中药新药临床前药效及毒理研究.ppt
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1、中药新药临床前药效及毒理研究,总论,第一章 基本概况,1985年国家颁布中华人民共和国药品管理法新药审批办法中成药生产规范 使我国药品管理、生产、研发逐步规范科学。2001年国家颁布了新药品管理法2002年药品注册管理办法 完善与国际接轨国家实行药品质量规范化管理,具体为GMP、GLP、GCP、GAP、GSP等,包括药品生产、研发、临床(安全生产)、栽培、种植及销售各个环节。GLP.(good labortary praetice)GCP(good clinie practice)GAP(good agriculture proctice)GSP(good sale proctice)GMP(
2、good manufactury proctice),同时加大抽查力度、月、季度公布抽查结果,药品广告,使用说明书等等方面。加强整顿、遗留品种、保健品、地标升部颁、民族药物、医院制剂。假药定义:药品成份与国家标准不符的非药品冒充药品者(另外还有:未经批准生产、进口、未经检验的、变质的、被污染的、功能主治超范围的)劣药:药品成分含量不符合国家标准的为劣药,(另外:未注明有效期、或更改不注明或更改生批号,超过有效期,包括未经批准,擅自添加辅料剂、剂),第一节 基本概念,一、新药(新药申请)未曾在中国境内上市,销售的药品(西药以往按进口申请对等)已上市药品改剂型、给药途径、按新药管理。进口药申请,指
3、在境外生产的药品在中国上市销售 避免在国外批准在中国生产走进品药渠道 以前指的是:我国未生产过的药品叫新药。二、药品注册 依照法定程序,对拟上市销售的药品安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价,并做出是否同意进行药物临床研究,生产药品或者进口药品决定的审批过程。,三、国家政策导向 国家鼓励研制新药,对创制的新药及治疗疑难危重疾病的新药实行加快审批(艾滋病、癌症等)。四、药物的临床前研究 为申请药品(注册而进行的药物临床前研究、包括合成工艺,提取方法,理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量标准、稳定性、药理、毒理、药代动力学、药材、炮制、加工、遗传学、免疫学等研究)。其中
4、安全性评价必须执行药物非临床研究质量管理规范 五、非处方药 指国家药监局公布,不需凭执业医医师处方,消费者可自行判断,购买和使用的药品(OTC)九十九条。六、药品标准 国家药品标准,指国家为保证药品质量制定的质量指标,检验方法以及生产工艺等技术要求,包括中华人民共和国药典药品注册标准和其它药品标准 注册标准,国家药监局批准给申请人特定药品标准。生产企业必须执行有待转正,七:注册分类 1.未在国内上市销售的从中药,天然药物中提取的有效成分及其制剂。2.未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。3.中药材的代用品。4.未在国内上市销售的中药材新的药用部位。5.未在国内上市销售的
5、从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物制成的复方制剂。7.未在国内上市销售的中药、天然药物制成的注射剂。8.改变国内已上市药品给药途经的制剂。9.改变国内已上市药品给药剂型的制剂。10.改变国内已上市药品给药工艺的制剂。11.已有国家标准的中成药和天然药物制剂。6中分为:传统中药复方制剂。现代中药复方制剂。天然中药复方制剂。分别按技术要求(32套资料),第二节:目前中药形势,随着中国加入WTO,必须遵守国际标则,特别是知识产权的保护。阶段标志:仿制药物时代结束,创新药物时代开始,给我们提供了很好的机遇,但中医药也面临了严峻的挑战。有利因素:国家政策优势
