系统性红斑狼疮的诊断和治疗及其进展.ppt

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1、系统性红斑狼疮的诊断和治疗及其进展,概念 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体介导的，以免疫性炎症为突出表现的，累及多系统的弥漫性结缔组织病。,诊断和治疗思路：1、可疑表现 2、明确诊断 3、评估SLE疾病严重程度和活动性 4、拟订SLE常规治疗方案 5、处理难控制的病例 6、抢救SLE危重症 7、处理或防治药物副作用 8、处理SLE患者面对的特殊情况，如妊娠、手术等,病因及发病机理 临床特征 诊断要点 治疗 妊娠,病因及发病机理 SLE的病因及发病机理不清楚。多年来的大量研究提示SLE的发病可能与遗传、免

2、疫紊乱、内分泌异常及环境因素有关。,临床特征(一)发病率 SLE好发于生育年龄女性，多见于15-45岁年龄段，女男比例为 7-91。SLE的流行病学在美国多地区的调查报告，其患病率为14.6122/10万人，我国大系列的一次性调查在上海纺织女工中进行，其患病率为70/10万人，妇女中则高达115/10万人。,(二)临床表现 复杂多样。SLE的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。多数呈隐匿起病，开始仅累及12个系统，表现轻度的关节炎、皮疹、隐匿性肾炎、血小板减少性紫癜等，部分患者长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮，部分患者可由轻型突然变为重症狼疮，更多的则由轻型逐渐出现多系统炎症性损害，也有一些患

3、者发病时就累及多个系统，甚至表现为狼疮危象。各种临床表现的发生率见表1。,(三)实验室检查 检查有无免疫功能异常，自身抗体阳性，炎症指标改变及相关脏器功能障碍等对诊断SLE十分重要。1、血、尿常规；2、补体、血沉、C-反应蛋白、蛋白电泳；3、肝、肾功能检查，24小时尿蛋白定量及肌苷清除率测定，肾穿刺活检，心电图及超声波检查，胸部X线摄片，肺功能测定，头颅CT或MRI，骨髓穿刺涂片；4、抗核抗体及各种自身抗体，其中抗ds-DNA及抗Sm抗体是SLE的特异性抗体。,诊断要点（一）怀疑条件（二）确诊标准（三）评估SLE病情活动性和轻重程度（四）预后,诊断要点（一）高度怀疑：有多系统受累表现（具备上述

4、两个以上系统的症状）和有自身免疫的证据者：如原因不明的反复发热，抗炎退热治疗往往无效；多发和反复发作的关节痛和关节炎，往往持续多年而不产生畸形；持续性或反复发作的胸膜炎、心包炎；抗生素或抗痨治疗不能治愈的肺炎；不能用其他原因解释的皮疹，网状青紫，雷诺氏现象；肾脏疾病或持续不明原因的蛋白尿；血小板减少性紫癜或溶血性贫血；不明原因的肝炎；反复自然流产或深静脉血栓形成或脑卒中发作等。应警惕狼疮可能。,（二）确诊标准：1、目前普遍采用美国风湿病学会1997年修订的SLE分类标准。作为诊断标准的SLE分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。见表。,表：

5、1997年美国风湿病协会修订的系统性红斑狼疮分类标准,2、2009系统性狼疮国际临床合作组（SLICC）修改的ACR系统性红斑狼疮分类标准 临床标准1.急性或亚急性皮肤狼疮2.慢性皮肤狼疮3.口腔/鼻溃疡4.不留瘢痕的脱发5.炎症性滑膜炎，内科医生观察到的两个或两个以上关节肿胀或伴晨僵的关节触痛6.浆膜炎7.肾脏：用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型8.神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态9.溶血性贫血10.白细胞减少（至少一次 4000/mm3）或淋巴细胞减少（至少一次 1000/mm3

