溶血性疾病 讲课.ppt
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1、溶血性贫血(hemolytic anemia),溶血性贫血,概念:由于红细胞破坏过多,寿命缩短,骨髓 造血功能又不足以代偿红细胞的耗损而 形成的贫血。,分类,按发病的急缓分类 急性溶血:短期内血管内大量溶血。起病急骤,严重的腰背、四肢酸痛,头痛、呕吐、寒战,高热、面色苍白,血红蛋白尿、黄疸。慢性溶血:贫血,黄疸脾大。慢性重度溶血性贫血时长骨部分黄髓可转化为红髓。可见骨皮质变薄,骨骼变形,肝脾大。按溶血发生的场所分类 血管内溶血:红细胞在在血循环种以溶破的方式消亡。血管外溶血:红细胞膜改变,被单核-吞噬细胞系统辨认捕捉,在巨噬细胞内破坏。按病因分类 红细胞内在缺陷所致(与遗传有关,又称先天性溶血
2、性贫血)红细胞外在因素所致(后天获得性溶血性贫血),先天性溶血性贫血 1.红细胞膜缺陷(1)遗传性球形红细胞增多症(2)遗传性椭圆形红细胞增多症(3)遗传性口形红细胞增多症等 2.血红蛋白异常(1)珠蛋白生成障碍性贫血(2)其他血红蛋白病 3.红细胞酶缺陷(1)G6PD缺乏症(2)PK缺乏(3)其他红细胞酶缺乏获得性溶血性贫血 1.同种免疫性溶血性贫血 2.自身免疫性溶血性贫血 3.其他:继发于感染(败血症、疟疾)、物理化学因素、微血管 病性非免疫性溶血性贫血等。,诊断,初步确定存在溶血性贫血进一步确定溶血性贫血的病因,一.初步确定存在溶血性贫血,临床依据 起病急或缓,有程度不等的贫血和黄疸。
3、急性大量溶血可有发热、寒战、恶心、呕吐,腰背四肢疼痛、头痛、腹痛,急剧发展的面色苍白。贫血重者可发生休克或心力衰竭、肾功能衰竭。,血管内、外溶血的比较 血管内溶血 血管外溶血 病程 一般为急性 一般为慢性病因 多为获得性溶贫 多为先天遗传性溶贫溶血场所 血管内 单核吞噬细胞系统贫血程度 明显 轻,溶血危象时明显黄疸 明显 轻,溶血危象时明显肝脾肿大 不明显,可有触痛 显著,急性发作时更明显红细胞形态异常 可见 常见 血浆游离Hb升高 明显 无或轻度血红蛋白尿 常见 无含铁血黄素尿 慢性者常有 无结合珠蛋白 明显减少 轻度减少或正常高铁血红素白蛋白 可出现 无单核-吞噬细胞中 可有可无 常见 含
4、铁血黄素沉着脾切除 无效 可能有效,危象(crisis),在慢性先天性溶血性疾病过程中,可骤然病情加重,出现所谓危象。包括:溶血危象(hemolytic crisis)再生障碍危象(aplastic crisis)巨细胞性贫血危象,危象(crisis),溶血危象(hemolytic crisis)即在慢性溶血过程中,红细胞的破坏突然加速而产生急性溶血的症状,可因急性或亚急性感染、劳累、受冷等因素而诱发。脾脏对感染的反应性增强也可使红细胞破坏加速。临床表现为贫血、黄疸加重,伴有发热、腹痛、疲倦等症状;脾脏可有触痛,外周血网织红细胞升高,骨髓红系增生旺盛,一般持续7-14天自然缓解。,危象(cri
5、sis),再生障碍危象(aplastic crisis)即在慢性溶血过程中,突然发生的暂时性的骨髓红系出现抑制所引起的一过性严重贫血。临床表现为发热、腹痛、恶心呕吐、乏力、贫血迅速加重而黄疸不加重或较原来减轻,外周血Ret 显著下降;有的可伴有粒细胞及血小板减少。骨髓象可有两种表现:(1)红系受抑制,有核细胞甚少;(2)骨髓增生活跃,但红系停滞于幼稚细胞阶段。再生障碍危象亦为一过性,一般经过6-12天可自然缓解。目前认为,再生障碍危象多由人类微小病毒B19感染所致。巨细胞性贫血危象 因合并叶酸缺乏所致,常与感染无关,儿童病例较少见。起病较慢,表现类似再障危象。,实验室检查,1.红细胞破坏增加的
