膜性肾病的中西医诊治进展.ppt

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1、膜性肾病中西医诊治进展,膜性肾病的概念,又称膜性肾小球病，或膜性肾小球肾炎。是以肾小球脏层上皮细胞下免疫复合物弥漫性沉积、肾小球基底膜增厚伴“钉突”形成为病理特征的肾小球疾病。临床上多表现为肾病综合征或蛋白尿，是引起成人原发性肾病综合征最常见的组织病理学类型之一。也是导致成人终末期肾衰竭的主要肾小球疾病之一。,概述,平均30%的原发性膜性肾病患者可以自发缓解，约1/3左右的患者进展至ESRD。临床上约70%80%的膜性肾病患者表现为肾病综合征。儿童表现为肾病综合征的原发性MN较少见，仅占2%。约20%的患者表现为持续性非肾病综合征范围蛋白尿。大约30%患者有镜下血尿，且多见于儿童，肉眼血尿少见

2、(5%)。约13%55%的患者首次诊断时可伴高血压，但恶性高血压少见。约10%患者在就诊时就已出现肾功能损害。,概述,临床上原发性MN患者临床症状往比较隐匿，病情常常迁延，进展缓慢。突然发作的MN，多为继发性MN，如继发于SLE、肿瘤等，另外还要排除MN叠加有其他肾脏病变如新月体性肾炎。如果患者蛋白尿突然增加、突然出现肉眼血尿或肾功能急剧恶化，则应高度警惕肾静脉血栓形成。MN患者实验室检查几乎均有蛋白尿，80%以上患者尿蛋白超过3g/24h，有时甚至超过20g/24h，由于MN患者肾小球基底膜的严重损伤，滤过膜通透性显著升高，所以MN患者常为非选择性蛋白尿。MN患者低白蛋白血症常见，血清IgG

3、也常降低，并且是患者易继发感染的原因之一。,概述,胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白常升高，血清补体(C3、C4和CH50)正常补体下降要考虑SLE相关性MN,资料,资料,资料,结论,本组研究显示，男女比例为1.22：147.86%的患者集中在3050岁男性发病年龄高于女性膜性肾病占全部肾活检的7.72%膜性肾病占原发性肾小球肾炎的10.52%多数患者表现为肾病综合征，伴有镜下血尿、高血压、肾功能不全者，分别为24.5%、35.0%和3.1%病理改变以、期多见，肾组织中以IgG、C3沉积为主，且病理分期越高，病程越长,IMN的特点,病情进展相对缓慢预后差别大，存在肾功能逐渐恶化和自

4、发缓解两种倾向是激素抵抗型肾病综合征的主要类型药物治疗时间长，敏感度不一，副作用多,东西方人群MN预后的差异,肾脏存活率（%）西方 东方 0年 100 1005年 86 95.810年 65 90.315年 50 81.1,我国MN的预后情况,来自香港一个38例资料显示，5年MN中只有13%出现肾功能不全，而只有2.6%发展为终末期肾衰南京军区总医院37例MN随访49.6月，83.8%肾功能正常瑞金医院对12例MN的回顾性资料显示，蛋白尿5g/d的患者，随访32.6个月，无一例肾功能异常。自发缓解率为67%解放军总医院对63例MN随访34个月，肾脏存活率为95.2%,TANG S.Q J Me

5、d1999宦红娣.临床内科杂志，2001徐耀文.肾脏病与透析肾移植杂志，2001,IMN的治疗现状,大多数患者接受降压、降蛋白等对症治疗对免疫抑制剂的应用争议大应用ACEI或ARB可以降低蛋白尿，但改善特发性膜性肾病的远期预后是否有益尚不明确多数学者主张根据预后危险因素与有选择的加以治疗,Cattran D.J Am Soc Nephrol 2005;16:1188-94Lai KN Kidney Int.2007 May;71(9):841-3,根据预后危险程度有选择的治疗,对自发缓解者避免进行治疗对必将发展成为ESRD者进行早期治疗,最好,过晚,过早,缓解,ESRD,危险度,MN预后因素研

