传出神经概论以及传出神经药物 药理学.ppt
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1、传出神经系统药理学,传出神经系统药理学概论,拟胆碱药,有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒及胆碱酯酶复活药,胆碱受体阻断药,拟肾上腺素药,抗肾上腺素药,传出神经系统药理学概论,第1节 传出神经系统的分类第2节 传出神经系统的递质和受体第3节 传出神经系统药物的作用方式和分类,第1节 传出神经系统的分类,1.传出神经系统 神经系统按其所在部位和功能,可将其分为中枢神经系统和周围神经系统。中枢神经系统:包括位于颅腔内的脑和位于椎管内的脊髓。周围神经系统:联络于中枢神经和其它各系统器官之间。将来自外界或体内的各种刺激转变为神经信号向中枢内传递的纤维称为传入神经纤维,由这类纤维所构成的神经叫传入神经或感觉神经
2、;向周围的靶组织传递中枢冲动的神经纤维称为传出神经纤维,由这类神经纤维所构成的神经称为传出神经。,2.传出神经系统分类:1)按照传统的解剖学分类,传出神经系统,植物神经系统,运动神经系统,(自主神经),支配骨骼肌,支配心脏、平滑肌和腺体等效应器,Classification of ENS,2)按传出神经末梢释放递质分类,胆碱能神经(cholinergic nerve)去甲肾上腺素能神经(noradrenergic nerve)也称为肾上腺素能神经(adrenergic nerve),胆碱能神经包括,全部交感神经和副交感神经的节前纤维全部副交感神经的节后纤维极少数交感神经的节后纤维,如支配汗腺分
3、泌和骨骼肌血管的神经支配肾上腺髓质的内脏大神经运动神经去甲肾上腺素能神经包括 大部分交感神经的节后纤维,第2节 传出神经系统的递质和受体,1.突触的结构与神经冲动的传递1)突触:植物神经末梢与次一级神经元的连接处称为突触。植物神经末梢与效应器的连接处称为 接点,一般也称为突触。运动神经末梢与骨骼肌纤维连接处称为运动终板。2)递质:传出神经末梢兴奋时释放出的特殊的化学物质。,突触前膜:传出神经末梢靠近突 触间隙的细胞膜。突触间隙:神经末梢与次一级神经元或效应细胞之间的小间隙。突触后膜:次一级神经元或效应细胞靠近突触间隙的细胞膜。因此,突触也就是由突触前膜、突触间隙和突触后膜三部分组成的。,3)突
4、触的结构,2.传出神经系统的递质,1)乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)2)去甲肾上腺素(noradrenaline,NA),1)乙酰胆碱(acetylcholine,Ach),【分子结构】【贮存】在神经末梢内靠近突触前膜处,聚集着很多直径为20-50nm的囊泡,囊泡内含有大量的乙酰胆碱递质。其与三磷酸腺苷(ATP)、蛋白多糖(proteoglycan)结合而贮存。部分以游离形式存在。,【释放】当神经冲动传导到神经末梢时,导致靠近突触前膜的一些囊泡膜与突触前膜融合,并形成裂孔,囊泡中所含乙酰胆碱及其它内容物通过裂孔排入突触间隙,这一过程通常称为胞裂外排。(exocytosis)。释
5、放到突触间隙中的乙酰胆碱与突触后膜上的乙酰胆碱受体相结合,引起次一级神经元或效应细胞的功能改变,产生生理效应;也可与突触前膜上的受体结合,反馈地调节递质释放。,【消失】Ach释放后,在数毫秒之内即被突触前后膜上的乙酰胆碱酯酶(acetyl-cholinesterase,AchE),也称胆碱酯酶(cholinesterase,ChE),水解成胆碱和乙酸,进入循环。【合成】由胆碱(choline)在乙酰辅酶(acetyl coenzyme A)和胆碱乙酰化酶(choline acetylase)催化下合成为乙酰胆碱。,2)去甲肾上腺素(noradrenaline NA),【分子结构】【贮存】交感神
