胰岛素抵抗及药物治疗.ppt

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1、胰岛素抵抗及药物治疗,糖尿病的症状,多尿,定 义,糖尿病(Diabetes mellitus)一组由遗传和环境因素相互作用引起的临床综合征以胰岛素分泌和胰岛素作用缺陷或两者同共引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等代谢紊乱以高血糖为主要临床特征急性高血糖易引起酮症酸中毒或高渗性昏迷长期慢性高血糖可引起多器官损害、功能失调，尤其是眼、肾、神经、心脏和血管,2型糖尿病的高危人群,缺乏运动,肥胖,遗传,生产过重婴儿的母亲,老年,糖尿病的危害,急性并发症：主要由于血糖过高或其它代谢紊乱所致，包括酮症酸中毒等。慢性并发症：-各种感染-血管病变,微血管病变大血管病变,2型糖尿病与严重的微血管和大血管并发症相关联

2、,视网膜病,青光眼或白内障,肾病,神经病变,微血管病变,大血管病变,脑血管疾病,冠状动脉疾病,外周血管疾病,World Health Organization/International Diabetes Federation,1999.Diabetes Care 2001;24(Suppl 1):S5S20.,慢性并发症的危害,2型糖尿病患者与正常人群各类严重疾病的患病率比较,心脑血管疾病 失明 尿毒症 截肢,3倍,25倍,17倍,5-7倍,糖尿病的慢性并发症是对糖尿病患者的生命和生活质量的最大威胁！,糖尿病前期糖调节受损（IGR）,糖调节受损（IGR）有两种状态：空腹血糖受损（Impair

3、ed Fasting Glucose,IFG)及糖耐量受损(Impaired Glucose Tolerance,IGT，原称糖耐量减退或糖耐量低减)。IFG及IGT可单独或合并存在,IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病诊断标准（静脉血浆糖值）,糖尿病诊断标准,儿童的糖尿病诊断标准与成人一致,3.口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平 11.1mmol/l(200mg/dl),2.空腹血浆葡萄糖(FPG)水平7.0mmol/l(126mg/dl)或,1.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平11.1mmol/l(200mg/dl)或,诊断标准的解释,糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OGTT

4、中2小时血糖值空腹指至少8小时内无任何热量摄入任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量OGTT是指以75克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服(如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克),IFG,IFG+IGT,IGT,DM,空腹血糖 mmol/l,负荷后2小时血糖 mmol/l,糖调节受损（Impaired Glucose Regulation，IGR),第二相,第一相（急性）,基础,时间,正常胰岛素分泌曲线,正常人的胰岛素分泌特点,Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988,Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract

5、1994;26:177,FPG 8-12 mmol/L,FPG 1215 mmol/L,FPG 8 mmol/L,FPG 18 mmol/L,正常人,2型糖尿病人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰岛素平均浓度,0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间(分钟),2型糖尿病的病理生理学:餐时胰岛素分泌不足,nmol/L,血糖评价指标,空腹血糖FPG餐后血糖PPG糖基化血红蛋白HbA1c,血糖控制目标（亚太地区 2002第三版）,血糖(mmol/L)HbA1c(%),空 腹：4.46.1 7.0 7.0 非空腹：4.48.0 10.0 10.0

6、 7.5,理想 尚可 差,（ADA 2003年）,餐前：8.3睡前：10.0 8.0,血糖(mmol/L)HbA1c(%),正常 目标 调整治疗方案,胰岛素抵抗和-细胞功能减退造成了2型糖尿病,胰岛素抵抗(机体对胰岛素的反应减退),2型糖尿病(高血糖),-细胞功能减退(机体胰岛素生成不足),过早死亡,主要由心血管疾病引起,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,IGT,4 7 年,“诊断糖尿病”,Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000,显性糖尿病,2型糖尿病的自然病程,微血管,大血管,2型糖尿病的发展,2型糖尿病,IGT

7、,糖代谢受损,正常血糖代谢,胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管疾病 30%50-100%50%50%70-100%40%70%150%10%100%100%,Adapted from:Groop.Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus.Hormone Res.1997;22:131-156,总之，胰岛素抵抗可发生在非常早阶段，并贯穿疾病整个过程。,什么是胰岛素抵抗?,胰岛素抵抗指的是机体对胰岛素的生物反应减退1胰岛素抵抗是大多数2型糖尿病患者的主要病因2胰岛素抵抗 减慢了 脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度但 增加了 肝脏的葡萄糖释放和

