糖尿病研究的新进展.ppt
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1、糖尿病研究的新进展,2型糖尿病发病机制进展,肝糖输出和,周边组织利用糖能力,糖尿病,非脂肪组织的 脂肪沉积,脂肪细胞肥大-脂肪组织的胰岛素抵抗,FFA升高,胰腺TG沉积,细胞凋亡,脂肪肝肝糖异生和肝糖输出增加,骨骼肌TG增加葡萄糖利用下降,热量摄入过多而消耗减少,脂肪细胞功能的改变是脂毒性的原因之一,脂肪储存的主要场所:脂肪细胞过少(脂肪储存减少)-血FFA 增多;脂肪细胞体积过大脂质外溢增强,血FFA 增多;胰岛素作用的主要靶组织;最大的内分泌器官:瘦素、脂连素、TNF-、PAI-1、IL-6,正常个体,脂肪萎缩性糖尿病患者,肥胖的糖尿病患者,肥胖的糖尿病患者+罗格列酮,N游离脂肪酸,游离脂
2、肪酸,游离脂肪酸,“盗脂”,VLDL,N VLDL,N 血糖,VLDL,血糖,胰岛素抵抗,血糖,胰岛素增敏,胰岛素敏感性正常,肝脏,肝脏,肌肉,肝脏,脂肪细胞 分化皮下内脏,肌肉,肌肉,Lipotoxic disease:Rogers Unger,Annu.Rev.Med 2002.53:319-36,进展为2型糖尿病患者的代谢状况,胰岛素分泌胰岛素抵抗两者均异常(54%),胰岛素抵抗;胰岛素分泌正常(28.7%),两者均不显著(1.5%),胰岛素分泌异常 胰岛素敏感,(15.9%),Haffner et al.Circulation 2000;101:975980.,随访:7年,Piment
3、a W et al.JAMA.1995 Jun 21;273(23):1855-61.,糖耐量尚且正常的2型糖尿病高危人群中,胰岛细胞的分泌功能已经受损。,93968,120982,32219,40724,P*=0.001,Pimenta W et al.Diabetes Med.1996 Sep;13(9 Supply 6):S33-6.,糖耐量异常的患者中,胰岛细胞的分泌功能已经受损时。,胰岛素分泌和抵抗在2型糖尿病演变过程中的变化,Leslie R.D.G,Molecular Pathogenesis of Diabetes Mellitus,1997,不是所有胰岛素抵抗者都会进展为IG
4、T或2型糖尿病细胞对胰岛素的代偿能力决定着疾病进展,疾病进展:胰岛素抵抗和-细胞 功能,Bell GI,Polonsky KS.Nature.2001;414:788-791.,高血糖状态不同组份的分布 及其临床特点,Changing in Different Plasma Glucose level,NGT,IPH,0-i-IFG,IFH,0-i-IGT,0-IFG/IGT,IFG/IPH,FPG,PG2h,7.0,6.1,7.8,11.1,5.6,N-IFG-1,7.8,(mmol/L),(mmol/L),Relative ratio of different hyperglycemic
5、status(IGR/DM)defined IFG at FPG 6.1mmol/L,IFG/IGT 22%,I-IGT 46%,I-IFG 32%,IGR,IFH/IPH 47%,IFH 29%,IPH 24%,New DM,Zhaojun Yang,Wen ying Yang et al.national DM collaborative group in 1994;Chin J of Medicine 2003(83)24 2128-2131,I-IFG and I-IGT represent different pathophysiological state in glucose r
6、egulation,糖尿病治疗进展,UKPDS研究中的HbA1c,Adapted from UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853.,横切面中位数(7.0%和 7.9%),9,8,7,6,正常范围上限6.2%,0,0,3,6,9,随机化分组后的年数,12,18,传统治疗组,强化治疗组,7.4%,6.6%,8.4%,7.5%,8.7%,8.1%,HbA1c中位数(%),6-3,降糖药,磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类a葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂胰岛素,糖尿病的治疗药物,动物胰岛素,双胍类
7、,纯化胰岛素,人胰岛素和半合成胰岛素,磺脲类甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲 格列吡嗪 格列美脲,LisproGlargineAspart,-糖苷酶抑制剂 阿卡波唐 米格列醇,噻唑烷二酮类罗格列酮匹格列酮,胰高血糖素样肽1(GLP1),氯茴苯酸类(苯甲酸衍生物)瑞格列奈那格列奈,二甲双胍,1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s,药物种类,第一代:甲苯磺丁脲(D860)第二代:格列苯脲(优降糖、消渴丸每 10丸相当优降糖2.5mg)格列齐特(达美康)格列吡嗪(美吡达、优达灵、灭糖脲)格列喹酮(糖适平)第三代:格列美脲(亚莫利),各种磺脲类的特点药名 mg/片 半衰