6、究,加拿大，184病人随访56年发展至肾功能衰竭几率26%蛋白尿8g持续6月，66%蛋白尿6g持续9月，55%蛋白尿4g持续12月，44%,Kidney Int 1992;42:960,MN预后因素研究,日本，949病人确诊后5、10、15、20年肾脏存活率分别为96%、90%、81%、61%多元回归，预后因素主要有 男性60岁Scr1.5mg/dL(133mol/L)间质损害20%,Kidney Int 2004;65:1400,影响IMN预后的危险因素,经典危险因素男性高龄肾病范围的蛋白尿局灶节段性肾小球硬化、血管病变、间质纤维化新的危险因素尿中IgG/1-MG足细胞病变电镜免疫复合物的沉

7、积特征,Lai KN.Kindey Int 2007 May;71(9);841-3,MN的危险度分级,将蛋白尿、肌酐、肾功能发展情况与时间相结合，建立MN危险度分级低危：肾功能正常，蛋白尿 6月中危：肾功能正常，蛋白尿 4-8g/d，6月高危：肾功能减退/蛋白尿 8g/d，6月,Cattran DC Snnin Nephrol.2003,低危病人预后良好,女性、儿童、年轻人、非肾病性蛋白尿（3g/d）、3年中肾功能正常，预后良好。药物引发的疾病（青霉胺、金制剂等），几乎所有病人停药后可自发缓解。需要注意在停药前112月（平均2月）蛋白尿排出可能升高蛋白尿消失平均912月，有些需要23年。,预

8、后良好者，不推荐用免疫抑制剂,治疗主要包括控制血压，减少蛋白尿需使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和/或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）对症支持理想血压应控制在120/80mmHg左右需长期随访监测肾功能、蛋白尿定期评估危险性,高危病人应尽早使用免疫抑制剂,对于长期大量蛋白尿、持续不缓解、尤其对其中有较大可能发展为ESRD的高危病人，应该尽早给予免疫抑制剂治疗。免疫抑制剂的作用快速诱导缓解，控制急性期损伤可以稳定健康肾小球的数量。早期缓解可以纠正脂质代谢紊乱与髙凝状态。重要的远期益处，减轻晚期血液动力学介导的肾小球损伤。MN能否达到临床缓解对预后影响很大,免疫抑制剂在MN中的疗效,细胞毒药物

9、（苯丁酸氮芥、环磷酰胺）对MN效果40%完全缓解30%部分缓解10%发展至肾功能不全优于未治疗病人的自然病程,IMN治疗的临床研究,意大利方案（Ponticelli）荷兰方案（du Buf-Vereijken）Perna荟萃分析,Controlled Clinical Trial 24(2003)442-461,意大利方案,前瞻性、随机、对照研究，随访10年治疗药物：激素+苯丁酸氮芥方法：总疗程6个月在疗程的第1、3、5月的前三天静滴甲强1g，余下27天口服强的松0.4mg/kg/d；在疗程的前第2、4、6月口服苯丁酸氮芥0.2mg/kg/d;结果：10年后治疗组肾存活率92%，对照组60%结

10、论：激素+苯丁酸氮芥能显著降低蛋白尿，改善肾功能正常 IMN患者的肾存活率。,Ponticelli C,et al.N Engl J Med 1984;310:946-50.Controlled Clinical Trials 24(2003)442-461.,荷兰方案,队列研究，包括69例MN患者治疗药物：激素+环磷酰胺方法：疗程的前第1、3、5月连续3天静滴甲强1g，随后隔日口服强的松0.5mg/kg/d，共6月；口服CTX1.52mg/kg/d，共12个月。结果：5年肾存活率为94%，7年为88%结论：激素+环磷酰胺可显著改善有肾功能损害MN患者的肾存活率,Du Buf-Vereijke