6、）11.至少一次血小板减少(100,000/mm3),免疫学标准1.ANA高于实验室参考值范围2.抗ds-DNA高于实验室参考值范围（ELISA法另外，用此法检测，需两次高于实验室参考值范围）3.抗sm阳性4.抗磷脂抗体 狼疮抗凝物阳性梅毒血清学试验假阳性 抗心磷脂抗体-至少两倍正常值或中高滴度 抗b2 糖蛋白1阳性5.低补体低C3低C4低CH506.在无溶血性贫血者，直接coombs试验阳性,患者如果满足下列条件至少一条，则诊断系统性红斑狼疮：1.有活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或抗ds-DNA阳性；2.患者满足分类标准中的4条，其中包括至少一条临床标准和一条免疫学标准。,（三）SLE病

7、情活动性和病情轻重程度的评估：1、SLE的活动性标准 各种SLE的临床症状，尤其是新近出现的症状，和或与SLE相关的多数实验室指标，均可提示疾病的活动。其中 发热关节痛皮疹口腔溃疡或大量脱发血沉增快（30mm/h）低补体血症血细胞减少（4109/L）低白蛋白血症（35g/L）LE细胞阳性。九项标准中三项以上阳性者，可判定SLE活动期。国际上通用的几个SLE活动性判断标准包括：SLEDAI，SLAM，OUT 等。其中以SLEDAI最为常用（见表），其理论总积分为105分，积分在20以上者提示很明显的活动。,表 临床SLEDAI积分表积分,临床表现 8,癫痫发作：最近开始发作的，除外代谢、感染、药

8、物所致 8,精神症状：严重紊乱干扰正常活动。除外尿毒症、药物影响 8,器质性脑病：智力的改变伴定向力、记忆力或其它智力功能的损害并出现反复不定的临床症状，至少同时有以下两项：感觉紊乱、不连贯的松散语言、失眠或白天瞌睡、精神运动性活动 或，除外代谢、感染、药物所致 8,视觉障碍：SLE视网膜病变，除外高血压、感染、药物所致 8,颅神经病变：累及颅神经的新出现的感觉、运动神经病变 8,狼疮性头痛：严重持续性头痛，麻醉性止痛药无效 8,脑血管意外：新出现的脑血管意外。应除外动脉硬化 8,脉管炎：溃疡、坏疽、有触痛的手指小结节、甲周碎片状梗塞、出血或经活检、血管造影证实 4,关节炎：2个以上关节痛和炎

9、性体征压痛、肿胀、渗出 4,肌炎：近端肌痛或无力伴CPK，或肌电图改变或活检证实 4,管型尿：HB、颗粒管型或RBC管型 4,血尿：5RBC/HP，除外结石、感染和其它原因 4,蛋白尿：0.5g/24h,新出现或近期 4,脓尿：5WBC/HP，除外感染 2,脱发：新出现或复发的异常斑片状或弥散性脱发 2,新出现皮疹：新出现或复发的炎症性皮疹 2,粘膜溃疡：新出现或复发的口腔或鼻粘膜溃疡 2,胸膜炎：胸膜炎性胸痛伴胸膜摩擦音、渗出或胸膜肥厚 1,发热：体温大于或等于38，排除感染原因 1,血小板减少：小于100 x109/L 1,白细胞减少：小于3.0 x109/L，排除药物原因 附：SLEDA

10、I积分对SLE病情的判断：0-4分 基本无活动,5-9分 轻度活动,10-14分 中度活动,=15 重度活动。,2、SLE病情轻重程度的评估 轻型、重型、狼疮危象（1）轻型SLE为：SLE诊断明确或高度怀疑，临床病情稳定，SLE可累及的靶器官（包括肾脏、血液系统、肺脏、心脏、消化系统、中枢神经系统、皮肤、关节）功能正常或稳定，呈非致命性，无明显SLE治疗药物的毒副反应。,（2）重型SLE包括：心脏：冠状动脉血管受累，心内膜炎，心肌炎，心包填塞，恶性高血压；肺脏：肺动脉高压，肺出血，肺炎，肺梗塞，肺萎缩，肺间质纤维化；消化系统：肠系膜血管炎，急性胰腺炎；血液系统：溶血性贫血，粒细胞减少(WBC1

