中药新药研究与开发.ppt

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1、1,中药新药研究与开发,2,目 录,第一节：基本概念第二节：中医药形势第三节：新药研发内容及程序第四节：中药研发过程及特点,3,目 录,第一节：基本概念第二节：中医药形势第三节：新药研发内容及程序第四节：中药研发过程及特点,4,新 药 的 定 义,未曾在中国境内上市销售的药品。国内外均未上市的创新药 国外已上市但未在我国境内上市 新的复方制剂 改变剂型 改变给药途径,5,假药定义,药品成份与国家标准不符的非药品冒充药品者（另外还有：未经批准生产、进口、未经检验的、变质的、被污染的、功能主治超范围的）,6,劣药,药品成分含量不符合国家标准的为劣药，（另外：未注明有效期、或更改不注明或更改生批号，

2、超过有效期，包括未经批准，擅自添加辅料剂、剂）,7,处方药,是为了保证用药安全，由国家卫生行政部门规定或审定的，需凭医师或其它有处方权的医疗专业人员开写处方出售，并在医师、药师或其它医疗专业人员监督或指导下方可使用的药品。,8,1、上市的新药，对其活性或副作用还要进一步观察。2、可产生依赖性的某些药物，例如吗啡类镇痛药及某些催眠安定药物等。3、药物本身毒性较大，例如抗癌药物等。4、用于治疗某些疾病所需的特殊药品，如心脑血管疾病的药物，须经医师确诊后开出处方并在医师指导下使用。此外，处方药只准在专业性医药报刊进行广告宣传，不准在大众传播媒介进行广告宣传。,9,非处方药,为方便公众用药，在保证用药

3、安全的前提下，经国家卫生行政部门规定或审定后，不需要医师或其它医疗专业人员开写处方即可购买的药品，一般公众凭自我判断，按照药品标签及使用说明就可自行使用。,10,术语的定义,&药品注册 指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。&药品注册申请人 指提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在最终持有药品批准证明文件的机构。,11,术语的定义,&药品注册申请 包括新药申请、已有国家标准药品的申请和进口药品申请及其补充申请。&新药申请 指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品

4、改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药申请管理。,12,术语的定义,&已有国家标准药品的申请 指生产国家药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。&进口药品申请 指在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。&补充申请 指新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。,13,药品注册,依照法定程序，对拟上市销售的药品安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并做出是否同意进行药物临床研究，生产药品或者进口药品决定的审批过程。,14,国家政策导向,国家鼓励研制新药，对创制的新药及治疗疑难危重疾病的新药实行加快审批（艾滋病、癌症

5、等）。,15,药品标准,国家药品标准，指国家为保证药品质量制定的质量指标，检验方法以及生产工艺等技术要求，包括中华人民共和国药典药品注册标准和其它药品标准注册标准，国家药监局批准给申请人特定药品标准。生产企业必须执行有待转正,16,中药、天然药物注册分类,&未在国内上市销售的从植物、动物、矿物 等物质中提取的有效成分及其制剂。&新发现的药材及其制剂。&新的中药材代用品。&药材新的药用部位及其制剂。,17,中药、天然药物注册分类,&未在国内上市销售的从植物、动物、矿物 等物质中提取的有效部位及其制剂。&未在国内上市销售的中药、天然药物复方 制剂。,18,中药、天然药物注册分类,&改变国内已上市销

6、售中药、天然药物给药途径的制剂。&改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。&已有国家标准的中药、天然药物。,19,新药的申报与审批程序,20,新药的申报与审批程序,21,新药的申报与审批程序,22,23,药品批准文号的格式,国药准字:H()4位年号4位顺序号 H 代表化学药品，Z 代表中药，S 代表生物制品，J 代表进口药品分包装。,24,进口药品注册证证号的格式,进口药品注册证H（Z、S）4位年号4位顺序号医药产品注册证H（Z、S）C4位年号4位顺序号 H 代表化学药品 Z 代表中药 S 代表生物制品 对于境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母B。,25,进口药品的要

7、求,必须获得生产商所在国的上市许可，或经SFDA确认药品的安全、有效性；必须符合所在国或地区的药品生产质量管理规范以及中国的GMP；进口的制剂必须提供直接接触药品的包装材料、容器及用于制剂生产的原料药和辅料合法来源的证明文件。,26,申请实行快速审批的新药,未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等的新药；治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药；突发事件应急所必需的药品。,27,目 录,第一节：基本概念第二节：中医药形势第三节：新药研发内容及程序第四节：中药研发过程及特