6、,(国内方面)美国FDA植物药管理办法颁布,使中药可以合法身份进入国际主流市场(国际上)。需求:回归自然。,不利因素,1、国内方面:自身技术落后,三、四、五类居多。有效成分不清,机理不清,质控手段落后。2、国际方面:市场份颁太小,多是原料药。日、韩、欧、美、高速发展。洋中药进口(10亿元左右)。3、传统药物受到的挑战。人权保护、动物保护,以及一些论理上的原因。人体器官:紫河车、血余炭等。动物保护、穿山甲等。新鲜动物脏器:来源、安全。动物粪便、五灵脂、蚕砂。教材:18,第二章 中药新药的开发研究 第一节:中药新药开发研究原则,一、中医理论为指导作用。中医理论的指导作用 处方组成、功能主治、应用范
7、围,包括药效学研究体现出中医理论特色。二、社会效益、经济效益为前提。开发前景,充分体现其优势艰病率高,广大患者需要,市场缺乏,附加值高等。三、以临床疗效为基准。按指导原则 四、突出创新特点。,第二节 选题,一、了解国家药品注册法规、政策。二、根据长期实践经验,选方做到有的放矢,是在大量基础研究基础之上,而进行开发研究,中医药开发与西药(化学药)的开发是不同的途径。在中医理论指导下进行。症、证明确,治则,清楚,疗效明确。科学性,可操作性,先进性,创新性。三、选题目的:临床价值,科研究价值,经济价值。四、选方途径 临床实践 选题依据:科学试验 古代文献 1.专统古方。2.民间单方、验方、租传秘方。
8、3.现代先进科学技术筛选法。4.由已知成分筛选发现新药,(五味子丙素联苯双酯)。5.活性成分结构改造(秋水仙碱结构改造)等等。,第三节 中药新药开发研究的具体内容,一、中医理论研究 处方组成、处方来源、古籍文献、立题理论依据。条件具备:1.符合中医理论,辨证用药理论。2.君、臣、佐、使配伍合理。3.来材来源明确,标准明确。4.功能主治,适应证体现中医理论。5.病因病机理论。6.治则治法,论证逻辑性。7.从医角度:明确适应症侯。从药角度:方药分析,治则。活血化瘀医治法 药 功效,二、药学研究(一)制备工艺和研究1.提取工艺研究药材的鉴定,与前处理设计与选择技术条件(参数)的研究2.分离、纯化、浓
9、缩、干燥、工艺研究3.剂型选择4.成型工艺研究5.中试生产(二)质量标准研究1.名称:(汉语拼音、拉丁名)按中药命名原则。2.来源:科名、中文名、拉丁名、药用部位,来源、矿 成分。3.性状:形状、颜色、味、表面特征。4.鉴别:专属、灵敏、快速、准确(显微、TLC、理化)。5.检查:杂质。6.浸出物测定。7.含测。8.炮制(药材)9.性味、归经、功能主治,用法用量,注意事项,贮藏、起草说明。,(三)质量稳定性研究二、中药新药药理研究中药药理学是以中医基本理论为指导,运用现代科学方法,研究中药对机体的作用与作用机理以及体内代谢过程,阐明方治疾病原理的科学,指导用药基本规律。中药药理研究为指中药与中
10、药理论的现代药理学。对中药新药而言指药效,一般药理学,药代旨为申请临床提供依据。,四、中药非临床安全性研究(毒理)安全性包括临床和非临床两方面,临床期间完成的叫临床安全性研究,临床前完成的叫非临床安全性研究研究目的。1.消除不安全因素进入临床2.了解药物可能出现的毒副反应3.为临床确定治疗有效剂量和安全剂量,提供依据,参考4.为确定临床,禁忌证提供参考:GLP直译为优良实验室规范,在国外又被称作“新药非临床安全性试验规范”。,各论篇(第一章),中药新药药效学研究的基本内容与要求一、中药新药药效学研究的意义中药新药的基本要求是安全、有效、可控和稳定,其中有效性或疗效不切是新药治病救人的首要条件,