11、n PW,et al.AM J Kideny Dis 2005;46:1012-29,资料,资料,CTX不良反应,发生率为66%主要为骨髓抑制（42%）、感染（26%）。1例出现膀胱癌（1/65），1例发生前列腺癌（1/65）。只有6%的病人因严重副作用提前退出治疗国外资料显示，膀胱癌的危险性随着治疗的时间（2.7年）与累积剂量而增加。有些膀胱癌的发生甚至有10年的潜伏期。在上述范围内则相对安全。,Talar-Willisms C.Ann Intern Med 1996;124:477-484Travis LB J Natl Cancer Inst1995;87：524-530,Perna荟萃

12、分析,迄今为止样本量最大，含18个随机对照临床研究，1025例患者随访时间均6个月较全面比较了单独使用激素、烷化剂单用或与激素联用、CsA单用或与激素联用及单用硫唑嘌呤的疗效结果：单用激素未发现明确疗效烷化剂可在一定程度上提高蛋白尿的缓解率CTX的副作用少于苯丁酸氮芥CsAj及硫唑嘌呤均未发现明确疗效,Perna A,etal.Am J Kidney Dis.2004;44(3):385-401.,其它免疫抑制剂在IMN中的应用研究,环孢素A（CsA）普乐可复（FK506）霉酚酸酯（MMF）抗B细胞表面CD20单克隆抗体（Rituximab）,Controlled Clinical Trial

13、s 24(2003)442-461,环孢素A在MN中的应用,加拿大Cattran推荐使用环孢霉素A，对入选的51例MN，平均用量3.7mg/kg/d，共治疗6个月，结果治疗组缓解率为75%，而对照组为22%。环孢霉素A对他免疫抑制剂抵抗的MN也有一定的疗效，只是复发率较高，且有明显的肾毒性。Goumenos Ds采用3mg/kg/d治疗16例MN24月，14/16例临床缓解，重复肾活检（10/16）示肾脏病理加重,Cattran DC.Kidney Int 2001Goumenos DS.Clin Nephrol.2004,FK506,Praga等报道包括48例IMN患者的随机对照研究方法治疗

14、组：25例予FK506 0.05mg/kg/d治疗6月后渐减量，总疗程大于12个月对照组：23例，不用免疫抑制剂结果6、12、18月缓解率，治疗组58%、82%、94%对照组10%、24%、35%治疗组蛋白尿明显减少,Praga M,etal.Kidney Int 2007;71:924-30.,FK506,评价疗效：FK506治疗IMN有效率和复发率并不优于类固醇/细胞 毒药物；FK506治疗患者的远期肾存活率尚不明确局限性：Praga研究随访时间短，将应用FK506治疗与不治疗相比使结果可信性下降；FK506与CsA相似，具有潜在的肾毒性,Lai KN.Kidney Int.2007 Ma

15、y;71(9):841-3,MMF,对IMN患者治疗的经验有限，且尚无确定结论一般认为，若类固醇/细胞毒药物治疗失败，可考虑应用MMF单独应用MMF，对提高尿蛋白缓解率作用不大，与激素联用可能会提高蛋白尿缓解率、改善肾功能副作用明显少于FK506或CsA,Miller G,al.J Kidney Dis 2000;36:250-256,资料,IMN治疗法则(1),低度危险组UP4g/d+RFT正常,限制饮食蛋白控制BPACEI/ARB降低UP他汀类控制高脂血症,中度危险组UP48g/d+RFT正常,支持治疗6个月限制饮食蛋白控制BPACEI/ARB降低UP他汀类控制高脂血症,持续性肾病范围蛋白

16、尿+出现预后不良因素,激素、细胞毒药物交替应用,RFT恶化,高度危险组UP8g/d+RFT受损,支持治疗限制饮食蛋白控制BPACEI/ARB降低UP他汀类控制高脂血症+激素/细胞毒药物,持续性肾病范围蛋白尿+RFT恶化,BP:血压UP:尿蛋白RFT:肾功能检测,Lai KN.Kidney Int.2007;71(9:841-3),CsA,MMF,FK506,IMN治疗法则(2),UP3.5g/d：严格控制血压 ACEI和(或)ARB 合理的生活指导、定期复查UP 3.56g/d&肾功能正常：+6个月观察 病情无好转者接受免疫抑制剂治疗 UP6g/d&UP 3.56g/d 但NS或肾功能不全突出