8、脂肪组织的游离脂肪酸释放,1.American Diabetes Association.Diabetes Care 1998;21(2):3103142.Beck-Nielsen H,Groop LC.J Clin Invest 1994;94:171417213.Bloomgarden ZT.Clin Ther 1998;20(2):216231,如何测胰岛素抵抗,钳夹试验HOMA-IR,Euglycemic-Hyperglycemic Clamp,Minutes,PlasmaGlucose(mmol/L),Plasma Insulin(U/mL),0,30,60,90,120,Gluco

9、se infusion rate(Mg/kg/min),Insulin action=steady state glucose infusion rate,Homeostasis Optimal Model Assessment for Insulin Action,HOMAIR insulin(U/ml)x glucose(mmol/L)Insulin resistance=-22.5,磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素,脂肪,血糖,胃肠道,胰腺,肌肉,肝脏,胰岛素,传统的治疗方法不能直接针对胰岛素抵抗,二甲双胍抑制肝糖分解,-糖苷酶抑制剂延缓胃肠道碳水化合物的消化和吸收,目前治疗不

10、能维持血糖的长期控制,UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet 1998;352:837853.,传统治疗,强化治疗,高于正常基线6.2%,观察年份,0 3 6 9 12 15,98760,HbA1c(%),大量研究表明，大约92%2型糖尿病病人中发现胰岛素抵抗任何形式的治疗均只能使之部分逆转胰岛素抵抗可出现于 2 型糖尿病的早期胰岛素抵抗可以作为 2 型糖尿病的预测因子,胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的关键,文迪雅全新的胰岛素增敏剂,文迪雅:马来酸罗格列酮,中国糖尿病治疗领域第一个国家级一类新药2000年4月获得国家专利局批准的化合物及合

11、成方法两项专利,保护期均为20年,文迪雅作用机理示意图,在非糖尿病患者，胰岛素与受体的结合可以使葡萄糖转运至细胞内,存在胰岛素抵抗时，由于GLUT-4（葡萄糖转运子）数量的减少，细胞对葡萄糖摄取减少,水平降低文迪雅在细胞核中结合并激活PPAR受体，增强了胰岛素在细胞内的信号传导，使GLUT-4的数量增加导致葡萄糖摄取增加，循环中的血糖和胰岛素,0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0.35,0.4,较基值的平均变化,(umol 葡萄糖/分钟/kg FFM/mU/L),安慰剂,n=17,RSG 4mg bd,n=14,误差柱=SE,p=0.002,p=0.988,+91%,文

12、迪雅提高胰岛素敏感性(正常血糖钳夹),治疗:16 周,Carey D.Diab Res Clin Pract 2000;50(suppl 1):P311,文迪雅增加胰岛素敏感性-HOMA分析,Patel J,Weston W 470:Abstract P3153.,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,胰岛素敏感性的变化(%),25%,-8%,文迪雅 8mg/天,安慰剂,文迪雅单药治疗,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,*,*,*,与安慰剂相比HbA1c的平均变化,-100,-80,-60,-40,-20,0,20,-75.9,-57.7,-1.54,-1.

13、21,Patel et al.Diabetes 1998;47(Supplement 1):A17(Abstract 0067).,*P=0.0001与安慰剂相比,*,文迪雅 4mg/天,文迪雅 8mg/天,文迪雅单独治疗可显著降低空腹血糖和HbA1C,FPG,HbA1c,与安慰剂相比FPG的平均变化(mg/dl),Charbonnel et al.Diabetes 1999;48(Supplement 1):A114A115.,文迪雅长期持续控制血糖水平的效果优于格列本脲,治疗周数,格列本脲,平均FPG(mg/dl),0,2,4,6,8,12,16,26,38,52,文迪雅 8mg/天,*P