11、,000/mm3)，血小板减少(50,000/mm3)，血栓性血小板减少性紫癜，动静脉血栓形成；肾脏：肾小球肾炎持续不缓解，急进性肾小球肾炎，肾病综合征；神经系统：抽搐，急性意识障碍，昏迷，脑卒中，横贯性脊髓炎，单神经炎/多神经炎，精神性发作，脱髓鞘综合征；其他：包括皮肤血管炎，弥漫性严重的皮损、溃疡、大疱，肌炎，非感染性高热有衰竭表现等。,（3）狼疮危象是指急性的危及生命的重症SLE：包括急进性狼疮性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重的狼疮性肺炎、严重的狼疮性肝炎、严重的血管炎等。,（四）预后生存期 生存率（%）1 97 5 9

12、5 10 90,急性型起病急重，多种脏器受累，发展迅速，预后差；亚急性型起病缓慢，虽也有多种脏器受损，但病程反复迂延，时轻时重，及慢性型起病隐袭，病变多只局限于皮肤，内脏累及小，进程缓慢，预后良好。只要早期诊断，控制了初发急性期,远期预后较好。在多数发达国家的10年存活率已达95%。SLE死亡的原因：肾功能衰竭，严重的脑埙害、心衰，以及各种严重感染和混合感染。死亡病例中，与SLE本身有关的约50，尤以各种医源性疾病如肺炎、败血症、上消化道出血、胃肠道穿孔是死亡的重要原因。故对SLE应积极治疗，但不能过度，以免加重病情及造成死亡。绝经期以后复发少见。,治 疗（一）一般治疗（二）分型治疗（三）特殊

13、治疗（四）起居饮食（五）妊娠生育,治疗可从以下考虑：去除诱因，包括避免日晒，停用可疑药物及预防感染等；纠正免疫异常，如使用各种免疫抑制剂，血浆置换等；抑制过敏反应及炎症，可使用非甾体抗炎药，糖皮质激素；对脏器功能的代偿疗法，对肾功能衰竭者进行血液透析，循环功能障碍则给予前列腺素等。治疗基本原则（见表4），治疗方法（见表5）。,（一）一般治疗（1）宣教：正确认识疾病，消除恐惧心理，明白规律用药的意义，强调长期随访的必要性。避免过多的紫外光暴露，使用防紫外线用品，避免过度疲劳，自我认识疾病活动的征象，配合治疗、遵从医嘱，定期随诊。（2）对症治疗和去除各种影响疾病预后的因素，如注意控制高血压，防治各

14、种感染。,（二）分型治疗：（1）轻型SLE的治疗：虽有狼疮活动，但症状轻微，仅表现光过敏、皮疹、关节炎或轻度浆膜炎，而无明显内脏损害者。非甾类抗炎药（NSAIDs）可用于控制关节肿痛。服用时应注意消化性溃疡、出血、肾、肝功能等方面的不良反应。选择性抑制COX-2的NSAIDs会减少这方面的不良反应。抗疟药可控制皮疹和减轻光敏感，常用量氯喹0.25/d，或羟氯喹0.4mg/d。主要不良反应是眼底病变，用药超过6个月者，可停药一个月，有视力明显下降者，应检查眼底，明确原因。另外有心脏病史者，特别是心动过缓或有传导阻滞者禁用抗疟药 短期局部应用类固醇软膏治疗皮疹，但脸部应尽量避免使用强效激素类外用药

15、，疗程一般不宜超过两周。小剂量激素，（如泼尼松10mg/d）可减轻症状。权衡利弊必要时可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或环磷酰胺等免疫抑制剂。应注意轻型SLE可因过敏、感染、妊娠生育、环境变化等因素而加重，甚至进入狼疮危象。,（2）重型SLE的治疗：分诱导缓解和巩固治疗两个阶段 糖皮质激素：一般地，重型SLE的标准剂量是泼尼松1 mg/kg，每日1次，病情稳定后2周或疗程8周内，开始以每12周减10%的速度缓慢减量，减至每日泼尼松0.5 mg/kg后，减药速度可按病情适当调慢；如果病情允许，维持治疗的激素剂量尽量小于泼尼松10 mg/d。在减药过程中，如果病情不稳定，可暂时维持原剂量不变或酌情增加剂量或