6、依据(1)贫血(正细胞正色素性/小细胞低色素性)(2)血清间接胆红素增高,乳酸脱氢酶增高,血浆游 离血红蛋白增高,结合珠蛋白减少或消失(3)尿血红蛋白阳性,尿胆原增加(4)红细胞寿命缩短 2.红细胞代偿增生的依据(1)外周血网织红细胞增高,外周血出现幼稚红细胞及嗜多色 性点彩红细胞(2)骨髓红细胞系增生旺盛,粒红比例降低或倒置,二.进一步确定溶血性贫血的病因,先天遗传性溶血性贫血的诊断 病史:了解发病及病程进展特点,家族史。体征:多有肝脾肿大 血象:血涂片检查红细胞形态,注意有无球形红细胞、椭圆形红 细胞、口形红细胞、靶形红细胞及其数量,有无 Heinz小 体的红细胞。红细胞脆性试验及自溶试验
7、 红细胞酶活性测定 血红蛋白电泳:有助于诊断地中海贫血和其他血红蛋白病 其他异常血红蛋白病的试验:如异丙醇试验、变性珠蛋白小体生 成率、血红蛋白结构分析等。,红细胞脆性及自溶试验 病 症 脆性试验 自溶试验 新鲜标本 孵育后 加葡萄糖 加ATPG6PD缺乏症 正常 正常 不完全纠正 不完全纠正PK缺陷症 正常 增高 不纠正 不完全纠正地中海贫血 降低 降低 球形红细胞增多症 轻度升高 明显升高 完全纠正 完全纠正,后天获得性溶血性贫血的诊断 1.病史:了解发病诱因,如感染、药物、输血 史等 2.实验室检查:Coombs 试验,酸、热、糖水试验等。,实验室诊断流程,1.遗传性球形红细胞增多症,遗
8、传性球形红细胞增多症(hereditary spherocytosis,HS)是因红细胞膜有先天性缺陷,导致膜表面积减少,红细胞变为球形而引起的溶血性贫血。临床特点为慢性溶血过程而有急性发作的溶血性贫血和黄疸,在循环血液中球形红细胞增多,红细胞渗透脆性增高,脾肿大。,病因和发病机理,本病的遗传方式为常染色体显性遗传,其 异常基因位于第8或12号染色体上。但有约15-20%患者无家族史,可能与基因突变有关。本病患者红细胞膜的结构异常是导致红细胞 球形变和溶血的根本原因,其结构异常表现在:(1)膜收缩蛋白缺乏(2)膜收缩蛋白与区带4.1蛋白的结合缺陷(3)膜收缩蛋白与区带2.1蛋白的结合缺陷或区带
9、 2.1蛋白异常(4)红细胞蛋白激酶缺乏,收缩蛋白磷酸化减弱(5)其他分子病变:如区带4.2缺失、区带4.1缺失,病因和发病机理,膜收缩蛋白缺乏、膜骨架蛋白各组分之间或膜骨架蛋白与膜之间的结合缺陷 膜的稳定性 RBC膜易成块碎裂脱落 膜面积,RBC 表面积/体积 RBC变成球形RBC变形能力 循环中易受机械损伤而破坏,单核-吞噬细胞吞噬。,临床表现,贫血 黄疸 肝脾肿大 其他,实验室检查,血象:小球形红细胞本病血液形态的主要特征,球形 红细胞增多,约占红细胞的20%-40%。网织红 细胞增多,常达5%-20%。骨髓象:呈增生性贫血象。红细胞渗透脆性增高:多数患者红细胞在0.52-0.72%之间
10、开始溶血,0.40%完全溶血。孵育后脆性 明显增高。自身溶血试验和纠正试验:溶血度大于5%,加入葡萄 糖或ATP可抑制溶血。红细胞膜蛋白分析,图1 HS血片,小球形红细胞本病血液形态的主要特征,球形 红细胞增多,约占红细胞的20%-40%。网织红细胞增多,常达5%-20%。,图2 正常血片,诊断,常染色体显性遗传的先天性溶血性贫血。基本缺陷在患者RBC内部,给患者输入正常人RBC,其存活期正常。外周血小球形红细胞增多和RBC渗透脆性增高。自溶试验(48小时):溶血大于5%,加葡萄糖或ATP可以减轻。脾切除疗效佳。,2.红细胞葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症,红细胞葡萄糖6磷酸脱氢酶(glucose-6
11、-phosphate dehydrogenase,G6PD)是红细胞磷酸戊糖旁路代谢中的一种关键酶,G6PD缺乏症是指G6PD活性降低和/或酶性质改变导致的以溶血为主要表现的疾病。它是人类最常见的遗传代谢性疾病,据统计全球有四亿以上的人有G6PD缺乏。在我国本病主要分布在长江以南各省(以广东、广西、四川、云南等省发病率较高),北方各省则比较少见。,病因,本病的遗传方式为X性联不完全显性遗传。G6PD基因位于X染色体长臂2区8带(Xq28),红细胞G6PD缺乏症系由于G6PD基因突变所致。男性半合子和女性纯合子因G6PD活性缺乏或严重降低而发病,女性杂合子因G6PD活性有不同程度的降低而出现不同
