第7章 表观遗传学.ppt.ppt

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1、表观遗传学（epigenetics）（后成修饰）,主要内容,表观遗传的概念表观遗传包含的内容发育过程中表观遗传的改变,基本概念,表观遗传的提出,表观遗传,1942，Conrad Waddington，用来描述基因之间的相互作用以及基因与环境相互作用,后来被定义为相同的DNA序列受到不同的修饰，而使基因的表达状态不同。Science,1999,286(5439):481486.,2010年10月29日出版的科学杂志刊登专题表观遗传学（Epigenetics）。专题导言文章什么是表观遗传学（What Is Epigenetics?）说：多细胞有机体的细胞名义上拥有同样的DNA序列（因而拥有同样的遗

2、传指令系统），但是它们却维持着不同的显型。这种记录了发育和环境线索的非遗传性细胞记忆，正是表观遗传学的基础。,表观遗传改变从以下3个层面上调控基因的表达,DNA修饰:DNA共价结合一个修饰基团,使具有相同序列的等位基因处于不同的修饰状态;组蛋白修饰:通过对组蛋白修饰或改变蛋白的构象实现对基因表达的调控;非编码RNA的调控:RNA可通过某些机制实现对基因转录的调控以及对基因转录后的调控,如RNA干扰(RNA interference,RNAi)。,表观遗传修饰包含的内容,DNA甲基化,组蛋白的修饰,染色质的重塑,RNAi指导的基因沉默,印记基因,X染色体失活,140 and 150bp 的DNA

3、缠绕的组蛋白核心上，约有 5070bp linkerDNA由核小体怎样形成30nm fiber的还不清楚。组蛋白并不是固定不变的结合染色质上，它的结合是动态的，,染色质区域常染色质(euchromatin)异染色质（heterochromatin）,常染色质(euchromatin),散布在间期核内,形成Loop，每个Loop的长度40100 kb 主要以 30 nm的染色质纤维的形式存在,Loop以富含AT的区域结合在核基质上，这些区域称为基质附着区 matrix-associated regions(MARs)或者核骨架附着区 scaffold attachment regions(SAR

4、s),基质附着区之间的DNA称为结构域（structural domains）,功能域（functional domains）：活性基因区域,能够被DNase I消化,结构域和功能域？,Figure 8.2.A scheme for organization of DNA in the nucleus.The nuclear matrix is a fibrous protein-based structure whose precise composition and arrangement in the nucleus has not been described.Euchromatin,

5、predominantly in the form of the 30 nm chromatin fiber(see Figure 2.6)is thought to be attached to the matrix by AT-rich sequences called matrix-associated or scaffold attachment regions(MARs or SARs).,核基质（nuclear matrix）或称核骨架（nucleoskeleton）为真核细胞核内的网络结构，是指除核膜、染色质、核纤层及核仁以外的核内网架体系。由于核基质与DNA复制，RNA转录和加

6、工，染色体组装及病毒复制等生命活动密切相关，故日益受到重视。,核基质的组成核基质的组成较为复杂，主要组分有三类：非组蛋白性纤维蛋白，分子量40-60KD，占96%以上，其中相当一部分是含硫蛋白，其二硫键具有维持核骨架结构完整性的作用；除纤维蛋白外，还有10多种次要蛋白质，包括肌动蛋白和波形蛋白，后者构成核骨架的外罩；核骨架碎片中还存在三种支架蛋白（scaffold proteins，SC、SC、SC)，SC、的功能尚不明确，SC是DNA拓扑异构酶。少量RNA和DNA，RNA对维持核骨架的三维结构是必需的，而DNA称为基质或支架附着区（matrix/scaffold associated reg

7、ion,MAR或SAR），通常为富含AT的区域。少量磷脂（1.6%）和糖类（0.9%）。核骨架纤维粗细不等，直径为3-30nm，形成三维网络结构与核纤层，与核孔复合体相接，将染色质和核仁网络在其中。核骨架-核纤层-中间纤维三者相互联系形成一个贯穿于核、质间的统一网络系统。这一系统较微管、微丝具有更高的稳定性。,Figure 8.3.A functional domain in a DNase I sensitive region.,功能域的界定：能够被DNaseI 消化,功能域的界定：能够被DNaseI 消化对NDase I 敏感的区域会延伸到基因或一系列基因的两侧的序列，表明这个区域的染色质

