此2种预防模型之外,结核分枝杆菌潜伏感染模型也同样值得关注。许多新型疫苗已被用于结核分枝杆菌潜伏感染的免疫治疗,可缓解疾病进展,减少MTB的流行。通常用低剂量MTB感染动物或对感染MTB的动物使用抗结核药物来建立潜伏感染模型进行疫苗评估。有学者对新型亚单位疫苗AEC/BC02进行评价,发现其在豚鼠预防感染模型中未能有效预防感染,但在豚鼠潜伏感染模型中降低了豚鼠肺和脾中的细菌负荷,可有效控制MTB再激活,有望成为一种治疗性疫苗。(二)临床评价终点的验证与确
9、立使用标准化临床终点对评估结核病疫苗安全性和有效性来说至关重要。WHO提出最理想的结核病疫苗临床试验终点可以评估预防感染(preventionofinfection,PoI)x预防疾病(PreVentionofdisease,PoD)和预防复发(PreVentionofrecurrence,POR)的1个或多个明确目标。面对目标人群的复杂情况,研究者究竟该选择哪一临床终点进行疫苗开发,应充分考虑其利弊。PoD是最佳临床评估终点,但从MTB感染到活动性结核病发病过程长,其In期临床试验往往规模大、费用高,且持续时间长。M72/AS01E疫苗的临床IIb期试验随访2.3年后,证明其在病原学阳性成人
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