17、 立即接受免疫抑制剂治疗 首选糖皮质激素（pred 4060mg/d）联合CTX（累积量约8g）或小剂量泼尼松联合CsA血肌酐352mol/L或已有弥漫性肾小球硬化、广泛间质纤维化患者 不应接受上述治疗高龄患者酌情减量，密切监测药物副作用王海燕.肾脏病学（第三版）.北京:人民卫生出版社,2008,1032-1038.,IMN治疗法则(3),非免疫治疗：针对尿蛋白定量3.5g/d伴肾功能减退或蛋白尿 8g/d中华医学会肾脏病学分会.临床诊疗指南肾脏病学分册.2009,19-20,中医药治疗膜性肾病进展,属中医“水肿”、“尿浊“范畴。本病存在着“虚”、“湿”、“瘀”、“热”四大病机其一,脾肾气虚是

18、膜性肾病发病的基本病机。水肿：脾为制水之脏,脾虚则水无所制而泛滥 肾为主水之脏,肾虚则水失所主而妄行 蛋白尿：脾主升清,若脾虚则精微失升而下陷肾司封藏,肾虚则精微失藏而外泄,中医药治疗膜性肾病进展,其二,脉络瘀滞、湿热内蕴是该病反复发作、缠绵难愈的病理基础。病程中常因气虚无以推血,则血行瘀滞，瘀血形成之后又可作为新的致病因素而阻滞经络,妨碍气化，从而形成瘀水互结。,中医药治疗膜性肾病进展辨证施治,仅有的1篇RCT研究：73例随机分为中药组42例，激素组31例。中药组根据证型的不同分为4组，激素组则在服用泼尼松的基础上加用环磷酰胺、环胞霉索A、潘生丁或雷公藤。组间比较采用t 检验。但该文章没有说

19、明随机方法、具体的纳入标准、排除标准、临床诊断的参考标准、样本量的估算方法、病例的退出情况、两组有效率的统计方法以及基线可比性此篇文章循证医学的级别较低。,刘宏伟，张国强，时振声.中医辨证治疗膜性肾病的临床研究 J.辽宁中医杂志，1998，25(7)：306-307,中医药治疗膜性肾病进展辨证施治,CCT试验3篇，均为陈以平膜性肾病治疗体系研究。其2篇为早期陈以平对益气活血系列方进行临床研究。试验分为中药组31例，按中医证型的不同又分为清热膜肾组和补肾膜肾组。西药组30例，采用泼尼松结合不同类型细胞毒药物。中药组有效率74.2%远优于西药组46.6%。,陈以平，唐利群，胡仲仪，等.益气活血系列

20、方治疗膜性肾炎31例临床观察 J.中医杂志，1998，39(12)：731-734.唐利群.益气活血系列方治疗膜性肾炎的临床观察和实验研究 J.上海中医药杂志，1998，10：4-7.,中医药治疗膜性肾病进展辨证施治,2006年王琳回顾性的总结了170 例IMN1年总有效率92.20%2年总有效率91.43%,王琳，陈以平，邓跃毅，等.益气活血化湿方案为主治疗膜性肾病临床分析 J.中国中西医结合肾病杂志，2006，7(8)：393-396.,中医药治疗膜性肾病进展辨证施治,另有13篇为经验介绍。其中有10篇为陈以平IMN经验介绍。陈教授认为：脾肾气虚是膜性肾病发病的基本病机脉络瘀滞、湿热内蕴是