8、结构是开放的，尽管还不清楚这个组织是不是30nm fiber或串珠结构，是否结构域和功能域有相关，有些结构域的基质附着区也正是功能域的边界，但又不是完全匹配的，有些结构域包含的基因并不相关，而且有些结构域的边界位于基因的内部。,异染色质（heterochromatin）,间期的异染色质仍然处于凝集状态，分布在核的边缘,包装紧密不利于调控蛋白接触DNA,结构异染色质（Constitutive heterochromatin）,总处于异染色质状态,包括着丝点和端粒DNA,染色体其他区域（大部分的Y染色体）,没有基因,兼性异染色质（Facultative heterochromatin）,功能域由绝

9、缘子（insulators）限定,功能域的界限是由1,2kb的长度隔开，称为绝缘子,绝缘子本身对基因的表达既没有正效应，也没有负效应，其作用只是不让其他调控元件对基因的活化效应或失活效应发生作用,绝缘子的两个特点能够克服位置效应绝缘子保持功能域的独立，阻止相邻区域的影响,绝缘子的功能可能由DNA结合蛋白行使，这些蛋白形成与核基质的连接,功能域中的控制区域位点控制区（locus control region，LCR）控制开放功能域的形成和保持克服位置效应激活位于其调控区的基因的表达LCR结合蛋白调控染色质,LCR最初发现是在研究人类球蛋白基因，现在认为与许多基因的的活性有关，这些基因只在某些组织

10、或特定的发育阶段表达。球蛋白的LCR约12kb的序列，位于球蛋白功能域中基因的上游60kb的位置。研究发现LCR区域的突变会引起球蛋白的表达沉默。更详细的研究发现，球蛋白基因LCR包含5个分离的DNA酶I敏感位点，这些位点被认为是核小体缺失区域，或者核小体被修饰的位置，这些位置是DNA蛋白结合的区域，正是这些DNA结合蛋白而不是LCR的DNA序列控制了功能域的染色质的结构。更确切的信息还不了解。,DNA的甲基化(DNA methylation),DNA甲基化,DNA甲基化是表观遗传学(Epigenetics)的重要组成部分，在维持正常细胞功能、遗传印记、胚胎发育以及人类肿瘤发生中起着重要作用，

11、是目前新的研究热点之一。,DNA甲基化,1，DNA甲基化是指生物体在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase，DNMT)的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体,将甲基转移到特定的碱基上的过程。2，DNA甲基化发生的部位腺嘌呤的N-6位胞嘧啶的N-4位鸟嘌呤的N-7位胞嘧啶的C-5位等。但在哺乳动物,DNA甲基化主要发生在5-CpG-3的C上.生成5-甲基胞嘧啶(5mC)。,图1 DNA甲基化,3,CG含量在基因组中要比估计的低的多,哺乳动物中，CpG序列在基因组中出现的频率仅有1,1/16 frequency:AA,AT,AC,AG,TT,TA,TC,TG,CC,

12、CA,CG,CT,GG,GA,GT,GC.(Adenine,Thymine,Cytosine and Guanine),原因：由于甲基化胞嘧啶极易在进化中丢失，所以，高等真核生物中CG序列远远低于其理论值。没有甲基化的胞嘧啶发生脱氨基作用，就可能被氧化成为U，被DNA修复系统所识别和切除，恢复成C。已经甲基化的胞嘧啶发生脱氨基作用,它就变为T,无法被区分。因此,CpG序列极易丢失。,4、CpG岛（CpG island）尽管CpG二核苷酸在整个基因组中的含量很低，但CG却在启动子区域或是第一个外显子区富集，称之为CG岛,5、三种DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNM

13、T）DNMT1：保持DNA的甲基化DNMT3a and DNMT3b 从头甲基化,6、人类的CpG以两种形式存在，一种是分散于DNA 中，另一种是CpG结构高度聚集的CpG岛。在正常组织里，70%90%的散在的CpG是被甲基修饰的,而CpG岛则是非甲基化的。C的甲基化可以提高染色体的稳定性，,甲基化状态由三个酶控制着,DNA去甲基化,DNA 去甲基化有两种方式:被动途径:由于核因子N F 粘附甲基化的DNA,使粘附点附近的DNA不能被完全甲基化,从而阻断DNMT1 的作用;主动途径:是由去甲基酶的作用,将甲基集团移去的过程。,DNA甲基化的主要功能,抑制基因的表达DNA甲基化可以诱导组蛋白去乙