8、点,28,新药研究开发竞争激烈 创新药的RD由少数国家垄断 1983-1988上市的1039个新化学实体中,美国占28.3%，日本占15.8%，法国占6.6%,西德占12.7%，意大利占5.1%，瑞士占9.1%,英国占7.4%，比利时占3.6%，8个国家占总数的88.6%.,29,不利因素,1、国内方面：自身技术落后，三、四、五类居多。有效成分不清，机理不清，质控手段落后。2、国际方面：市场份颁太小，多是原料药。日、韩、欧、美、高速发展。洋中药进口（10亿元左右）。,30,3、传统药物受到的挑战。人权保护、动物保护，以及一些论理上的原因。人体器官：紫河车、血余炭等。动物保护、穿山甲等。新鲜动物

9、脏器：来源、安全。动物粪便、五灵脂、蚕砂。,31,新药研究开发的竞争与风险,高投入一个有价值的新药，往往需要花费1012年的时间，平均耗资大约在3.5亿美元左右 高风险 成功率低，即使已经进入临床试验阶段的试验性新药（IND）也有1312要被淘汰出局,32,新药（化合物）的开发过程,产 品 监 督,临 床 试 验（人 体）,临 床 前试 验（动 物）,合 成 检 验 与 筛 选,研 究 阶 段,产品介绍注册,年,1,2-55-10,10-20 化合物,10，000-30，000化合物,1211109876543210,期,期,期,期,33,目 录,第一节：基本概念第二节：中医药形势第三节：新药

10、研发内容及程序第四节：中药研发过程及特点,34,新药研究内容,综述资料药学研究资料药理毒理研究资料临床研究资料,35,药物的临床前研究,药学研究（药物的制备工艺、提取方法、剂型选择、处方筛选、制备工艺、稳定性）药理毒理研究(药理、毒理、动物药代动力学)质量标准研究（理化性质及纯度、检验方法、质量指标）,36,药学研究,药学研究综述。原料药生产工艺的研究及文献；制剂处方及工艺的研究资料及文献。确证化学结构或者组份的试验及文献资料。质量研究工作的试验及文献资料。药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。样品的检验报告书。辅料的来源及质量标准。药物稳定性研究的试验及文献资料。直接接触药品包装材

11、料和容器的选择依据及质量标准,37,药理毒理研究,药理毒理研究资料综述。主要药效学试验及文献资料。一般药理研究的试验及文献资料。急性毒性试验及文献资料。长期毒性试验及文献资料。过敏性、溶血性和局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验及文献资料。致突变试验及文献资料。生殖毒性试验及文献资料。致癌试验及文献资料。依赖性试验及文献资料。动物药代动力学试验及文献资料。,38,临床研究,国内外相关的临床研究综述。临床研究计划及研究方案临床研究者手册。知情同意书样稿、伦理委员会批准件。临床研究报告。,39,综述资料（中药新药

12、）,药品名称。证明性文件。立题目的与依据。对主要研究结果的总结及评价。药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。包装、标签设计样稿。,40,药学研究,药学研究资料综述。药材来源及鉴定依据。药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。药材性状、组织特征、理化鉴别等研究及文献资料。提供植、矿物标本，植物标本应包括花、果实、种子等。生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。确证化学结构或组分的试验及文献资料。质量研究工作的试验及文献资料。药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料。样品及检验报告书。药物稳定性研究的试验及文献资料。直接接触药品的包装

13、材料和容器的选择依据及质量标准。,41,药理毒理研究资料,药理毒理研究资料综述。主要药效学试验及文献资料。一般药理研究的试验及文献资料。急性毒性试验及文献资料。长期毒性试验及文献资料；依赖性试验及文献资料。过敏性、溶血性和局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验和文献资料。致突变试验及文献资料。生殖毒性试验及文献资料。致癌试验及文献资料。动物药代动力学试验及文献资料。,42,临床研究,临床研究资料综述。临床研究计划与研究方案。临床研究者手册。知情同意书样稿、伦理委员会批准件 临床研究报告。,43,GCP 总体要求,各环节的研究工作必须符合世界医学 大会赫尔辛基宣言（即公正、尊重人格

14、、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤 害）的要求。,44,GCP 内容,消费者权益的保障：知情同意书 伦理委员会,45,GCP 内容,伦理委员会由医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自其他单位的人员，至少五人组成，并有不同性别的要求。,46,GCP 内容,药物临床试验时，试验方案必须经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事件，也应及时向伦理委员会报告。,47,伦理委员会审议试验方案的内容,研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求；试验方案是否充分考虑了伦

