(精)药物效应动力学.ppt

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1、第二章 药物效应动力学（Pharmacodynamics),第一节 药物的基本作用,药物作用（drug action）指药物对机体的初始作用，是动因。是分子反应机制，有其特异性。药理效应（pharmacological effect）是药物作用的结果，是机体反应的表现。,一、药物作用与药理效应,NA与血管平滑肌细胞内-R结合（药物作用）NA引起血管收缩，血压上升（药理效应）,举例,Drugs,Receptors,Enzymes,Transporters,Nucleic acid,药理效应的基本类型 药理效应是机体器官原有功能水平的改变，功能的提高为兴奋（excitation），兴奋进一步增强就

2、是亢进（augmentation）功能的降低称为抑制（inhibition），进一步抑制称为麻痹（paralysis）。过度的兴奋转入衰竭（failure），是另外一种性质的抑制,Drug effect,excitation,augmentation,inhibition,paralysis,failure,Original level,药物作用的特异性,特异性取决于药物的化学结构（Structureactivity relationship）药物的化学结构包括:基本骨架、活性基团侧链长短及立体构型,药物作用的选择性选择性产生的基础：药物在体内分布不均匀机体组织细胞的结构不同生化功能存在差异选

3、择性临床意义：针对性强，很多药物在适当剂量下，只对某一组织或某一器官发生作用，而对其他组织或器官几乎不发生作用,特异性是相对于药物的化学结构而言的，对应于上述的药物作用；选择性是相对于机体功能而言的，对应于上述的药理效应。药物作用特异性强药理效应选择性高,药物作用特异性强并不一定引起选择性高的药理效应，二者不一定平行。如阿托品特异性阻断M-胆碱R，但药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经功能都有影响，而且有的表现为兴奋，有的表现为抑制。,举例,二、治疗效果 治疗效果，也称疗效（therapeutic effect），是指药物作用的结果有利于改善病人的生理、生化功能或病理过程

4、，使患病机体恢复正常,根据治疗作用的效果，可将治疗作用分为：(1)对因治疗：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病的称为对因治疗或治本。(2)对症治疗：用药目的在于改善疾病的症状，称为对症治疗或治标。,对症治疗不能根除病因，但在诊断不明或病因暂时不清时，对症治疗却是必不可少的。有时对症治疗比对因治疗更为迫切，如某些重、危、急症：休克、惊厥、高热、剧痛等。,三 不良反应（adverse reaction）,定义：凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应。多数不良反应是药物固有效应的延伸，在一般情况下是可以预知的，但不一定可以避免。少数严重的反应较难恢复，且可引起机体病

5、理性改变，称为药源性疾病（drug induced disease）例如：庆大霉素引起耳聋等。,分类副反应(side reaction)毒性反应(toxic reaction)后遗效应(residual effect)停药反应(withdrawal reaction)变态反应(allergic reaction)特异质反应(idiosyncrasy),1.副反应（side reaction）：指药物在治疗剂量时，出现的和治疗目的无关的不适反应。主要 因为药物作用选择性低，作用较广，涉及多个效应器官而引起。,特点：a.药物本身所固有的;b.在常用剂量下产生的;c.可以预知，难以避免但可设法纠正;

6、d.一般较轻微，且多数是可以恢复的功能变化;当药物的某 一效应作为治疗目的时，其他效应就成为副作用。如：阿托品在用于解除胃肠痉挛时。,2.毒性反应（toxic reaction）药物剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应。特点：a.一般比较严重 b.可以预知，也可以避免,毒性反应可因药物过量而立即发生者称为急性毒性（acute toxicity）急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能。毒性反应也可因长期蓄积后逐渐产生，称为慢性毒性(chronic toxicity）慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌系统等功能。,致癌(carcinogenesis)、致畸胎(teratogenesis)