14、酰化甲基化DNA 可直接作用于甲基化敏感转录因子E2F、CREB、A P2、CM ycM yn、N F2KB、Cmyb、Ets,使它们失去结合DNA 的功能从而阻断转录甲基化的DNA募集甲基化CpG 粘附因子，可作用于甲基化非敏感转录因子(SP1、CTF、YY1),使它们失活,从而阻断转录。,现在已知,DNA甲基化参与了基因的转录调节.一些具有CpG二核苷酸结合位点的转录因子与DNA的结合属于甲基化敏感型.但是甲基化DNA对转录的影响更多情况下是通过与甲基化CpG结合蛋白和改变染色质结构的相关因子之间的相互作用实现的.,甲基化介导的基因沉默的机制,DNA的甲基化干扰了转录因子对基因启动子的结合

15、(SP1和SP2是很重要的转录因子，几乎涉及所有细胞的生物学过程，他们的结合位点中包含CG序列),TF：转录因子,甲基化的DNA通过结合甲基化CpG结合蛋白和转录抑制复合物，从而抑制转录。,MECP2：甲基化CpG结合蛋白HDAC：组蛋白去乙酰化酶Sin3：转录抑制子,MeCP1 和MeCP2是首先鉴定出的两个甲基化CpG结合蛋白。MeCP2包含一个与甲基化CpG结合的结构域(MBD)和一个转录抑制结构域(TRD)，这些甲基化CpG结合蛋白具有直接抑制转录的作用，也能够与转录共抑制子形成复合物。有证据表明这一过程是由许多复杂机制完成的.一个主要机制包括甲基化DNA在MBD介导下与Sin3或Mi

16、-2/NuRD形成共抑制复合物，他们反过来再与HDAC1、HDAC2、两个Rb相关的组蛋白结合蛋白、RbAP46 和RbAP48组成核心组蛋白去乙酰化复合物，此外还存在其他共抑制复合物，但是还没有证明他们在转录失活机制中的扮演什么样的角色.HDACs可以使组蛋白H3和H4的N末端赖氨酸残基去乙酰化，从而导致组蛋白所带正电荷增加.该组蛋白与带负电荷的DNA相互作用造成染色质结构压缩，进一步可能通过限制转录因子的结合抑制转录作用.Mi-2/NuRD共抑制复合物也包含通过ATP依赖机制重新包装染色质的因子.上述活动可以使核小体在DNA上的定位发生改变，进而可能限制DNA和转录因子之间的相互作用.Si

17、n3：转录抑制子,与组蛋白去乙酰化酶结合诱导沉默,HDAC（histone deacetylase）是组蛋白去乙酰化酶，是核心组蛋白去乙酰化复合物的组成部分Sin3：转录抑制子,首先，染色质的重包装和组蛋白的去乙酰化是相互依赖的.其次，DNA甲基化可能需要HDAC的活动或染色质的重包装中的成分的参与.第三，事实上，HDACs吸引序列特异性的转录抑制因子导致基因失活，因而通过HDACs发挥作用的转录抑制因子可能不仅仅作用于甲基化相关的位点.类似地，乙酰化和甲基化介导的抑制作用也可能单独发挥功能.综合起来，这些现象进一步体现了抑制基因的表达是DNA甲基化、组蛋白乙酰化、染色质的重包装和序列特异的失

18、活机制彼此之间复杂的相互作用所导致的.,Figure 1:DNA methylation induces Histone de-acetylation(HDAC),modification which characterizes histones in both heterochromatin and repressed euchromatin.MeCP2 specifically binds to methylated DNA,and recruits an HDAC which de-acetylates histones(Ac=Acetyl;Me=Methyl;MeCP2=Methyl-

19、CpG binding Protein 2;HDAC=Histone De-Acetylase).,SWI/SNF 复合物,SWI/SNF 复合物的基本功能是染色质重塑使核小体改变结构和/或定位从而允许转录激活因子接近它们的靶位点 具有ATPase活性SWI/SNF 复合物 属于RNA 聚合酶全酶(Holoenzyme）的一部分。这说明染色质的重塑和启动子的识别功能都是由一个复合物来完成的。,去甲基化（demethylation）,去甲基化酶：MBD2MBD2是一种分子量约为48kDa的蛋白，据报导，可与甲基化的DNA结合并对其进行去甲基 化。MBD2可能作为一种甲基化依赖型转录抑制因子起作用