15、理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性；,48,伦理委员会审议试验方案的内容,受试者入选的方法，向受试者提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当；受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施；对试验方案提出的修正意见是否可接受；定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。,49,受试者享有的权利,受试者参加试验应是自愿的，而且有权在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响；参加试验及试验中的个人资料均属保密。必要时，药监部门、伦理委员会或申办者，按规定可查阅受试者的资料；,

16、50,受试者享有的权利,受试者有权了解试验目的、过程与期限、检查操作、可能的受益和风险以及可能被分配到试验的不同组别；给受试者充分的时间考虑是否愿意参加试验。试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料；,51,受试者享有的权利,如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿。,52,药物的临床研究,共分四期 I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。病例数一般 20-30 例。,53,药物的临床研究,II期临床试验：初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用随

17、机盲法对照的临床试验。病例数一般为 100 例。,54,药物的临床研究,III期临床试验：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，最终为药物注册申请提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。病例数一般 300 例。,55,药物的临床研究,IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。目的是考察在广泛条件下药物的疗效和不良反应；评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。病例数一般 2000 例。,56,药物临床试验场所,申请人应从具有药物临床试验资格的机构中选择进行临床试验,57,临床研究用药制备和使用管理,临床试验药物应当在符合GM

18、P(药品生产质量管理规范)条件的车间，严格按照GMP要求制备、提供。申请人对临床研究用药的质量负有全部责任。临床研究药物使用由临床研究者负责，必须保证按研究方案使用于受试者；不得把药物交给任何非临床研究者。临床研究用药物不得销售。,58,临床研究批文的有效时限,药物临床研究被批准后应当在2年内实施，逾期作废，应当重新申请。,59,生物等效性试验 与已生产对照药品的生物利用度比较试验。要求：盲法或开放试验；病例：18-24例,60,新药的保护,行政保护专利保护,61,药品专利制度的建立,1978年，我国起草专利法1980年，我国加入世界知识产权组织1984年3月12日，通过了中华人民共和国专利法

19、，1985年4月1日实行1992年通过了专利法修正案，2000年第二次修正专利法2001年7月1日，新修订的“专利法”实施,62,专利保护,类型 发明专利 产品发明 方法发明（生产工艺、工作方法、用途）实用新型 新形状、剂型、结构等 外观设计,63,专利保护的期限,发明 20 年 实用新型及外观设计 10 年,64,目 录,第一节：基本概念第二节：中医药形势第三节：新药研发内容及程序第四节：中药研发过程及特点,65,中药新药研究的基本过程,中医理论,必要的临床前研究,临床研究,上市,期,期,期,期,66,临床研究,期,期,期,期,药代,耐受性,探索,确证,扩大,适应症、剂量、治疗方案、初步效应

20、,随机对照盲法重复,临床运用,67,中医理论研究,处方组成、处方来源、古籍文献、立题理论依据。条件具备：1.符合中医理论，辨证用药理论。2.君、臣、佐、使配伍合理。3.药材来源明确，标准明确。4.功能主治，适应证体现中医理论。5.病因病机理论。6.治则治法，论证逻辑性。7.从医角度：明确适应症侯。从药角度：方药分析，治则。活血化瘀医治法,68,药学研究,（一）制备工艺和研究1.提取工艺研究药材的鉴定，与前处理设计与选择技术条件（参数）的研究2.分离、纯化、浓缩、干燥、工艺研究3.剂型选择4.成型工艺研究5.中试生产,69,质量标准研究,1.名称：（汉语拼音、拉丁名）按中药命名原则。2.来源：科

21、名、中文名、拉丁名、药用部位，来源、成分。3.性状：形状、颜色、味、表面特征。4.鉴别：专属、灵敏、快速、准确（显微、TLC、理化）。5.检查：杂质。6.浸出物测定。7.含测。8.炮制（药材）9.性味、归经、功能主治，用法用量，注意事项，贮藏、起草说明。质量稳定性研究,70,药理研究,中药药理学是以中医基本理论为指导，运用现代科学方法，研究中药对机体的作用与作用机理以及体内代谢过程，阐明方治疾病原理的科学，指导用药基本规律。中药药理研究为指中药与中药理论的现代药理学。对中药新药而言指药效，一般药理学，药代旨为申请临床提供依据。,71,中药新药效学研究的基本要求,1.试验主要负责人应具有药理、毒