7、、致突变(mutagenesis）属于慢性毒性范畴，也称三致反应，是新药进入临床前所必需进行检测的长期毒性。,畸胎,反应停所致海豹儿,3.后遗效应（residual effect）：指停药后血浆中药物浓度已降至阈浓度以下残存的药理效应。有时后遗效应非常短暂，如服用长效巴比妥类催眠药后，次晨仍有“宿醉”现象；有时后遗效应也可能较持久，如长期应用肾上腺皮质激素，由于其对垂体前叶的负反馈作用引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药后，肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。,t,C,毒性反应,副反应,后遗效应,4.停药反应(withdrawal reaction）长期用药突然停药后原有疾病的加剧反应，又称反跳/回跃

8、反应（rebound reaction）。,5.变态反应（allergic reaction）也称过敏反应，是一类免疫反应，引起该免疫反应的抗原是非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合成的抗原，这类反应可引起生理功能障碍或组织损伤。反应性质与药物原有效应无关，反应严重程度与剂量不成比例。,6.特异质反应（idiosyncrasy）少数特异质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，一类先天遗传异常所致的反应。例如：骨骼肌松驰药琥珀胆碱（司可林）发生的特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺失所致。,药物剂量与效应关系（量效关系）dos

9、e-effect relationship定义：药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就是剂量-效应关系，简称量-效关系,量-效曲线（dose-effect curve）以药理效应强度为纵坐标，药物剂量（D）或药物浓度（C）为横坐标作图则得量-效曲线。作用：直观地描述药物效应随剂量发生的变化,量反应（graded response）药理效应的强弱有的是连续增减的量变，可用具体数量或最大反应的百分率表示，称为量反应。例如心动频率、血压的升降、平滑肌的收缩等,量反应的量效曲线 如以效应强度为纵坐标，以药物的剂量D或 浓度C的数值为横坐标作图，可获得直方双曲线。,Emax,如将D 或 C的对数值与 E

10、 作图，则曲线呈典型的对称S型曲线，这就是通常所称量反应的量-效曲线,最小有效量（minimal effective dose）或最低有效浓度（minimal effective concentration）：即刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度，称阈剂量或阈浓度（threshold dose or concentration）,最大效应（maximal effect,Emax）：随着剂量或浓度的增加，药理效应也增加，当效应增加到一定程度后，若继续增加药物浓度或剂量而其效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应，也称效能（efficacy）Emax代表药物效能的高低，它取决于药物本身的

11、内在活性和药理作用的特点，同时也受药物其它性质的影响，如药物的不良反应常限制了药物的用药剂量及临床应用。,半最大效应浓度（concentration for 50%of maximal effect,EC50）：指能引起50%最大效应的浓度量效曲线中段斜率较陡的提示药效较激烈，较平坦的提示药效较温和。,效价强度（potency）：指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或 剂量，效价强度值越小则强度越大。,效能(efficacy)环戊噻嗪=氢氯噻嗪=氯噻嗪氢氯噻嗪呋噻米氯噻嗪,质反应（quantal response or all-or-f none response）如果药理效应不

12、是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性的量的变化，而表现为反应性质的变化，这种反应称质反应。用全或无，阳性或阴性的方式表现，如观察动物的死亡与生存，抽搐与否，麻痹与否，必须用多个动物或多个实验标本进行实验，观察反应的阳性率来表示其效应。,质反应的量效曲线如果按照药物浓度或剂量的区段出现阳性反应频率作图得到呈常态分布的曲线用累加阳性率与剂量（或浓度）作图也呈典型对称S型的质反应的量效曲线。,E(%),0,Log(dose),累加量效曲线,频数分布曲线,该曲线的中段斜率最大，约50%反应处接近一直线，表示药物剂量稍有增减，效应的变化就很大，质反应曲线斜率较陡的还提示实验个体差异小。,评价药物安全性指标

13、 每个药物的作用都有两重性，纵坐标上药理效应可以是治疗作用，也可以是毒性作用。,半数有效量(median effect dose,ED50)及半数致死量(median lethal dose,LD50)能引起50%的实验动物出现阳性反应时的药 物剂量称为半数有效量（ED50）若效应为死亡，则称为半数致死量（LD50）LD50是评价药物安全性的初步指标，但并不能反映药物的药效与毒性的关系,治疗指数（therapeutic index，TI）用以表示药物的安全性 TI=LD50/ED50（LC50/EC50）TI值较大为好，如TI=4的药物相对较TI=2的药物安全。,安全范围、可靠安全系数来评价药