20、 化学试剂：5氮脱氧胞苷5-aza-2-deoxycytidine 5-氮胞苷(5-azacytidine）普鲁卡因（Procaine）Zebularine组蛋白去乙酰化酶的抑制剂（TSA）,DNA甲基化的生物学作用,配子形成及胚胎发育中的DNA甲基化的变化,配子在形成过程中基因组经历了去甲基化和重新甲基化的过程：在这个过程中形成了配子特有的甲基化模式和印记基因早期胚胎发育过程中基因组同样经历了去甲基化和重新甲基化的过程：在这个过程中去除了亲代配子的甲基化模式，并形成了胚胎自身的甲基化模式，但印记基因没有变化,Fig.1.Methylation reprogramming in the ger

21、m line and preimplantation embryo.The diagram depicts the methylation level in methylated(black line)imprinted genes and non-imprinted genetic sequences(red,maternal;blue,paternal)during germ cell and embryonic development.The horizontal time axis and the vertical axis indicating the relative methyl

22、ation levels are not to scale.黑：印记基因；红色：母系基因组；蓝色：父系基因组,I、配子形成及胚胎发育中的DNA甲基化模式,Fig.2.(A)Methylation reprogramming in the germ line.Primordial germ cells(PGCs)in the mouse become demethylated early in development.Remethylation begins in prospermatogonia on E16 in male germ cells,and after birth in grow

23、ing oocytes.Some stages of germ cell development are shown,配子形成中的DNA甲基化模式,Fig.2.(B)Methylation reprogramming in preimplantation embryos.The paternal genome(blue)is demethylated by an active mechanism immediately after fertilization.The maternal genome(red)is demethylated by a passive mechanism that

24、depends on DNA replication.Both are remethylated around the time of implantation to different extents in embryonic(EM)and extraembryonic(EX)lineages.Methylated imprinted genes and some repeat sequences(dashed line)do not become demethylated.Unmethylated imprinted genes(dashed line)do not become meth

25、ylated.,胚胎发育中的DNA甲基化模式,甲基化的检测方法,甲基化的检测方法：基因组整体水平的甲基化检测基因特异位点甲基化的检测新甲基化位点的寻找。根据研究所用处理方法不同可以分为：基于PCR的甲基化分析方法；基于限制性内切酶的甲基化分析方法；基于重亚硫酸盐的甲基化分析方法和柱层法。,DNA甲基化检测方法,甲基化敏感限制性内切酶(MSRE)法 甲基化敏感的单核苷酸的扩增(MsSnuPE)甲基化荧光PCR检测 结合亚硫酸氢钠处理和酶解分析(COBRA)酶的区域性甲基化特异性分析(ERMA)亚硫酸氢钠测序法,2009年12月29日，美国国家科学院院刊（PNAS）发表了中国科学院上海生命科学研究

26、院“The N-terminus of histone H3 is required for de novo DNA methylation in chromatin”。该工作由周金秋和徐国良课题组合作完成，博士研究生胡佳磊承担了主要研究工作。目前关于DNA甲基化的发生机制尚不清楚。本项工作中，研究人员用酿酒酵母作为研究系统，在本身不存在甲基化的酵母基因组上建立DNA甲基化谱式，揭示了组蛋白H3 N端尾部对于DNA甲基化不可或缺的作用。进一步研究发现，辅助因子Dnmt3L能通过其PHD结构域与第四位赖氨酸未甲基化的组蛋白H3发生相互作用，进而招募DNA甲基转移酶Dnmt3a到靶位点发生起始性D

27、NA甲基化。这一研究首次从功能上揭示了组蛋白H3K4甲基化与DNA甲基化之间的直接联系，加深了人们对DNA甲基化发生机制的认识。,组蛋白的修饰,对组蛋白的修饰组蛋白的乙酰化组蛋白的甲基化组蛋白的磷酸化组蛋白的泛素化,组蛋白乙酰化是两类酶相反作用的结果组蛋白乙酰化酶（Histone Acetyltransferase，HAT)，组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase，HDAC)。组蛋白富含带正电荷的氨基酸与DNA具高的亲合性。核小体组装过程中H3H4二聚体首先与DNA结合。然后，两个H2A/H2B异二聚体结合到H3 H4结合处的5和3DNA上，形成核小体。H1位于核小体的外部，