6、经末梢分成许多细微的神经纤维,分布于平滑肌细胞之间。这些细微神经纤维都有稀疏串珠状的膨胀部分,称为膨体。膨体中含有线粒体和囊泡等亚细胞结构,囊泡内含有高浓度去甲肾上腺素。与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合成贮存型,贮存于囊泡中。,【释放】当神经冲动传递到去甲肾上腺素能神经末梢时,通过胞裂外排方式将囊泡中所含的NA、ATP、嗜铬颗粒蛋白和多巴胺-羟化酶等一起排入突触间隙。释放到突触间隙中的递质与突触后膜上的肾上腺素受体相结合,引起次一级神经元或效应细胞的功能改变,产生生理效应;也可与突触前膜上的受体结合,反馈地调节递质释放。,【消失】释放到突触间隙中NA迅速被突触前膜摄取入神经末梢内,并再摄取入囊泡中贮
7、存,这种神经末梢的再摄取过程称为摄取1(uptake 1),它是释放至突出间隙的神经递质作用终止的主要方式。摄取量为释放量的75%-90%。,神经末梢内囊泡外的NA也可被线粒体膜所含单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)灭活。非神经组织如心肌、平滑肌等也能摄取NA和Adr,称为摄取2(uptake 2)摄取2对Adr的选择性大于NA。NA或Adr被摄取2摄取之后,被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶(catechol-o-methyl transferase,COMT)和(MAO)灭活。尚有少量NA从突触间隙扩散到血液中,主要被肝、肾等组织的COMT和MAO灭活。,【合成】酪氨酸是合
8、成NA的基本原料,在酪氨酸羟化酶作用下生成多巴(dopa),再经多巴脱羧酶脱羧后,生成多巴胺(dopamine DA),多巴胺进入囊泡中,经多巴胺-羟化酶的催化,转化为NA。,3.传出神经系统的受体,1)受体的命名 传出神经系统的受体根据能与之选择性结合的递质来命名,有胆碱受体和肾上腺素受体受体。是位于细胞膜中,特别是突触后膜中的蛋白质,突触前膜中也存在传出神经系统的受体。,乙酰胆碱受体:由于其对某些药物反应的不同,可分为两类:毒蕈碱型胆碱受体(M胆碱受体),此型受体对毒蕈碱(muscarine)较为敏感.M1 R:主要分布于胃壁细胞、神经结和中枢神经系统。M2 R:主要分布于心脏、脑、自主神
9、经结、平滑肌。M3 R:外分泌腺、平滑肌、血管内皮、脑、自主神经结、M4 R:内分泌腺,平滑肌,中枢神经系统M5-R:中枢神经系统烟碱型胆碱受体(N胆碱受体)此型受体对烟碱(nicotine)较为敏感。Nn:主要分布于自主神经结的神经结细胞膜。Nm:骨骼肌细胞膜。,肾上腺素受体,根据它们对不同激动药或阻断药的反应不同,可分为两大类:型肾上腺素受体(受体)1、2 型肾上腺素受体(受体)1、2、3、4。,2)受体的分布及其效应,机体的多数器官、组织均接受去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经的双重支配,因此在多数器官组织上均存在胆碱受体和肾上腺素受体。在多数情况下,此两类神经兴奋所产生的效应是相反的、相互
10、拮抗的,这有利于调节机体的功能。,乙酰胆碱能神经兴奋,即乙酰胆碱递质释放与受体作用时,功能主要有:-表现为心率减慢,心收缩力减弱及传导抑制、支气管平滑肌收缩、胃肠平滑肌收缩、缩瞳、腺体分泌增加等。可引起肾上腺髓质分泌的增加。去甲肾上腺素能神经兴奋,即去甲肾上腺素递质释放与受体作用时,心脏兴奋、皮肤粘膜和内脏血管收缩、血压升高、支气管和胃肠到平滑肌抑制、瞳孔扩大等。这些功能的变化,有利于机体适应环境的急剧变化。,多巴胺及其受体,多巴胺是多巴胺能神经的递质。多巴胺受体:分为D1和D2受体,在外周主要分布于突触前膜、肾及肠系膜血管;中枢则分布于尾壳核、中脑边缘系统、海马、束旁核、外侧乳头体、垂体、额
11、叶皮质、杏仁、延髓等。,第3节 传出神经系统药物的作用方式和分类,1.传出神经系统药物的作用方式 1)直接作用于受体 2)影响递质的生物合成、代谢转化、转运和贮存。2.传出神经系统药物的分类 传出神经系统药物种类繁多,但它们药理作用的共性不外是影响传出神经系统的功能:或是拟似药(激动药),或是拮抗药。,药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合,或通过影响递质,产生与乙酰胆碱Ach或去甲肾上腺素NA相似的作用,就称为拟胆碱药或拟肾上腺素药,即拟似药(激动药)。,如果药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合,或通过影响递质,不产生或较少产生拟似递质的作用,反而 阻断递质或拟似药与受体的结合,产生与递质相反