11、否则就不成其为药物,因此,它是研究评价新药的基础,新药有效性评价,主要包括两部分,实验部分(即主要药效学研究)和临床部分(即临床研究)。主要药效学试验是在机体(主要为动物)or其器官、组织、细胞、亚细胞、分子、基因水平等模型上,采用整体和离体的方法,进行综合和分析的实验研究,以阐明药物防治疾病的作用及其作用机制,从而为新药的有效性评价提供科学的依据。通过药效学研究,可以初步明确新药是否有效,药理作用的强弱和范围;与同类药or毒副反应上的优缺点和特色等。从而确定有无实用价值及发展前景,可否开始人体试用及进行系统的临床研究等。中药的复方药效学研究除观察药物的有关作用处,还可在更深层次上揭示方剂疗效
12、的物质基础,作用的机制及配伍的规律等,有效地指导临床用药和中药新产品的研制。,二、中药新药药效等研究的重要性及局限性,1.发现研制新药及对进行再评价:中药大多来自古方和经验方,有长期的临床实践经验,但其用药特点强调辨证施治,随证加减;用药个体化;多为处方煎剂服用。而研制的新药,包括利用现代医学知识研制的组方,从复方or单味中药内提取的有效成分or有效部位(群),则为固定处方和剂型;工业化生产,有一定的提取工艺;其化学成分,药物性质、功能主治、剂量用法等,均会有很大的变化,特别是原有的治疗作用,毒副反应也可能有变化;应用上强调通用性和社会化。因此,必须进行药效学研究,对研究药物的有效性和安全性进
13、行新评价,以便了解该药可能发生的变化。以及出现新的治疗作用or毒副反应等。,2.为新药的临床研究奠定基础:在不了解新药安全性、有效性的情况下,进行人体试用和临床研究,有可能对试用者造成危害,甚至发生意外。因此,动物试验作为人的潜身,在新药用于人体之前,先进行药效及毒理试验,为临床研究提供可靠的依据,确保受试病人不致延误病情及产生不良后果。尽管人与动物有差异,但大量研究工作表明药物在人体和动物,尤其是哺乳动物,所表现的作用和毒性在大多数情况下与临床研究结果是一致的。例如,黄连的抗菌作用可用于各种感染性疾病,益母草的收缩子宫作用可用于产后子宫复旧不全,甘草的肾上腺皮质皮H样作用可用于治疗艾狄森病。
14、再如人参、黄芪、淫羊藿等的提高免疫功能,丹参、川芎等的扩张冠脉,抗心肌缺血等作用,都可作为临床处方用药及有关药物的研制提供基础。,3.补充临床研究的不足:临床上有些疾病的发病率低,和(or)潜伏期,病程长,因素等干扰,影响研究的准确性,以及难于了解某些细节和规律。而药效学研究;可根据试验目的,严格控制试验条件和各种影响因素,以及造成群体的动物病理模型,便于在复杂因素中发现内在规律性;满足实验研究客观性、准确性、重复性及数据化等要求。再说,动物试验不存在人体试验所受的种种限制和社会道德舆论,可反复进行在人体无法进行的伤害性试验。采用动物模型作为人类疾病的“缩影”,按要求随时收集各种样品,乃至处死
15、动物收集标本,这在临床上是很难做到的。,4.揭示中药复方药效的物质基础,开展作用机制及配伍规律的研究:中药复方是中医用药的主要形式,运用高新技术手段探讨方剂作用的物质基础及其作用机制,综合分析配伍化学成分药理效应三者之间的关系是中药复方系统研究的发展趋势。例如,对于生脉散(人参、麦冬、五味子)复方化学动态变化与药效关系研究发现,配伍后产生了新物质5-羟甲基-2-糖醛(5-HMF)。药效试验表明,5-HMF能降低心脏缺血小鼠血清乳酸脱氢酶(LDH)水平及心肌组织中丙二醛(MDA)含量,有益于全方的抗心肌缺血的作用。等量配伍的芍药甘草汤(白芍药、炙甘草),两药单用对神经肌突触无阻滞作用的浓渡,并用