14、=0.033,Cranmer et al.Diabetologia 1999,in press,文迪雅改善肥胖和非肥胖患者的血糖控制,27 kg/m2,27 kg/m2,安慰剂,FPG的平均变化(mg/dl),文迪雅 4mg/天,文迪雅8mg/天,加用文迪雅患者的血糖控制明显优于磺酰脲类或二甲双胍单药治疗,文迪雅与二甲双胍合用可改善血糖控制-HbA1C,-0.5,0.0,0.5,1.0,N=33926周,*,-1.0,HbA1C(%)平均变化,-1.5,-0.56,0.45,-0.78,二甲双胍+安慰剂,二甲双胍+文迪雅 4mg/天,二甲双胍+文迪雅 8mg/天,Fonseca V,Biswa

15、s N 48(Supplement 1):A100(Abstract 0431),*同二甲双胍+安慰剂组比P0.0001,*,文迪雅与磺酰脲类合用可改善血糖控制-HbA1C21,-1,-0.5,0,N=531,-1.5,HbA1C(%)同基础值相比的变化(%),-2,-1.4,-0.4,-1.9,磺脲类+安慰剂,磺脲类+文迪雅 4mg/天,磺脲类+文迪雅 8mg/天,P=0.0021,P0.0001,P0.0001,Zhu x,et al.Avandia 132 Study.abstract poster(0624)ICE2000,文迪雅长期控制血糖,全新的作用机理，直接降低胰岛素抵抗，改善细

16、胞功能文迪雅单药治疗提供长期良好血糖控制加用文迪雅,患者的血糖控制明显优于磺酰脲类或二甲双胍单药治疗,Raskin P,et al.Diabetes Care 2001;24:12261232.,与对照比较,与基线水平比较,误差线=SE,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,0.5,1.0,HbA1c与基线水平的变化(%),P 0.0001,P 0.0001,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,0.5,1.0,胰岛素组HbA1c与基线水平的变化(%),P=0.2032,P 0.0001,P 0.0001,1.5,文迪雅/胰岛素联合应用对HbA1c的控制,文迪雅 减少并发症的危险因素并具有

17、延缓糖尿病进程的潜力,Balkau B 1(Supplement 1):S23S31.,正常男性,2型糖尿病男性患者,死于冠心病相对危险性,2型糖尿病男性患者心血管疾病死亡危险性是正常者2-3倍,43.532.521.510.50,Whitehallstudyn=10,086,Parisstudyn=6,908,Helsinkistudyn=655,心脏疾病,神经病变,肾脏疾病,眼疾患,American Diabetes Association.Diabetes Care 1998;21:296309.,2型糖尿病并发症的治疗花费,0,1,000,2,000,3,000,4,000,5,000

18、,6,000,7,000,8,000,百万(美元),美国1997:1000亿美元,占医疗花费10%,Holman RR.Diabetes Res Clin Pract 40(Suppl l):S21-S25;1998,诊断后的年数,-Cell功能(%),UKPDS中患者的-细胞功能变化,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,0,20,40,60,80,100,胰岛素抵抗可促使b-细胞功能进行性下降,b-细胞功能紊乱,高血糖(“葡萄糖毒性”),胰岛素抵抗,FFA和 TG(“脂毒性”),文迪雅减少人类2型糖尿病中的游离脂肪酸,(ITT,LOCF,Error Bars=SE),治疗

19、周数,0,2,4,6,8,12,16,26,38,52,平均游离脂肪酸(mmol L-1),0.0,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,文迪雅 4 mg,文迪雅 8 mg,格列本脲,Data on file.SmithKline Beecham,文迪雅1年单药治疗与SU对比:内源胰岛素水平的变化,Jones NP et al.Diabetologia 1999;42(Suppl 1):A229,Abs 859,Intent-to-treat population,传统的心血管疾病危险因素,体重与脂肪分布血脂血压内皮功能与微量蛋白尿,文迪雅使内脏脂肪下降,45,40,35,30,25,20,

20、15,10,5,0,内脏脂肪下降(cm2),Kelley DE,et al.Diabetes 2002;51(Suppl 2):A35.,患者接受治疗4个月,MET 2g/天(n=12),文迪雅 8mg/天(n=11),HDL预测心血管危险性,退伍军人高密度脂蛋白研究(VA-HIT):6%HDL 22%心梗或冠心病死亡 31%甘油三酯 对结局没有预测价值,Adapted from Miller M.Am J Cardiol 2000;86(Suppl 1):2327.,n=45HDL基线=46.6 mg/dl文迪雅治疗后的患者 8 mg/天,治疗时间(周),平均 HDL(mg/dl),0,12