16、加用免疫抑制剂联合治疗，可选用免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨碟呤等的其中之一。在有重要脏器累及的SLE，乃至出现狼疮危象的情况下，可以使用较大剂量（2mg/kg/d）甚至使用甲基泼尼松龙（MP）冲击治疗，MP可用至5001000mg，每天1次，加入5%葡萄糖250ml，缓慢静脉滴注12小时，连续3-5天为1疗程，疗程间隔期5-30天，间隔期和冲击后需每日口服泼尼松0.5-1mg/kg，疗程和间隔期长短按病情因人而宜。,激素的副作用：有感染、高血压、高血糖、高血脂、低钾血症、骨质疏松、无菌性骨坏死、白内障、体重增加、水钠潴留等。应记录血压、血糖、血钾、血脂、骨密度,胸片等作为评估基线，并定

17、期随访。大剂量MP冲击疗法常见副作用包括：脸红、失眠、头痛、乏力、血压升高、短暂的血糖升高；严重副作用包括：感染、上消化道大出血、水钠潴留、诱发高血压危象、诱发癫痫大发作、精神症状、心律失常等，故应缓慢静脉滴注60分钟以上，且用药前需注意水-电解质和酸碱平衡。,环磷酰胺：环磷酰胺冲击疗法：0.751.0g/m2体表面积，加入生理盐水200ml中静脉滴注，1次/34周。多数患者612个月后病情可缓解而进入巩固治疗阶段，约1次/3个月维持数年。治疗中应注意避免导致白细胞过低，一般要求白细胞不小于3.0109/L。环磷酰胺冲击治疗的副作用主要包括：骨髓抑制、继发感染，性腺抑制（尤其是女性的卵巢功能衰

18、竭）、胃肠道反应、脱发、肝功能损害，少见远期致癌作用（主要是淋巴瘤等血液系统肿瘤）、出血性膀胱炎、膀胱纤维化。,硫唑嘌呤：疗效不及环磷酰胺冲击疗法，用法：12.5mg/kg/d，常用量50100mg/d，分12次口服。副作用包括：骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害等，少数对硫唑嘌呤极敏感者用药短期就可出现严重脱发和造血危象，严重粒细胞和血小板缺乏症，轻者停药后血象多在23周内恢复正常，重者则需按粒细胞缺乏或急性再障处理。,甲氨蝶呤：疗效不及环磷酰胺冲击疗法，但长期用药耐受性较佳。剂量1015mg，每周1次。主要用于关节炎、肌炎、浆膜炎和皮肤损害为主的SLE。主要副作用有胃肠道反应、口腔粘膜糜烂、

19、肝功能损害、骨髓抑制，偶见甲氨蝶呤导致肺炎和肺纤维化。,环孢素A：环孢素对狼疮性肾炎（特别是V型LN）有效，总体疗效不如环磷酰胺冲击疗法，可用环孢素每日剂量35mg/kg，分两次口服。用药期间注意肝、肾功能及高血压、高尿酸血症、高血钾等，有条件者应测血药浓度，若血肌酐较用药前升高30%，需要减药或停药。价格昂贵、毒副作用较大、停药后病情易反跳。,霉酚酸酯(骁悉)：为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的抑制剂，可抑制嘌呤从头合成途径，从而抑制淋巴细胞活化。霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎有效，能够有效控制IV型LN活动，无肝和骨髓毒性作用。每日剂量1030mg/kg体重，分2次口服。,（3）狼疮危象的治疗：治疗目的在

20、于挽救生命、保护受累脏器、防止后遗症。急进性肾小球肾炎：表现为急性进行性少尿，浮肿，蛋白尿/血尿，低蛋白血症，贫血，肾功能进行性下降，血压增高，高血钾，代谢性酸中毒等。B超肾脏体积常增大，肾脏病理往往呈新月体肾炎，多符合WHO的LN的型。治疗包括纠正水电解质酸碱平衡紊乱、低蛋白血症，防治感染，纠正高血压，心衰等合并症，保护重要脏器，必要时需要透析支持治疗。在评估SLE活动性和全身情况和有无治疗反指征的同时，应抓紧时机肾穿，判断病理类型和急慢性指标，制定治疗方案。对明显活动、非肾脏纤维化/硬化等不可逆病变为主的患者，应积极使用激素（泼尼松2 mg/kg/d)，并可使用大剂量MP冲击疗法，亦可加用