14、物的安全性，比TI更佳 安全范围：LD5 ED95 之间的距离，值越大越安全。可靠安全系数=LD1/ED99 1 说明药物安全性较大 1 说明有效量和致死量仍有重叠，是不安全的,ED50,LD50,概率单位,概率单位,对数剂量,有效,毒性,反应,50,99,2,1,3,4,5,A,A,B,B,第三节 药物与受体,药物的作用机制（mechanism of action）涉及受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等,1878年 Langley 在研究阿托品及匹罗卡品（毛果芸香碱）对猫唾液腺分解具有拮抗作用这一现象，提出在神经末梢或腺细胞中可能存在一种能与药物结合的物质。1908年 Ehrl

15、ich在从事免疫学研究时提出了侧链理论，认为在寄生虫虫体的表面有一特殊的侧链与药物结合，如同锁和钥匙的关系，为什么有效？就是锁和钥匙配对对，并提出了受体（receptor）这一名词。,一、受体研究的由来,1972年 Sutherland 发现环磷酸腺苷（cAMP）及其与肾上腺素受体间的关系，创立了第二信使学说，为研究神经递质、激素等与受体相互作用及信号转导机理开辟了新的途径，填补了药物与受体结合后与产生效应之间的空白。,近20年来，现代生化技术已将许多受体自细胞溶脱、纯化、分子克隆化、DNA编码、确定氨基酸序列及受体构型，测定功能区段及重组入细胞膜并阐明了分子作用机理，受体的功能涉及到生理、药

16、理及病理以外的许多学科。,1957年，Sutherland在研究胰高血糖素和肾上腺素对肝糖原分解效应时，首先发现了存在于激素作用过程中的1个热稳定，可透析的因子cAMP。由此提出了第二信使的假说，该发现使他获得了1971年的Nobel生理医学奖。,继cAMP-第二信使概念提出后，Krebs发现了cAMP依赖的蛋白激酶系统在信息传递中的作用。蛋白磷酸化对糖代谢调节的研究也获得了1992年Nobel生理医学奖。,1975年，Michell提出了磷脂降解可打开钙通道的观点后，单离子通道的研究获得1991年Nobel生理学医学奖。之后离子通道的研究取得了很大进展，丰富了跨膜信息传递机制的研究。,197

17、7年，Pfeiffer分离出一种鸟苷酸结合蛋白G蛋白。Gilman和Rodbell也因为对G蛋白研究的突出贡献而荣获1994年Nobel生理学医学奖,20世纪80年代，Furchgott和Zawadzki发现乙酰胆碱引起动脉舒张依赖于内皮衍生的舒张因子（EDRF），后Murad和Ignarro揭示EDRF的化学本质即一氧化氮（NO）并研究了NO在巨噬细胞免疫功能、神经细胞传递功能以及中枢神经疾病中的作用。因NO重要作用的发现，Furchgott，Murad和Ignarro获得了1998年Nobel生理学医学奖,受体（receptor）：是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微

18、量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。,二、受体的概念和特性,体内能与受体特异性相结合的物质称为配体（ligand），也称第一信使。受体均有相应的内源性配体，如神经递质、激素、自体活性物质等 外源性药物也可作为受体的配体 配体与受体大分子中的一小部分结合，该部位叫做结合位点或受点（binding site）,受体的特性,1.灵敏性：受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著效应 半数受体被占领时配体浓度KD值表示亲和力大小，应小于10-9 mol/L 2.特异性：一种特定的配体只与其特定受体结合而产生特定效应。但不同光学异构体的反应可以完全不同。,3.