21、,28,40,52,64,76,88,100,0,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,误差线=SE,20%,文迪雅对HDL的长期影响,GlaxoSmithKline.Data on file.,Adapted from St John Sutton M,et al.Diabetes Care 2002;25:20582064.,收缩压,舒张压,与GLY相比，24小时动态血压的变化(mm Hg),3,2,1,0,1,2,3,4,文迪雅(8 mg/天)n=63,GLY(平均10.5 mg/天)n=66,5,n=203；52周*P 0.05 与GLY相比,*,*,误差线=SD

22、,文迪雅：治疗2型糖尿病超过52周对血压的影响,UKPDS 6.Diabetes Res 1990;13:111.Mogensen C.Diabetologia 1999;42:263285.Weston W.Diabetes 2001;50(Suppl 2):A134.,2型糖尿病中微量白蛋白尿的意义,白蛋白尿和微量蛋白尿是肾病的表现，是心血管疾病的重要预测因素微量蛋白尿与心血管疾病危险增加和死亡增加密切相关微量蛋白尿和内皮功能障碍相关,文迪雅对尿白蛋白/肌酐比值的影响,格列苯尿(mean dose 10.5 mg/天),文迪雅(8 mg/天),误差线=95%CI,治疗52 周,Adapte

23、d from Bakris G.J Hum Hypertens in press.,所有患者(n=121),30,25,20,15,10,5,0,ACR的平均变化(%),ACR 52周时的平均变化(%),60,50,40,30,20,10,0,35,40,45,70,80,基线微量蛋白尿的患者(n=30),总结：文迪雅有效改善代谢综合征,降低胰岛素抵抗持续、有效控制血糖降低血压改善脂质代谢异常增加HDL增加大而有疏松的LDL改善脂质分布降低微量蛋白尿,非传统的心血管疾病危险因素,PAI-1的增加与心血管疾病相关急性心梗患者PAI-1 活性增加凝血因子的增加与代谢综合征相关2型糖尿病血小板聚集和

24、粘附增加,Reaven G.Phys Rev 1995;75:473486.Davidson M.Am J Med 1995;99:420426.Freed M.Diabetologia 2000:43(Suppl 1):A267.,PAI-1增加预测心血管疾病的危险性,Thgersen AM,et al.Circulation 1998;98:22412247.,PAI-1(范围e,g/L),心梗的相对危险度(与 PAI-1 5.8 g/l相比),4,0,3,2,1,5.8,5.97.9,8.013.5,13.6,n=234P=0.002 t检验,2型糖尿病PAI-1增加,Adapted f

25、rom Festa A,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:562568.,误差线=SE,n=1,551*P 0.001 所有对比,PAI-1 抗原(ng/ml),35,0,30,25,20,15,10,5,葡萄糖耐量正常,葡萄糖耐量异常,2型糖尿病,*,*,*,文迪雅对PAI-1的效果,Adapted from Freed M,et al.Diabetologia 2000;43(Suppl 1):A267.,26周的平均变化(%),SU+安慰剂,SU+文迪雅 8 mg/天,PAI-1 活性,40,30,20,10,0,10,20,30,4

26、0,n=114*P=0.006 与安慰剂相比,*,误差线=95%CI,Kuller LH,et al.Am J Epidemiol 1996;144:537547.Ridker PM,et al.N Engl J Med 1997;336:973979.Liuzzo G,et al.N Engl J Med 1994;331:417424.Pradhan AD,et al.JAMA 2001;286:327334.Ridker PM,et al.N Engl J Med 2002;347:1557-1565.,C反应蛋白(CRP)的重要性,是心血管疾病的危险因素预测未来的心肌梗死预测不稳定性心

27、绞痛的不良临床结局预测2型糖尿病进展的危险因素CRP较LDL预测心血管疾病事件的危险的预测能力更强,安慰剂n=95,文迪雅 8 mg/天 n=134,文迪雅 4 mg/天 n=124,治疗26周,C-反应蛋白,60,基线水平的平均变化(%),0,10,20,30,40,50,误差线=95%CI,*P 0.05 与所有基线和安慰剂比较,文迪雅对2型糖尿病C反应蛋白的影响,Adapted from Haffner S,et al.Circulation 2002;106:679684.,动脉粥样硬化的其他危险因素,反应性活化氧簇(ROS)：氧化“生物学大分子”的分子，导致氧化应激预示内皮功能障碍与