28、约占核心组蛋白总量的二分之一。组蛋白与DNA结合可保护DNA免受损伤。维持基因组的稳定性。核小体的结构修饰是DNA复制，转录、翻译和修饰过程中的关键步骤,功能：松弛染色质结构，利于基因的转录,组蛋白的乙酰化的生物学功能,核心组蛋白富含带正电荷的氨基酸与DNA具高的亲合性。,组蛋白乙酰化反应多发生在核心组蛋白N端碱性氨基酸集中区的特定Lys 残基.中和掉一个正电荷.减弱核小体DNA的静电吸引力，降低核小体之间的聚集，染色质松懈，从而有利于基因的转录,组蛋白的甲基化,组蛋白不同位点的甲基化对基因表达调控的作用不同H3(K4)激活基因表达H3(K9，K27)抑制,组蛋白甲基化检测,染色质免疫沉淀技术

29、（chromatin immunoprecipitation，CHIP）Western免疫印迹（Western Blot）生物芯片:鉴于其高通量、微型化和自动化的优点，逐渐被研究者广泛采用,RNA干扰（RNAi：RNA interfere）,RNAi 的机制,双链RNA 在Dicer 酶的作用下可形成-22 bp 大小的小干扰RNA(small interfering RNAs,siRNAs)一种能切割双链RNA的酶参与RNAi反应，Dicer酶是RNA酶家族的一个成员.在Dicer 酶的作用下双链RNA被裂解成21-23 个核苷酸的siRNA 它启动了细胞内的RNAi 反应.siRNAs 可

30、进一步掺入多部分核酸酶(multicomponent nuclease RISC)并使其激活复合体结合mRNA,并使mRNA取代siRNA的正义链从而精确降解与siRNAs 序列相同的mRNA,完全抑制了该基因在细胞内的翻译和表达.,真核细胞中存在能以RNA为模板指导RNA合成的聚合酶(RNAdirected RNA polymerase RdRP).在RdRP 的作用下进入细胞内的双链RNA 通过类似于PCR 的反应过程呈指数级的数量扩增.双链RNA 进入细胞后一方面在Dicer 酶的作用下被裂解成小片段siRNA 另一方面在RdRP 的作用下自身扩增后再被Dicer 酶裂解成siRNA.这

31、样周而复始，使得RNAi具有高效性,RNAi具有的特点,RNAi是一种在动植物中广泛存在的序列特异性转录后水平的基因沉默过程，由被抑制基因同源的dsRNA所启动，是生物基因组抵抗转座子或病毒之类的外来遗传元件入侵的一种保护性机制，具有以下四个重要特征:RNAi属于转录后水平的基因沉默机制，迄今为止的研究认为RNAi对染色体DNA序列的复制和转录过程不产生任何影响;具有高度的序列特异性，最近将人工合成的siRNAs（短小RNA，是RNAi过程中直接起作用的分子）转入宿主细胞的实 验表明，即使siRNAs中只有一个碱基与靶序列错配，也会使干涉效应大大减弱;具有抑制基因表达的高效性，可以引起该基因缺

32、失突变的表型;而且远远少于内源mRNA数量的dsRNA就可以实现完全的抑制效应，即其发生过程中存在着正反馈的信号放大效应RNAi的效应可以在不同细胞间长距离传递和维持，而且在某些生物中（比如线虫）具有遗传性。,RNAi的应用,高通量研究基因功能简便快速的沉默基因的方法研究信号转导通路的新工具基因治疗的新方法用RNAi特异性地抑制如艾滋病病毒基因肝炎病毒基因癌基因癌相关基因或突变基因的过度表达肿瘤是多基因多因素疾病单个癌基因的抑制往往很难达到治疗效果.但RNAi 技术能够同时抑制多个不同基因而且抑制效果互不干扰.RNAi 识别可以精确到一个核苷酸对由野生型点突变形成的癌基因如ras p53 等能

33、够产生准确有效的封闭效果野生型基因则不受影响这项技术完全清除了生长在试管中的所有癌细胞而未伤及正常细胞.,印记基因（imprinting gene）,基因组印记：是指来自父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰，使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性。,这种修饰常为DNA甲基化修饰，也包括组蛋白乙酰化、甲基化等修饰。,在生殖细胞形成早期，来自父方和母方的印记将全部被消除，并重新建立，并建立性别特异的印记基因。,印记基因：来自于不同亲本的等位基因表达不同的现象。,来自父亲的等位基因不表达，这个印记基因称为paternal impringting gene，相反称为mater