19、饱和性：配体与受体达到最大结合值后不再随配体浓度增高而加大 4.可逆性：配体-受体复合物可以解离，也可被其他特异性配体置换。5.多样性 分布广泛，效应多样，动态变化,三、受体与药物的相互作用,药物和受体的结合：绝大多数配体（包括药物）和受体的结合是化学力的结合，可能通过范德华力、氢键、疏水键等形式进行可逆性结合；而少数是通过共价键结合，这种结合则难以逆转。药物和受体结合后诱导受体蛋白的结构改变，引发有关蛋白的功能变化。,(一)经典的受体学说-占领学说,受体必须与药物结合才能活化药理效应的大小与药物占领受体的数目成正比，当受体全部被占领时出现最大效应。药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，而且还

20、要有内在活性才能激动受体而产生效应。,(二)受体药物反应动力学,药物与受体的相互作用 D+R DR KD=设受体总数为RT，RT=R+DR，代入上式 推导得：=,D RDR,DRRT,DKD+D,当DKD时,=100%，达最大效能，即DRmax=RT当=50%时，即50%受体与药物结合时，KD=D,EEmax,DRRT,DKD+D,DRRT,DRRT,根据占领学说的观点，受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数目成正比，全部受体被占领时出现最大效应，则由前式可得,=,=,KD 表示药物与受体结合的能力即药物对受体的亲和力,单位为mol，其意义是引起最大效应的一半时（

21、即50%受体被占领）所需的药物剂量KD越大时，药物与受体的亲和力越小，两者成反比。亲和力指数 pD2=-logKD 其值不必用摩尔单位，与亲和力成正比,E,Emax,RT,DR,=,药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，而且还要有内在活性才能激动受体而产生效应。而且内在活性是决定药物与受体结合时产生效应大小性质，可用内在活性常数表示，通常0 1，上述公式应加入这一参数，即,当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱,a,b,c,50,E%,logC,pD2,pD2相等，Emax不等,当两药内在活性相等时，其效应强度取决于亲和力大小,x,y,z,50,E%,logC,pD2y,pD2不等E

22、max相等，,pD2x,pD2z,仅有亲和力而没有内在活性的药物，虽可与受体结合，但不能激动受体，故不能产生效应,(一)激动药（agonist）：既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体，而产生效应。按内在活性大小可分为：亲和力 内在活性 药理效应 完全激动药 较强 强=1 较强 部分激动药 较强 较强 1 较弱,四、作用于受体的药物分类,(二)拮抗药（antagonist）：能阻断受体活性的配体称为拮抗药，它能与受体结合，具有较强的亲和力而无内在活性（=0）。它们本身不产生作用，但可拮抗激动药的效应。,竞争性拮抗药：能与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的由于两者相互竞争受体,

23、所以降低激动药亲和力，但不降低内在活性，故可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效能不变可用拮抗参数（pA2）表示竞争性拮抗药的作用强度。,当激动药与拮抗药并用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为 pA2。pA2越大，拮抗作用越强,pA2：,非竞争性拮抗药：与激动药合用时，可使亲和力与活性均降低不仅使激动药的量效曲线右移，而且使量效曲线高度下降，即最大效能降低。,竞争性拮抗药,非竞争性拮抗药,有的药物在产生最大效能时，常有95%99%的受体未被占领，这些受体称为储备受体 拮抗药必须完全占领储备受体后，才能发挥其拮抗效应,受

24、体的二态模型学说,受体蛋白有两种可以互变的构型状态：活动状态(active,Ra)与静息状态(inactive,Ri)激动药对Ra的亲和力大于对Ri的亲和力，并同时激动受体产生效应。拮抗药对Ra及Ri的亲和力相等，并不改变两种受体状态的平衡反向激动药对Ri的亲和力大于Ra，药物与受体结合后引起与激动药相反的效应,受体作为细胞的重要组分，具有高度分化的分子构成和多种生理功能，为了适应经常变动的环境，在漫长的进化中发展了一套精细的调节通路网络。其数量、亲和力及效应强度经常受到各种生理及药理因素的影响。,受体的调节,在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性或反应性下降的现象。激动药特异性脱