16、后则产生明显的作用。进而用它们的有效成分芍药苷(PF、25ug/ml)与甘草甜素(GLR,75ug/ml),亦能产生同类样品剂量依赖性的并用效果,最佳配比为PF:GLR=1:2。其作用机制类似于琥珀胆碱,作用点在突触后膜。此外,通过药效学研究,可以寻找能代表总体药效最佳成分及其配比的有效成分or有效部位(群),为开发研制新药奠定基础。例如,从安宫牛黄丸中化裁出清开灵注射液,从当归龙荟丸中提取出靛玉红,以及由苏合香丸化裁出冠心苏合丸等。,配伍是中医用药的特点和优势,用药理研究观察方剂配伍组成及剂量比例与药效学变化之间的关系,探讨方剂配伍的规律,仍然是复方药理研究的重要内容。许多传统处方中 君药的
17、药理作用常是该方的主要药效的体现,如治疗胸痹的瓜蒌、薤白白酒汤(枯萎、薤白、白酒),在扩张冠状动脉,增加冠脉流量,拮抗垂体后叶素所引起的冠脉流量降低等方面,单味瓜萎均有与复方相似的作用,体现了君药的主导地位,但在有些方剂中发挥主要药效作用的药味,与原配伍关系的阐述并不一致,如正交设计研究旋覆代赭汤(旋覆花、代赭石、人参、半夏、炙甘草、生姜、大枣)对正常大鼠胃底条收缩的影响,结果表明方中主药为旋覆花、党参、与传统认为的旋覆花为君,代赭石为臣,党参、生姜、甘草为佐使药不尽相同。再如,生津止渴方剂白琥加人参汤可以降低糖尿病小鼠的血糖水平,方中人参调节血糖,知母促进唾液分泌(解除口渴),石膏对二者均有
18、效,说明全方配伍有相辅相成关系。当归芍药汤在改善小鼠学习记障碍方面,当归和芍药两者最佳配比为1:1.35。,5.药效学研究的局限性:动物试验有一定局限性,人与动物间存在种属差异,临床疾病与动物模型的差异,以及社会因素和精神的差异等,都有可能影响试验结果;有的症状动物也无法反映现来。有些药物对人有明显作用,但对动物却无作用。例如,巴豆为峻下逐水药,使人类产生剧泻,而对小鼠却无泻下作用,反使其长肥,故俗称“肥鼠子”。雷公藤对人有毒,甚至可引起中毒死亡,但对羊无毒性。有些药物在动物实验中有效,而临床上却无效or效果不好,如丹皮中提取的丹皮酚,对实验性高血压有明显降压作用,而对人的高血压则无明显效果,
19、甚至无效;葛根中的黄酮类化合物,对小鼠有很好的避孕效果,但对人无效;垂盆草治肝炎,总黄酮部分动物实验有效,但临床却无明显效果。因此,动物实验不能代替人体观察,中药研究结果最终要由临床来检验。药效学试验及临床研究、是新药有效性评价不可分割的两个主要组成部分的基础。后者是前者的继续与最后判定,两者相辅相成,综合判断,才能对新药的有效性及安全性作出科学、准确、全面的评价。,三、中药新药效学研究的基本要求,1.试验主要负责人应具有药理、毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平,工作经验与资历。确保试验设计合理,数据可靠,结果可信,结论判断准确。试验报告应有负责人签字及单位盖章。2.研究单位应具有效高的科
20、研水平:技术力量及组织管理能力,具有良好的客观条件,实验室、仪器设备等。从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局药品非临床研究质量管理规范GLP(Good Laboratory Practice)相应要求,药效学研究也可参照实行。直译为优良实验室规范,在国外又被称作“新药品临床安全性试验规范”。,3.实验记录:实验记录应符合国家药品监督管理局药品研究实验记录暂行规定要求。实验记录应真实、完整、规范,对实验中出现的新部题特殊现象均应写明情况,防止漏记和随意涂改。描记和形态学检查应有相应的记录图or照片。不得伪造,编造数据。实验记录的内容通常应包括下列几项:实验的名称:每项实验应首先注明