12、的作用,就称为抗胆碱药或抗肾上腺素药,即拮抗药。,肾上腺素受体激动药1受体激动药(去甲肾上腺素)2.、受体激动药(肾上腺素)(多巴胺)(麻黄碱)3受体激动药(异丙肾上腺素),胆碱受体激动药1M,N受体激动药(氨甲酰胆碱)2M受体激动药(毛果云香碱)3N受体激动药(烟碱)抗胆碱酯酶药(新斯的明),拟似药,拮抗药,胆碱受体阻断药1M受体阻断药(阿托品)(哌仑西平)2N受体阻断药(美加明、咪芬)(琥珀胆碱)(筒箭毒碱)胆碱酯酶复活药(解磷定),肾上腺素受体阻断药1.受体阻断药(酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪)2.受体阻断药(普萘洛尔、吲哚洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔),第6章 拟胆碱药,第1节 直接
13、作用于胆碱受体的拟胆碱药第2节 抗胆碱酯酶药,第1节 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药,胆碱受体激动药(Cholinoceptor agonists)与胆碱受体结合,激动受体,产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性,可分为 一、完全拟胆碱药二、M胆碱受体激动药 三、N 胆碱受体激动药,一、完全拟胆碱药,【药物分子结构】,乙酰胆碱,乙酰胆碱,【药理作用】静脉注射小剂量乙酰胆碱,产生兴奋胆碱能神经节后纤维的作用:心率减慢、血管舒张、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌兴奋、瞳孔括约肌收缩、腺体分泌增加。剂量稍大,产生类似兴奋全部植物神经和运动神经的作用;兴奋肾上腺髓质的嗜铬组织,使之释
14、放肾上腺素。故在大剂量乙酰胆碱作用下,全部神经节兴奋的结果是胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋,腺体分泌增加,心肌收缩力加强,小血管收缩,血压升高。,卡巴胆碱(Carbacholine)-氨甲酰胆碱,是Ach的衍生物,作用与Ach相似,其不易被胆碱脂酶水解,作用较Ach持久.不良反应多,毒性大.仅用于治疗青光眼,可缩小瞳孔,降低眼内压.,二、M胆碱受体激动药,毛果芸香碱(pilocarpine)【药物分子结构】,毛果芸香碱,【药理作用】能选择性地激动M胆碱受体,产生M样作用,对眼和腺体的作用最明显。1眼 滴眼后可引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛等作用。2腺体 毛果芸香碱(1015mg皮下注射)可明显
15、增加汗腺、唾液腺的分泌。此外,其他腺体如泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道腺体分泌亦增加。,【临床应用】主要用于眼科:青光眼(闭角型和开角型)、虹膜炎。【不良反应】过量可出现M受体过度兴奋症状。【应用注意】滴眼时应压迫内眦的鼻泪管开口,避免药液吸收产生副作用。用药期间因调节痉挛作用会发生视力模糊现象。,三、N胆碱受体激动药,烟碱(Nicotine,尼古丁)可激动自主神经节和神经肌肉接头的N胆碱受体。无临床实用价值,仅有毒理学意义。洛贝林(lobeline)可激动主动脉和颈动脉化学感受器的N1受体,反射兴奋呼吸中枢。,第2节 抗胆碱酯酶药,一、乙酰胆碱酯酶 胆碱酯酶可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯
16、酶,前者也称为乙酰胆碱酯酶(acetylcholines-terase,AchE),主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内,是体内乙酰胆碱迅速水解所必需的酶。假性胆碱酯酶对乙酰胆碱的作用较弱,可水解其它胆碱酯类,如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。,乙酰胆碱酯酶的结构及活性位点 AchE结构复杂,其基本单位为四聚体,由分子量为80000的等量亚单位组成,每一个亚单位均含有一个活性中心。活性中心有两个能与Ach结合的部位,即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。阴离子部位可能是由谷氨酸残基上的羟基构成。酯解部位含有一个由丝氨酸残基的羟基构成的酸性作用位点和一个
17、由组氨酸残基上的咪唑基构成的碱性作用位点,二者通过氢键结合,增强了丝氨酸羟基的亲核活性,使之易于与乙酰胆碱结合。,2.乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,二、抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶,使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积,表现出M和N样作用。根据抗胆碱酯酶药与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢,可将其分为两类:易逆性抗胆碱酯酶药(新斯的明)难逆性抗胆碱酯酶药(有机磷酸酯类),新斯的明,1.易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明,【作用机制】抑制Ach E活性,可兴奋M、N受体。【药理作用】兴奋骨骼肌作用最强:兴奋胃肠道、膀胱平滑肌作用较强。对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用较弱
18、。,新斯的明对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱,对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强。该药物除抑制胆碱酯酶外,还能直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体以及促进运动神经末梢释放乙酰胆碱,所以对骨骼肌的兴奋作用最强。,新斯的明可与乙酰胆碱竞争与乙酰胆碱酯酶的结合,从而抑制了乙酰胆碱酯酶的活性,使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱破坏减少,突触间隙中的乙酰胆碱积聚,表现出M和N样的作用。新斯的明与酶结合后形成的氨甲酰化胆碱酯酶水解较慢,故对酶的抑制作用较持久,恢复也较慢。,【临床应用】,1.重症肌无力2.腹气胀和尿潴留3.阵发性室上性心动过速:压迫眼球无效时4.非除极化型肌松药过量时的解救5.阿托品类
19、药物中毒时外周症状的对症处理,【不良反应】,主要与胆碱能神经过度兴奋有关:如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肌肉震颤甚至肌无力。,其它易逆性抗胆碱酯酶药,砒斯的明、依酚氯铵、氨贝氯铵:作用均类似于新斯的明,对骨骼肌的作用强,主要用于治疗重症肌无力地美溴铵:主要用于治疗开角型青光眼和其它药物治疗无效的病人。毒扁豆碱(依色林):是最早发现并用于临床的易逆性抗胆碱酯酶药,临床主要治疗青光眼.毒性较大.加兰他敏:可用于脊髓灰白质炎后遗症等治疗,也用于治疗非除极化型肌松药过量中毒。他克林:主要用于阿尔茨海默病(Alzheimers disease),第8章 抗胆碱药胆碱受体阻断药,胆碱受体阻断药(Cholino
20、ceptor blocking drugs)能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用,却能妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合,从而拮抗拟胆碱作用。按其对M和N受体选择性的不同,可分为M受体阻断药和N受体阻断药。按用途的不同,可分为平滑肌解痉药,神经节阻断药,骨骼肌松弛药和中枢性抗胆碱药。,第1节 M胆碱受体阻断药 阿托品类生物碱,本类生物碱有阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱等。其中最重要的为阿托品和东莨菪碱。,阿托品(Atropine),【药理作用】阿托品可竞争性地拮抗乙酰胆碱或其它M胆碱受体激动药对M受体的激动作用。阿托品和乙酰胆碱均可和M受体结合,不同的是阿托品与受体结合后