25、敏（agonist-specific desensitization）激动药非特异性脱敏（agonist-nonspecific desenitization）,受体脱敏(receptor desensitization),激动药特异性脱敏,激动药非特异性脱敏,A受体激动剂,A受体激动剂,重复用A或B受体激动剂,重复用A或B受体激动剂,A受体激动剂,B受体激动剂,A或B受体激动剂,受体脱敏的生化机制,磷酸化调节受体内移 一些受体可被细胞吞饮而数目减少，可能依赖于特殊的胞吞作用其他 还可能涉及膜磷脂代谢调节,受体脱敏的意义,是细胞对外界过度刺激的一种保护性反应。保护细胞免受过量或长期的刺激而导致

26、生理功能紊乱受体密度减少或亲和力降低，往往与某些疾病状态密切相关。如心力衰竭病人受体数量减少，受体与G蛋白脱偶联，心肌收缩力降低。,与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。若受体脱敏和增敏只涉及受体密度的变化则分别称之为向下调节和向上调节。,受体增敏(receptor hypersensitization),信号传导,受体向下调节,受体向上调节,拮抗剂,激动剂,根据受体蛋白结构，信息转导过程，效应性质，受体位置等特点，受体大致可分为下列5 类：1 G蛋白偶联受体：这是一个最庞大的受体家族，Ad、DA、5-HT、m-胆碱R都属于这类R，均可通过第二信使分子，产生级

27、联反应，从而产生生物效应。,五、受体的类型,G蛋白偶联受体,GTPase,Pi,GDP,G蛋白作用示意图,Mg+GTP,A,激动药,A,A,2 门控离子通道型受体：由单一肽链往返4次穿透细胞膜形成一个亚单位，并由45个亚单位组成离子通道，介导可兴奋信号的快速传导N-胆碱受体、-氨基丁酸（GABA）受体、谷氨酸受体、甘氨酸受体等属于这类受体。,N胆碱受体,3 具有酪氨酸激酶活性的受体 Insulin、胰岛素生长因子（IGF1）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）及某些淋巴因子的R均属于此类。,4 细胞内受体：甾体激素受体存在于细胞质内，甲状腺素受体存在于细胞核内,5 其他酶类受

28、体：鸟苷酸环化酶（GC）也是一类具有酶活性的受体心钠肽可兴奋GC，使GTP转化为cGMP而产生生物效应,六、细胞内信号转导,第一信使 指多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质 大多数第一信使不能进入细胞内，而是与靶细胞膜表面的特异受体结合，激活受体而引起细胞某些生物学特性的改变，从而调节细胞功能,第二信使为第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应器才能发挥其特定的生理功能或药理效应,环磷腺苷（cAMP）环磷鸟苷（cGMP）肌醇磷脂（PI）Ca2+NO,最早发现的第二信使是环磷腺苷（cAMP），另外还有许多其他物质参与细胞内信号转导,环磷腺苷（

29、cAMP）,ATP-cAMP-5-AMP效应蛋白为蛋白激酶A（cAMP dependent protein kinase A，PKA）PKA一方面使其效应蛋白磷酸化而产生生物效应；另一方面也可调节基因表达，表达的蛋白产物对细胞产生各种生物学效应,腺苷酸环化酶(AC),磷酸二酯酶(PDE),最典型的例子是1962年Krebs等人对cAMP调节糖原合成和糖原分解酶系的研究。肾上腺素激活-肾上腺素受体，通过G蛋白激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP浓度升高。cAMP与APK的调节亚单位结合，释放出被激活的APK催化亚单位，导致下列反应调节糖原生成作用。,未激活的PKA 激活的PKA,未激活的磷酸酶激酶

30、 激活的磷酸酶激酶,未激活的糖原磷酸化酶 激活的糖原磷酸化酶,糖原 1-磷酸葡萄糖,cAMP,环磷鸟苷（cGMP）,GTP-cGMP-5-GMP效应蛋白为蛋白激酶G（cGMP dependent protein kinase，PKG）PKG再使其效应蛋白磷酸化而产生生物效应,磷酸二酯酶(PDE),鸟苷酸环化酶(GC),神经递质、激素、神经冲动、光、药物等,受体1Gs,受体2Gi,受体3,cAMP,cGMP,cAMP依赖的蛋白激酶 PKA,cGMP依赖的蛋白激酶 PKG,相应激酶特异的蛋白底物,生物学效应,腺苷酸环化酶,鸟苷酸环化酶,离子通道,离子通道、磷酸二酯酶,cAMP、cGMP信使系统,磷