34、nal imprinting gene,目前报道的约83个哺乳动物的印记基因，（人类41个，小鼠71个，29 in both）还有13个目前还研究的不是很清楚,DNA的甲基化是印记基因形成的基础,图19.52 Igf2(胰岛素样生长因子)基因的父性等位成员在早期胚胎阶段甲基化程度各不相同，但当个体成熟后产生配子时，甲基化的形式会重新排布(Dam:DNA adenine methylase,DNA 腺嘌呤甲基化酶),印记基因的功能,形态发生器官发生神经的发生细胞周期调控,孤雌小鼠Nature(2004，428：860),Fig.1.Methylation reprogramming in the

35、 germ line and preimplantation embryo.The diagram depicts the methylation level in methylated(black line)imprinted genes and non-imprinted genetic sequences(red,maternal;blue,paternal)during germ cell and embryonic development.The horizontal time axis and the vertical axis indicating the relative me

36、thylation levels are not to scale.黑色：印记基因,辉夜姬和她的鼠宝宝,Kaguya辉夜姬和她的鼠宝宝,Nature(2004，428：860),敲除印记基因后获得的孤雌小鼠,Igf2 and H19 是两个与胚胎早期发育有关的印记基因，把两个孤雌的卵裂球放在一起，但其中的一个敲除的父源印记基因H19，然后获得了孤雌小鼠，这说明父源的印记基因影响了孤雌小鼠的发育。Igf2是母源印记,X染色体失活（Xchromosome inactivation）,X染色体失活,一旦某一特定的细胞内的一条X染色体失活，那么由此细胞增殖而来的个体所有子代细胞也总是这一条X染色体失活

37、，即原来是父源的X染色体失活，则其子细胞中失活的X染色体也总是父源的。,雄性中有一条X染色体，而雌性中有两条，为了在两性之间保持大致相当的X染色体基因表达产物，在胚胎发育早期，女性的某条X染色体通过一种大RNA分子Xist被灭活，这条X染色体上的基因不再表达。,显微镜下的人类X染色体和Y染色体，Y染色体的体积约为X染色体的三分之一,小鼠X染色体失活,胚胎发育早期发生了3次X染色体失活事件，这三次事件与最早期的三次细胞分化有关。,30 JANUARY 2004 VOL 303 SCIENCE,第一次细胞系的分化，胚胎分化成滋养层（trophectoderm）和内细胞团（ICM），在滋养层中的所有

38、细胞中，来自父亲的X染色体失活(小鼠)，但在ICM中，Xp被重新激活,第三次细胞系分化，epiblast的细胞中X染色体的失活是随机的。（小鼠）,第二次胚胎细胞系分化后形成的原始外胚层（primitive ectoderm）和原始内胚层（primitive endoderm），原始内胚层的所有细胞中失活来自父亲的X染色体失活（小鼠）,Nature.2005 Nov 17;438(7066):369-73.,X染色体失活的机制,X染色体上存在Xic（X-inactivation centre）区域，此区域包含Xist基因。此区域存在元件能够计数X染色体，并失活N-1个X染色体,Nature.20

39、05 Nov 17;438(7066):369-73,胚胎基因组激活之后Xp的Xist(X inactive specific transcript)表达。Xm的此基因是不表达的,Xist（untranslated RNA）覆盖在自身x染色体上以顺式作用启动X染色体的失活，随后募集染色体失活相关的组分使X染色体异染色质化。,X染色体的起始失活与随机失活的机制是不同的，尽管都依赖于Xist RNA,表观遗传和癌症,DNA甲基化与肿瘤抑制基因组整体的低甲基化是癌症的标志抑癌基因被错误的甲基化DNA的低甲基化会导致：染色体不稳定、基因印记的缺失、X染色体基因表达DNA demethylation a

40、nd HDAC（组蛋白去乙酰化酶）inhibition are main targets for therapeutic treatment in cancer TFs,表观遗传和癌症,DNA甲基化与肿瘤抑制基因组整体的低甲基化是癌症的标志Repetitive,satellite,centromericand pericentromeric sequences are hypomethylatedin cancer.Agents that inhibit DNA methyltransferase such as 5-aza-CdR stimulate tumor invasion and m