21、膜性肾病反复发作、缠绵难愈病理基础采用“以益气活血化湿为主”，针对膜性肾病的不同时期分别选择清热与补肾两个不同的治疗法则。,王琳.陈以平教授“微观辨证”学术思想在膜性肾病中的应用 J.上海中医药大学学报，2006，20(3)：29-31.董兴刚.陈以平教授辨证分型治疗膜性肾病经验 J.疑难病杂志，2002，1(3)：175.董兴刚.陈以平教授辨治膜性肾病的临床经验 J.中国中西医结台肾病杂志，2002，3(1)：5-6.高志卿，邓跃毅，钟逸斐，等.陈以平教授辨治膜性肾病验案1则 J.江苏中医药，2004，25(2)：37.高志卿，邓跃毅，王琳.陈以平教授分期论治膜性肾病 J.上海中医药杂志，2

22、004，38(3)：35-36.刘玉宁，杜兰屏，邓跃毅.陈以平教授治疗膜性肾病的经验 J.中国中西医结合肾病杂志，2004，5(3)：131-132.陈俊良，杨贤鸿，陈以平.陈以平教授治疗膜性肾炎1例报告 J.上海中医药杂志，2001，5：36-37.伍，胡庆全.陈以平治疗膜性肾病经验 J.中医杂志，2001，42(7)：401-402.董兴刚.膜性肾病基本方 J.中国中西医结合肾病杂志，2003，4(3)：134.董兴刚.膜性肾病验案3 则 J.中国中西医结台肾病杂志，20O2，3(6)：358，360.,中医药治疗膜性肾病进展辨证施治,俞东容临床观察辨证以脾肾气(阳)虚型、气阴两虚型多见脾

23、肾气(阳)虚多伴水湿内停，后者多伴湿热内蕴及血瘀气阴两虚可由病久耗气伤阴，医药源性影响所致,16 俞东容，李亚妤.28例原发性膜性肾病与中医辨证分型的关系 J.浙江中医学院学报，2001，25(1)：24-25.,中医药治疗膜性肾病进展辨证施治,阳晓介绍了叶任高教授治疗IMN的经验方益肾活血汤。而胡燕则认为本病应以健脾补肾，扶正治本；化瘀解毒，祛邪治标为治疗大法。如果已运用激素治疗或需配合激素治疗的病人，一定要遵循激素运用原则规范撤减，先快后慢，同时按激素运用的阶段，分期、分型合理运用中药治疗，减少激素的毒副作用和帮助激素顺利撤减、协同治疗，从而使蛋白尿消失或缓减，病情痊愈或好转。,阳晓.原发

24、性膜性肾病的治疗 J.中国中西医结合肾病杂志，2002，3(10)：614-616.胡燕.膜性肾病的中医治疗经验 J.中医药临床杂志，2005，17(6)：561.,中医药治疗膜性肾病进展单方单药,李秋芬对31 例IMN 进行了研究，其中非肾病综合征组单纯应用补阳还五汤加减进行治疗，与泼尼松加环磷酰胺治疗的西药组进行对照。但作者未对非肾病综合征进行独立的统计分析。此外还有何灵芝等运用补阳还五汤加减治疗IMN的病案介绍。,李秋芬.补阳还五汤为主治疗原发性膜性肾病32例 J.浙江中医杂志，2006，41(2)：709.何灵芝，李学铭.补阳还五汤治疗肾病举隅 J.广西中医药，2005，28(6)：34.,中医药治疗膜性肾病进展单方单药,周柱亮提出雷公藤具有多种免疫抑制作用和非特异性抗炎作用，可减少肾小球疾病的蛋白尿和红细胞尿。对于中、西药治疗仍不能缓解的IMN患者加以雷公藤多苷，有助疾病的缓解。,周柱亮.雷公藤治疗肾小球疾病的体会 J.肾脏病与透析肾移植杂志，2003，12(3)：249-250.,中医药治疗膜性肾病进展,综上所述，目前对于IMN的中医治疗临床研究较少。RCT文章更少，仅有1篇。IMN中医治疗的临床研究仍停留在初级阶段。已有的临床研究或经验介绍中，均以西药治疗为主，中药为辅。个别作者主张单纯中医治疗，并开展了临床较为系统的研究。,