8、期 峰值 作用时间 日剂量 日服 代谢产物 排泄 低血糖(h)(h)(h)范围(mg)次数(肾脏%)危险D860 500 312 34 610 5003000 23 无活性 100+优降糖 2.5(5)24 4 2024 2.520(15)12 无活性 50+及弱活性美吡达 5 15 12 1214 2.5-30 23 无活性 80+达美康 80(40)615 36 1015 80240 12 无活性 70+或弱活性 糖适平 30 1.5 23 46 30180 2 3 无活性 5+格列美脲 1、2、4 910 35 24 18 12 无活性 60,新一代磺酰脲类Glimepiride(格列美
9、脲)(1)动物试验与格列本脲(优降糖)相比 此药降血糖作用更快且更持久 促进胰岛素释放的作用更快 作用于依赖ATP钾通道上的不同受体:glimepiride只结合65kDa蛋白受体 其他SU结合140kDa蛋白受体,非磺脲类胰岛素促分泌餐时血糖调节剂,(三)苯甲酸衍生物Repaglinide苯甲酸(安息香酸)衍生物,商品名:Novonorm,诺和龙。1、性质非磺脲类,为苯甲酸(安息香酸)衍生物与一36kDa蛋白特异性结合,为钾通道一部分(SUR已被克隆,为一177kDa蛋白)作用快速,且较短暂,称为速效餐后血糖调节剂体外刺激大鼠胰腺释放胰岛素体内增加血浆胰岛素水平,降低血糖促胰岛素释放作用依赖
10、于葡萄糖浓度,经典胰岛素分泌过程,葡萄糖升高,B细胞内ATP升高,ATP依赖的钾通道关闭,钙通道开放,钙离子内流,胰岛素释放,New insulin releasing machinism,ATP升高后,激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK)AMPK激活驱动蛋白1(kinesin1)Kinesin-1 使含有胰岛素的囊泡向细胞膜移动,Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988,2型糖尿病患者(n=16),800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照者(n=14),胰岛素分泌
11、速率pmol/min,2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式,Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,FPG 8-12 mmol/L,FPG 1215 mmol/L,FPG 8 mmol/L,FPG 18 mmol/L,正常人,2型糖尿病人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰岛素平均浓度,0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间(分钟),2型糖尿病的病理生理学:餐时胰岛素分泌不足,nmol/L,进餐,瑞格列奈结合位点36KD,磺脲类结合位点140KD,诺和龙的作用基理,去极化,K,+,
12、关闭,ATP,ADP,瑞格列奈与二甲双胍联合应用M.Barone,目的,主要目的在单独使用磺脲类或二甲双胍疗效不佳的2型糖尿病患者中比较瑞格列奈联用二甲双胍的疗效次要目的比较不同剂量的安全性,纳入标准,2型糖尿病患者年龄40岁,6.5%并1.5ng/mlBMI26 并 35kg/m2,试验设计,患者基本资料,结果HbA1c,结果:BMI及血脂,在2组及3组,体重维持不变;在1组,体重轻度增加所有观察组未发现血脂谱的显著改变,结论,空腹血糖,自测血糖及HbA1c得到有效控制3组控制结果更加良好,代谢指标控制有效且低血糖事件发生非常少所有3组治疗方法是安全的,患者有较好耐受,促进胰岛素分泌时具有剂
13、量依赖和血糖浓度依赖的双重效应有效地改善胰岛素早相分泌有良好的安全性对胰岛细胞KATP通道具有高度选择性最少的低血糖药物的作用以及代谢产物不依赖肾功能对体重影响较少,理想的胰岛素促分泌剂,氨基酸衍生物A-4166(Starlix)1、性质可与磺脲类受体(SUR)短暂结合刺激胰岛素分泌,并降低血糖作用较磺脲类及Repaglinide为快,持续时间较短,2型糖尿病动物模型 A-4166与格列本脲相比不引起持久的低血糖长期治疗效果较佳,使用降糖药物的患者-心肌梗塞及死亡风险研究Sondergaard LL,背景-1,心肌梗塞在糖尿病患者更常见JAMA 265.627.1991 Diabetes Ca
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