21、,并不能激动受体,反而阻断乙酰胆碱与受体的结合,因此阻断了乙酰胆碱的活性。大剂量阿托品也能阻断N受体抑制腺体的分泌:唾液腺与汗腺最敏感。阿托品热眼:散瞳、升高眼内压、调节麻痹松弛内脏平滑肌解除迷走神经对心脏的抑制:心率、房室传导扩张血管改善微循环作用中枢兴奋作用,【阿托品的临床应用】解除平滑肌痉挛 可用于各种内脏绞痛。对胃肠绞痛、膀胱刺激症状疗效较好,对胆绞痛、肾绞痛或输尿管绞痛疗效较差。制止腺体分泌 用于全身麻醉前给药 严重盗汗、流涎症。眼科应用 虹膜睫状体炎、验光配镜、检查眼底抗心律失常 可用于治疗迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓等。感染中毒性休克解救有机磷酸酯类中毒及某些毒蕈中毒。,【
22、阿托品的不良反应】阿托品作用广泛,当利用某一作用时,其他作用便可成为副作用。一般治疗量时,常见的副作用有口干、视力模糊、心悸等过量中毒时,上述症状加重,还会出现高热、呼吸加快、烦躁不安、幻觉、惊厥等。严重中毒时,出现昏迷、呼吸麻痹等。最小致死量成人为80-130mg,儿童为10mg。误服中毒量的颠茄果、曼佗罗果、洋金花或莨菪根茎等,也可出现上述中毒症状。中毒解救除洗胃等排出胃内药物的措施外,可注射拟胆碱药。,应用注意1.阿托品用于急性心肌梗死早期的传导阻滞需谨慎调节剂量。2.婴儿与少儿对阿托品最敏感。3.阿托品中毒解救主要为对症治疗。,其他阿托品类生物碱,东莨菪碱(scopolamine)在治
23、疗剂量时即可引起中枢神经系统抑制,抑制腺体分泌作用较阿托品强,扩瞳及调节麻痹作用较阿托品弱,对心血管系统作用较弱。主要用于晕动病、帕金森病的治疗、麻醉前给药、妊娠和放射病呕吐。山莨菪碱(anisodamine 654-2)松弛平滑肌作用强,不易透过血脑屏障故中枢兴奋作用很少。主要用于缓解内脏平滑肌绞痛,解除感染中毒性休克所致血管痉挛,改善微循环。,第2节 阿托品的合成代用品,为克服阿托品不良反应较多的缺点,通过对其结构进行改造,合成了一些副作用较少的代用品,主要有两类:扩瞳药解痉药,一、合成扩瞳药 目前临床主要用于扩瞳的药物有后马托品(homatropine)、托吡卡胺(tropicamide
24、)、环喷托酯(cyclopentolate)和尤卡托品(eucatropine)等,这些药物与阿托品比较,其扩瞳作用维持时间明显缩短,故适合于一般的眼科检查。,二、合成解痉药1季铵类解痉药 溴丙胺太林(普鲁本辛,propantheline bromide)用于胃十二指肠溃疡、胃肠痉挛和泌尿道痉挛。也用于遗尿症、多汗症及妊娠呕吐。2叔胺类解痉药 贝那替秦(胃复康,benactyzine)适用于兼有焦虑症的溃疡病人。3选择性M1受体阻断药 哌仑西平(pirenzepine替仑西平telenzepine)用于消化性溃疡的治疗。,解痉药哌仑西平(pirenzepine),哌仑西平是一选择性M1受体阻断
25、药,可选择性地阻断胃壁细胞上的M1受体,抑制胃酸分泌,但对M2、M3受体的阻断作用较弱。,第3节 N胆碱受体阻断药,N1胆碱受体阻断药(神经结阻断药):治疗高血压(美加明、樟磺咪芬)N2胆碱受体阻断药(骨骼肌松弛药):除极化型肌松药:琥珀胆碱 非除极化型肌松药:筒箭毒碱,N2胆碱受体阻断药,N2胆碱受体阻断药又称为骨骼肌松弛药,简称肌松药。肌松药与骨骼肌神经肌肉接头的运动终板膜(突触后膜)上的N2受体结合后,阻碍神经肌肉接头处的神经冲动的正常传递,导致骨骼肌松弛,可作为麻醉辅助剂用于全身麻醉。应用肌松药后,可在较浅的全身麻醉下,获得外科手术所需的肌肉松弛度,因此能减少全麻药的用量。根据作用机制
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