28、动脉粥样硬化单核细胞化学诱导物蛋白-1(MCP-1)：对单核细胞特异的化学诱导物早期动脉粥样硬化的关键因素刺激氧化型LDL的产生基质金属蛋白酶-9(MMP-9)：斑块脆性的标志，破裂危险增加纤维帽结构变弱，胶原崩溃,Mohanty P,et al.Diabetes 2002;51(Suppl 2):A109.,文迪雅参与降低动脉粥样硬化过程中的相关因素,n=11*P 0.05 与基线比较文迪雅 4 mg/天治疗 6 周,文迪雅降低MMP-9,误差线=95%CI,Haffner S.Circulation 2002;106:679684.,*P 0.05 与安慰剂比较,安慰剂 n=88,文迪雅

29、4 mg/天 or 8 mg/天 n=248,26周基线水平的变化(%),24,20,16,12,8,4,0,4,8,12,*,Adapted from Law RE,et al.Circulation.2000;101:1311-1318.,0,20,40,60,80,100,3H-合成胸腺嘧啶脱氧核苷(%bFGF-刺激),文迪雅(mol/L),*,n=4*P 0.05 单独与 bFGF相比P 0.001单独与 bFGF相比bFGF=基本成纤维因子,文迪雅对人类冠脉平滑肌细胞增殖的作用,1Haffner S,et al.Circulation 2002;106:679684.2 Freed

30、M,et al.Diabetologia 2000;43(Suppl 1):A267.3Natali A,et al.Diabetes 2002;51(Suppl 2):A142.4Mohanty P,et al.Diabetes 2002;51(Suppl 2):A109.5Law,et al.Circulation 2000;101:1311-1318.,总结：文迪雅改善非传统的心血管危险因素,文迪雅减少炎性因子-C反应蛋白1文迪雅减少PAI-12文迪雅具有其他潜在的抗动脉粥样硬化特性：改善血管活性3MCP-1;MMP-9;ROS4减少,Endothelial dysfunction,文迪

31、雅 血管反应性,Microalbuminuria,文迪雅 微量蛋白尿,Hypertension,文迪雅 血压,Hyperglycemia,文迪雅 高血糖,Dyslipidemia,文迪雅 HDL 和 sdLDL,Hypofibrinolysis,文迪雅 PAI-1,Inflammation,文迪雅 CRP,文迪雅 胰岛素抵抗,动脉粥扬硬化心血管疾病,文迪雅：对心血管危险的潜在影响,文迪雅的安全性和耐受性,文迪雅的肝脏安全性与安慰剂相同,2.01.51.00.50,0.17%,0.18%,0.48%,1.90%,N=3455,N=561,N=828,N=2510,所有罗格列酮,安慰剂,二甲双胍或

32、磺脲类,曲格列酮,ALT大于3倍正常值发生率%,Alan Salzman,Collegeville,PA.Rosiglitazone therapy is not associated with hepatotoxicity.Poster 408,59th American Diabetes Association Sdcientific sessions.,3A450%,2D630%,2C9/1010%,1A2 4%,2A6 2%,2C192%,2E 12%,Michalets EL.Pharmacotherapy 1998;18:84112.,文迪雅经CYP2C8代谢无药物相互作用,药物经

33、P450酶各亚型代谢的比例,文迪雅良好的安全性和耐受性,不会引起药物导致的低血糖不会引起药物导致的乳酸性酸中毒不会引起药物导致的胃肠道不良反应不伴有任何临床意义上的药物相互作用用于老年或肾损害患者毋需调整剂量对心脏结构及功能没有负面影响,Avandia PISt.John Simon etc.Rosiglitazone does not adversely affect cardiac structure or function in type 2 diabetes,用法及用量,起始剂量4mg/天，如治疗需要可增至8mg/天，每天一次或分两次口服。可于空腹或进餐时服用老年及肾损害患者无需调整剂量,谢谢！,