12、的表现。,发病机理,在红细胞磷酸戊糖旁路的代谢中,G6PD使氧化型辅酶(NADP)还原为还原型辅酶(NADPH)。NADPH能维持体内过氧化氢酶(Cat)的抗氧化活性,并使红细胞内的氧化型谷胱甘肽(GSSG)还原为还原型谷胱甘肽(GSH)。GSH能维持血红蛋白以及其他酶类中的硫氢基(-SH)免受氧化损害,起着保护红细胞的作用。由于G6PD缺乏,NADPH生成不足,导致红细胞内GSH及Cat含量不足,由氧化性药物等外因作用所形成的H2O2不能迅速还原,过多的H2O2氧化红细胞含硫氢基(-SH)的膜蛋白和酶蛋白并使之灭活,使红细胞膜发生改变。,临床表现,大多数G6PD缺乏者无临床表现。有溶血的患者
13、与一般溶血性疾病的临床表现大致相同。根据有无诱因和诱因的性质不同,G6PD缺乏症可分为以下五种临床类型。,2.1.先天性非球形红细胞性溶血性贫血(CNSHA),这是由于红细胞G6PD缺乏所致的慢性溶血性贫血,临床上较少见。临床表现与发病年龄有关,发病年龄越小,症状越重。新生儿或婴儿期发病表现为高胆红素血症;儿童期发病表现为持续性慢性溶血,轻或中度贫血,黄疸和脾肿大,代偿良好者可无症状,但服氧化剂,感染或吃蚕豆后可使病情加重而出现急性血管内溶血。,2.2蚕豆病(favism),吃蚕豆后数小时至数天(大多在1-2天内)发生急性血管内溶血,主要表现为急剧贫血、酱油色尿、黄疸,严重时出现抽搐、休克及急
14、性肾功能衰竭。病情与吃蚕豆的量无关,大多数发生于蚕豆收获季节,以吃新鲜蚕豆的发病率为高,但是吃晒干蚕豆,煮熟的蚕豆或罐头蚕豆等亦可发病。本病可发生于任何年龄,但以10岁前儿童多见。可以不是每年吃蚕豆都发病。蚕豆导致G6PD缺乏者发生急性溶血的原因,大多认为是与蚕豆中某些毒物如多巴嘧啶、多巴嘧啶核苷等有关,但有很多G6PD缺乏者在进食蚕豆后并不一定发病,故认为本病的发生尚有其他因素的参与。,2.3药物性溶血,G6PD缺乏者服用某些氧化性药物后1-2天出现急性血管内溶血,出现酱油色尿、黄疸等,血红蛋白逐渐下降,至第8天达最低值,停药后病情稳定,一般在35-40天血红蛋白恢复正常。此型为G6PD缺乏
15、中常见类型。不少病人系因应用预防性抗疟药物而发病。常见诱因G6PD缺乏者溶血的药物有:(1)抗疟药:伯氨喹啉、扑疟喹啉、戊奎等;(2)磺胺类药物:磺胺甲基异恶唑、磺胺吡啶、对氨苯磺酰 胺、磺醋酰胺等;(3)解热镇痛药:乙酰苯胺、氨基比林、保泰松等;(4)呋喃类:呋喃旦啶、呋喃唑酮、呋喃西林等;(5)其他类:水溶性维生素K、氯霉素、萘(樟脑)、奎尼 丁、川连、萘啶酸、美蓝、甲苯胺蓝等。,2.4G6PD缺乏所致新生儿黄疸,患儿多于出生后24小时内出现贫血、黄疸,2-4天达高峰,重者可发生核黄疸,此型常见于G6PD缺乏症的高发地区,尚需与其他原因所致 的新生儿黄疸相鉴别。,2.5感染诱发的溶血性贫血
16、,G6PD缺乏者,在细菌、病毒或其他病原微生物感染后数日可出现血管内溶血,溶血程度大多较轻,黄疸多不明显,如积极控制感染,多于发病后 7-10天溶血逐渐减退,贫血症状逐渐恢复。,实验室检查,血象:血红蛋白降低,白细胞数可增高,血小板计数 正常。血涂片易见有核红细胞,网织红细胞数 增高且与溶血程度成正比(溶血危象时例外)。骨髓象:呈增生性贫血象。血管内溶血的证据:血红蛋白尿、血浆游离血红蛋白 增加、血浆结合珠蛋白下降,Rous试验(+)等。,G6PD缺乏筛选试验高铁血红蛋白还原试验:是目前用以诊断本病最常 用的筛选试验。G6PD活性正常者,还原率 75%;中间缺乏值:74-31%;严重缺乏值:3
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