31、酯酶C(PLC)水解细胞膜上的肌醇磷脂 DAG-PKC IP3-Ca2+,肌醇磷脂（PI）,PIP2-,PLC,IP3是通过作用于内质网/肌浆网膜外侧的特异性受体而发挥作用的。IP3受体与IP3敏感性钙库上的钙通道相连，IP3结合到特异性IP3-R后，钙通道迅速打开，钙离子从内质网中进入胞浆。DAG与PKC结合后，或使PKC与磷脂和Ca2+的亲和力增加而使其活化。胞外信号消失后，DAG与PKC分离而使酶钝化。,细胞内钙通过外钙内流及肌浆网等钙池释放两条途径调节外钙内流受膜电位、受体、蛋白等调控钙池释钙受IP3、Ca2+等调控Ca2+在胞内的效应蛋白为PKC,Ca2+,胞内游离Ca2+浓度的调节

32、,通常情况下胞外游离钙离子浓度约0.1-1 mmol/L，胞内游离钙离子浓度仅为0.1 umol/L左右。胞内钙离子浓度的微小改变是影响细胞生理功能的关键环节。胞外Ca2+内流：主要通过各种钙通道胞内Ca2+动员：IP3受体通道；那罗丁受体通道胞内Ca2+浓度的恢复：钙泵（Ca2+-Mg2+-ATP酶）；Na+-Ca2+交换系统,钙信号的时空形式,钙信号以时间和空间两种方式表现出来。空间形式指反复的起伏不平的Ca2+波或Ca2+振荡时间形式则是指Ca2+信号的不应期、Ca2+波频率和传播速度等钙波动的机制主要是细胞内钙的周期性释放。,钙信号的传递途径,通过钙结合蛋白：细胞内游离钙离子浓度升高后

33、，可与钙结合蛋白结合，再激活靶酶，触发生理生化反应。其中钙调素是一种极为重要的钙结合蛋白Ca2+直接调节某些酶的活性：如在DAG的参与下激活PKC，激活PLC、PLA2等调节细胞反应Ca2+参与其他离子通道的调节：如活化K+通道、Na+通道和Cl-通道等,NO-cGMP信号系统,NO是既有第一信使特征又有第二信使特征的信号分子细胞外信号激活NOS，进而生成NO，NO激活胞浆可溶型GC，促进cGMP合成，作用于cGMP依赖性的蛋白激酶（PKG）、cGMP调节的磷酸二酯酶（PED）、cGMP门控的离子通道等效应靶分子调节各种生理过程,蛋白磷酸化与细胞信息传递,蛋白磷酸化和脱磷酸化是机体中普遍存在的

34、可逆性调节机制。蛋白激酶催化ATP位的磷酸基转移到相应底物蛋白的氨基酸残基的羟基部位使其磷酸化；蛋白磷酸酶则催化底物蛋白磷酯键断裂，使底物脱磷酸化。主要的蛋白激酶有PKA、PKG、PKC等丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶及受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶等酪氨酸蛋白激酶。主要的蛋白磷酸酶有蛋白磷酸酶-1，蛋白磷酸酶-2B等。,IP3-Ca2+和DAG-PKC协同作用Ca2+信号系统与cAMP信号系统的相互作用Ca2+与肌醇磷脂系统的相互作用cAMP信号系统与肌醇磷脂系统有许多共同点cAMP系统和cGMP系统可通过与cAMP、cGMP APK和GPK的交叉激活作用而相互影响,信号的放大与整合,D,R,D-R,G-Protein,AC,cAMP,PKA,GC,PLA2,cGMP,AA,PLC,IonCh,K+,DAG,IP3,PKG,PGs,PKC,Ca2+,effect,