41、etastasis.Agents that stimulate DNA methylation such as SAM protect from tumorigenesis.MBD2：敲除的小鼠不易患肠癌抑癌基因被错误的甲基化DNA的低甲基化，染色体不稳定、基因印记的缺失、X染色体基因表达DNA demethylation and HDAC（组蛋白去乙酰化酶）inhibition are main targets for therapeutic treatment in cancer TFs,肿瘤细胞通常有两种现象存在：一方面整个基因组甲基化程度很低，而另一方面某些抑癌基因又被错误地甲基化。研

42、究者推测在细胞分裂过程中染色体甲基化程度越低，越容易发生功能异常，这可能是向癌变迈进的第一步。Rudolph Jaenisch课题组2003年的工作支持了这一假设。他们得到了先天缺乏甲基化酶的小鼠，对于大多数小鼠，至少有一个甲基化不充分的染色体变得不稳定，突变快速积累，80的小鼠在8个月内死于癌症。DNA甲基化程度过低能否引起癌症目前还没有定论，但已有证据表明，在肿瘤细胞中，抑癌基因错误的被甲基化，引起抑癌基因的低量表达，从而导致癌症的产生。这也是新兴抗癌药的理论基础。,Nature：表观遗传记忆：先天与后天的生物学开关,Nature在7月24日报道，约翰英纳斯中心的研究人员发现了生物体对不同

43、环境条件（如营养的质量或温度）形成记忆的证据，这一发现解释了记忆机制和记忆如何遗传给下一代基因的表达活性在一些地区长期受环境的影响；个体生存的环境能影响后代的生物学或生理学特征，但是在遗传过程中基因组却没有改变。一些研究表明，在家庭中，祖父母遭受严重的食物短缺，子孙后代患心血管疾病和糖尿病的风险就会更大，表观遗传学中通过基因是否表达获取的记忆能解释这一点。但是截止到目前，还没有一个清晰的机制能解释个体如何形成对可变因子（如营养）的“记忆”。,中国科学院遗传与发育生物学研究所的研究人员在植物组蛋白H3K27me3去甲基化酶研究中取得重要进展，相关研究论文于2011年6 月5日在线发表在自然遗传学

44、(Nature Genetics)杂志上。,曹晓风,HAT4,a Golgi Apparatus-Anchored B-Type Histone Acetyltransferase,Acetylates Free Histone H4 and Facilitates Chromatin AssemblyMolecular Cell,Volume 44,Issue 1,39-50,7 October 2011,尚永丰院士,HAT4,a Golgi Apparatus-Anchored B-Type Histone Acetyltransferase,Acetylates Free Histone

45、 H4 and Facilitates Chromatin AssemblyMolecular Cell,Volume 44,Issue 1,39-50,7 October 2011,在这篇文章中，研究人员利用基因重组技术分离纯化出活性HAT4并对其进行了特征鉴定。序列特性表明HAT4属于Gcn5相关N乙酰基转移酶(GNAT)超家族。进一步亚细胞定位分析及组蛋白乙酰基转移酶活性分析等一系列实验证实HAT4的主要功能是锚定在细胞质的高尔基体上，将乙酰辅酶A的乙酰基转移到游离组蛋白H4K20、H4K79 和H4K91球状区的赖氨酸残基上，促使这些游离组蛋白发生乙酰化，这表明HAT4是一种B型组蛋白

46、乙酰基转移酶。在体内试验中，研究人员进一步证实HAT4缺失可导致细胞内核小体组装修复，细胞增殖抑制，促使细胞对DNA损伤敏感，诱导细胞发生了凋亡。表明HAT4在维持基因组结构和功能中发挥了着极其重要的作用。新研究初步揭示了组蛋白乙酰基转移酶HAT4的结构特征及功能作用，为我们更深入地了解表观遗传学调控的分子机制提供了重要的研究数据,表观遗传研究进展2009,Science.2004 Jan 30;303(5658):644-9,用于后基因组研究的新遗传图谱 通过乙酰化或甲基化对组蛋白的转录后修饰（posttranslational modification）调节染色质的结构，并能决定一个DNA序列被转录机制的解释（interpret）。Pokholok和他的研究小组描述了酵母中一种新的、可靠的用来研究组蛋白修饰和基因表达的可应用于基因组范围上的芯片（microarray）。他们的后遗传图谱（epigenetic genome）对后基因组（epigenome）的深入研究具有指导作用。图：一个典型的酵母基因的组蛋白修饰的分布 参阅文献：Genome-wide Map of Nucleosome Acetylation and Methylation in Yeast,Cell,Volume 122,Issue 4,26 August 2005,Pages 517-527,