21、CYC 0.4-0.8 q2w冲击治疗。,神经精神狼疮：必须除外化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、病毒性脑膜脑炎等中枢神经系统感染。弥漫性神经精神狼疮在控制SLE的基础药物上强调对症治疗，包括抗精神病药物（与精神科医生配合），癫痫大发作或癫痫持续状态时需积极抗癫痫治疗，注意加强护理。抗心磷脂抗体(ACL)相关神经精神狼疮，应加用抗凝、抗血小板聚集药物。有全身血管炎表现的明显活动证据，应用大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗。中枢狼疮包括横贯性脊髓炎在内，可试用地塞米松10mg加甲氨蝶呤10mg鞘内注射1/wk治疗，共23次。,重症血小板减少性紫癜：血小板2万/mm3，有自发出血倾向，常规激素治

22、疗无效（1mg/kg/d），应加大激素用量用至2mg/kg/d以上。还可静滴长春新碱（VcR）1mg,qwk3-6次、大剂量人体免疫球蛋白（IVIG）0.4g/kg/d 5次/疗程。无骨髓增生低下的重症血小板减少性紫癜还可试用其他免疫抑制剂，如CYC，环孢素A等。其他药物包括达那唑、三苯氧胺、维生素C等，内科保守治疗无效，可考虑脾切除。,弥漫性出血性肺泡炎和急性重症肺间质病变：本病极易合并感染，常同时有大量蛋白尿，预后很差。治疗讫无良策。结合SLE病情系统评估、影像学、血气分析、纤支镜等手段，以早期发现、及时诊断。治疗方面包括氧疗、必要时机械通气，控制感染和支持治疗。可试用大剂量MP冲击治疗，

23、大剂量免疫球蛋白，血浆置换等。,严重的肠系膜血管炎：泼尼松 2mg/kg/d以上的剂量方能控制病情。应注意水、电解质酸碱平衡，加强肠外营养支持，防治合并感染，避免不必要的手术、探查。一旦并发肠坏死、穿孔、中毒性肠麻痹，应及时手术治疗。,（三）特殊治疗 1、静脉注射大剂量免疫球蛋白：常用量为每日300400mg/kg，连用五天，以后每月一次维持治疗。主要禁忌症为IgA缺乏症。不良反应常发生在用药过程中或用药后很短时间内，包括发热、寒战、肌痛、腹痛和胸痛。2、血浆置换、双重滤过与免疫吸附法：对危害生命的暴发型狼疮、急进性、迅速发展的肾综、高度免疫活动者、常规治疗无效、或对激素免疫抑制剂治疗无效或有

24、应用禁忌者可应用。此疗法须同时使用环磷酰胺冲击治疗，可预防或改善血浆置换后体内抗体产生反跳。3、肾移植术：小部份狼疮性肾炎患者，除了传统的透析治疗外，肾脏移植也不失为一个好的方法。SLE患者行肾移植，其成功率与其他原因行肾移植术的患者相仿。,4、其它：可能用于治疗的方法：（1）新的免疫抑制剂：来氟米特、沙利度胺。（2）抗凝治疗：包括肝素和低分子肝素、蛇毒ncrod、血栓素拮抗剂等。（3）性激素治疗：达那唑。（4）造血干细胞移植：尚在初步研究中。（5）基因疗法：尚在初步研究中。,（6）生物制剂疗法:阻断或降低致病性自身抗体的产主与形成：(1)针对T淋巴细胞膜表面分化抗原的单克隆抗体(2)致病性自