21、课题各称和实验名称。实验设计or方案,这是实验研究的实施依据。各项实验的首页应有一份详细的实验设计or方案。实验时间:每次实验须按年月日顺序记录实日期和时间。实验材料:受试样品,对照样品,及其他实验材料的来源及批号;实验动物的种属,来源及合格证;菌种、瘤株、细胞株及其来源;实验仪器设备名称,型号;主要试剂的生产厂家、规格和生产批号;自制试剂的配制方法时间和保存的条件等。实验材料如有变化,应在相应的实验记录中加以说明。实验环境:根据实验的具体要求,记录实验当天的天气情况和实验微小气候,如温度湿度,光照及通风等。实验方法:常规实验方法应在首次记录时注明方法来源,并简述主要步骤。改进,创新的实验方法
22、应详细记录实验步骤和操作细节。实验过程:详细记录操作过程,观察到的现象,异常现象的处理,影响国因素的分析等。实验结果:准确记录,计量观察指标的实验数据和定性观察指标的实验变化。结果分析:每次实验结果应做数据处理和分析,并有明确的文字小结。实验人员:应记录所有参加实验研究的人员。,四、中药新药药效学研究的步骤及其本内容,(一)试验设计在进行药效学研究工作之前,首先应该在查阅和熟悉文献的基础上,制订试验设计方案,拟定开展药效试验的范围和方法,观察指标,确定阳性对照药,选择动物模型和采用的动物,设立分组和剂量,给药途径,所需仪器设备及其他材料,安排试验进度,参加人员及分工等。这是实施的依据,当然也不
23、是一成不变的,在实施过程中,根据具体情况,可以进一步修改、补充、完善及调整。科学和周密的设计,可以排除各种干扰or无关因素,获得正确、可靠的结果,并能节省人力,物力和时间,避免走弯路。1.试验设计的根据和原则试验设计应依据新药审批办法及有关药政法和规定;参照新药的组方剂型,给药途径,特别是功能主治;临床经验及有关科研和文献资料。其原则是要求实事求是;体现出高水平;坚持中药特点及有新意。研究工作要严格做到:“随机、对照、重复”,以及统计学处理等。,2.根据新药不同情况设计试验方案(1)以病名为主治的新药:要根据主治,参考功能选择相应的试验方法,这适合大多数中药,包括以西医病名为主治的新药。例如,
24、主治阳痿证的药物,应首先与生殖系统(特别是性功能)有关的试验;同时参照新药的功能和(或)疾病的主要症状,以相应的试验,作为辅助药效,从多方面证实新药的药效。健脾补肾可选用一些健脾调整胃肠功能的试验。治疗急性支气管炎的药物,除了抗感染抗炎作用外,针对疾病的症状,选做镇咳、祛痰及解热试验等。有时还需做针对新药作用环节or作用机制的试验,如治疗糖尿病药物的降血糖作用是由胰脏内还是胰脏外因素发挥的机制探讨,(2)以中医证名为主治的新药:应根据该病症的现代认识设计关键主要的试验,参照新药的主要功能和病证的临床症状;设计药理试验方案,例如;治疗脾虚证的药物,根据脾虚证的表现为消化系统功能减退,副交感,神经
25、系统功能偏亢,免疫功能和代谢能力偏低等。药效学试验应以运化水谷及健脾益气为主,故选做有关胃肠功能的试验,对脾虚模型动物的治疗作用,以及抗应做试验和免疫功能测定等。(3)缺乏适当动物模型的新药:如系统性红斑狼疮,皮肌炎、系统性硬皮病等系统疾病,精神病,以及梅核气,奔豚证等,应根据疾病因、病理变化、临床症状及及新药的主要功能等,设计药理试验方案,用间接的药效提示新药的作用。再结合临床研究,对新药的有效性作出评价。例如,银屑病的确切病因尚不明,可能与遗传、代谢障碍、感染、免疫功能紊乱等因素有关;基本病理特点为皮损部位表皮细胞过度增殖和角化不全。药效学可选择调节表皮细胞生长,影响免疫功能,抗炎和止痒作
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