25、身抗原表位疫苗(3)抗CD40L（CD154）单克隆抗体、CTLA-4融合体和抗CD80/86单克隆抗体（4）抗B淋巴细胞刺激因子（Blys）单克隆抗体；阻止致病性自身抗体与细组织细胞的结合及其与免疫复合物在靶组织细胞的沉积：LJP394、DNAse、D肽；抑制免疫复合物引起的炎症反应：抗C5、抗C5b单克降抗体，可溶性FcR(CD16)及抗CD16抗体，某些细胞因子（IFN-r、IL-4、IL-10、TNF-a、IL-2）。（7）中药治疗：雷公藤、正清风痛宁、火把花根与泼尼松联用对有一定的疗效。,（四）起居饮食 影响SLE病情的因素很多，如感染、日晒、精神紧张、应激状态、妊娠、服用女性激素等

26、都有可能诱发红斑狼疮或使原有病情重。所以（1）活动阶段须卧床休息，积极治疗，病情控制后避免日晒和紫外线的照射，避免过度疲劳，生活有规律，保证充足的睡眠；在寒冷季节应保暖，减少感冒等感染性疾病；（2）戒烟，低盐饮食，补充足够的优质蛋白，如牛奶、豆制品、鸡蛋、瘦肉、鱼类等富含蛋白质的食物及补充钙质，多食富含维生素的蔬菜和水果，不食用或少食：如无花果、紫云英、油菜、黄泥螺、芹菜、磨菇、香菇等食物，不宜食用油腻食物，少吃含糖量高的食物；（3）避免使用青霉胺、普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯哒嗪、雌激素等药物；（4）稳定阶段还可以和正常人一样恋爱、性生活，甚至结婚、生孩子。,妊娠生育 一般来说，在无重要脏器损

27、害、病情稳定一年或一年以上，细胞毒免疫抑制剂（环磷酰胺、甲氨碟呤等）停药半年，激素仅需小剂量时方可怀孕，多数能安全地妊娠和生育。妊娠前3个月至妊娠期禁用环磷酰胺、甲氨碟呤等免疫抑制剂。出现SLE病情活动时，每日泼尼松30mg对胎儿影响不大，还可以根据病情需要加大激素剂量，泼尼松龙经过胎盘时被灭活，但是地塞米松和倍他米松可以通过胎盘屏障，影响胎儿。对于有习惯性流产病史和抗心磷脂抗体阳性的孕妇，主张口服低剂量阿司匹林（50mg/d），和/或小剂量肝素抗凝防止流产或死胎。,谢谢,问题 1、病例诊断?2、怀疑SLE？3、SLE诊断标准？4、预后？,患者女，23岁。主诉 反复四肢关节肿痛伴发热、面部红斑

28、半年余。现病史 患者于2008年6月始无明显诱因出现多关节酸痛，反复发作，伴发热，最高体温达38.5C,面部红斑，偶而口腔溃疡，查血沉95mm/h,抗核抗体+，尿红细胞2+，蛋白3+，于2008年12月30日收入内一科。既往史无特殊。,体查:T37.2，BP132/78mmHg，面部见蝶形红斑，全身浅表淋巴结不肿大，心肺无殊，腹部无殊，全身关节无红肿或畸形，双下肢无凹陷性浮肿，神经系统检查正常。,辅助检查 血WBC3.64109/L,N67.7%,白蛋白16.0g/L,丙氨酸氨基转移酶77IU/ml，天门冬氨酸转氨酶108IU/ml，余生化指标(-)，ESR 80mm/h，RF（-），CRP31mg/L，补体C3 0.55 g/L，C4 0.12g/L，HLA-B27(-),抗SSA抗体(+)，抗核抗体(+)，抗Rib.p-proteir(+),余自身抗体(-)，尿红细胞2+，蛋白3+，24小时尿蛋白13.6 g。B超：胆囊息肉。X线：心肺隔未见异常。,经过半年的诱导缓解治疗，面部见蝶形红斑消失，尿潜血、蛋白转阴，后巩固维持治疗。2010年11月09日因“感冒”复发，入院本科治疗，病情逐渐好转、稳定，后结婚于2012年月日生育一健康女孩。,