22、理专业高级技术职称和有较高的理论水平，工作经验与资历。确保试验设计合理，数据可靠，结果可信，结论判断准确。试验报告应有负责人签字及单位盖章。2.研究单位应具有效高的科研水平：技术力量及组织管理能力，具有良好的客观条件，实验室、仪器设备等。,72,3.实验记录：实验记录应符合国家药品监督管理局药品研究实验记录暂行规定要求。实验记录应真实、完整、规范，对实验中出现的特殊现象均应写明情况，防止漏记和随意涂改。,73,根据新药不同情况设计试验方案,（1）以病名为主治的新药：要根据主治，参考功能选择相应的试验方法，这适合大多数中药，包括以西医病名为主治的新药。（2）以中医证名为主治的新药：应根据该病症的

23、现代认识设计关键主要的试验，参照新药的主要功能和病证的临床症状；设计药理试验方案，（3）缺乏适当动物模型的新药：如系统性红斑狼疮，皮肤炎、系统性硬皮病等系统疾病，精神病，以及梅核气，奔豚证等，应根据疾病病因、病理变化、临床症状及及新药的主要功能等，设计药理试验方案，用间接的药效提示新药的作用。,74,中药非临床安全性研究（毒理）,安全性包括临床和非临床两方面，临床期间完成的叫临床安全性研究，临床前完成的叫非临床安全性研究研究目的。1.消除不安全因素进入临床2.了解药物可能出现的毒副反应3.为临床确定治疗有效剂量和安全剂量，提供依据，参考4.为确定临床，禁忌证提供参考：,75,中药新药药效等研究

24、的重要性及局限性,1.发现研制新药及对进行再评价 中药大多来自古方和经验方，有长期的临床实践经验，但其用药特点强调辨证施治，随证加减；用药个体化；多为处方煎剂服用。而研制的新药，包括利用现代医学知识研制的组方，从复方或单味中药内提取的有效成分或有效部位（群），则为固定处方和剂型；工业化生产，有一定的提取工艺；其化学成分，药物性质、功能主治、剂量用法等，均会有很大的变化，特别是原有的治疗作用，毒副反应也可能有变化；应用上强调通用性和社会化。,76,2.为新药的临床研究奠定基础,在不了解新药安全性、有效性的情况下，进行人体试用和临床研究，有可能对试用者造成危害，甚至发生意外。因此，动物试验作为人的

25、潜身，在新药用于人体之前，先进行药效及毒理试验，为临床研究提供可靠的依据，确保受试病人不致延误病情及产生不良后果。,77,3.补充临床研究的不足,临床上有些疾病的发病率低，和（或）潜伏期，病程长，因素等干扰，影响研究的准确性，以及难于了解某些细节和规律。而药效学研究；可根据试验目的，严格控制试验条件和各种影响因素，以及造成群体的动物病理模型，便于在复杂因素中发发现内在规律性；满足实验研究客观性、准确性、重复性及数据化等要求。,78,4.揭示中药复方药效的物质基础,开展作用机制及配伍规律的研究：中药复方是中医用药的主要形式，运用高新技术手段探讨方剂作用的物质基础及其作用机制，综合分析配伍化学成分

26、药理效应三者之间的关系是中药复方系统研究的发展趋势。,79,5.药效学研究的局限性,动物试验有一定局限性，人与动物间存在种属差异，临床疾病与动物模型的差异，以及社会因素和精神的差异等，都有可能影响试验结果；有的症状动物也无法反映现来。有些药物对人有明显作用，但对动物却无作用。,80,中药新药临床研究一、中医理论的指导作用二、不同分类与临床设计三、符合中医特点的疗效评价,81,一、中医理论的指导作用,能提供什么？,中医理论,对病因病机的认识,适应症,临床实践经验,初步效应,对药性、处方认识,剂量给药方案,82,一、中医理论的指导作用,因此，中医理论指导下开发的新药：其非临床研究和早期的临床研究部

27、分地被中医理论所代替；其效应特点、评价标准均应体现中药特点,83,一、中医理论的指导作用,但是：对于中药新药,中医理论,三因制宜,对群体用药的有效性认识不够,随证加减,对长期运用的安全性认识不够,传统理论,对现代疾病认识有待深化,84,一、中医理论的指导作用,因此，虽然有中医理论指导：仍需要必要的临床前研究，尤其是安全性评估；仍需要临床研究以验证其疗效，尤其是以现代医学疾病为研究对象者；仍需要足够样本量，以观察群体、长期用药的安全性。,85,一、中医理论的指导作用,哪些属于中医理论指导的新药？,中药复方制剂,有效部位制剂,有效成分制剂,86,一、中医理论的指导作用,因此，对于中医复方制剂-认真

28、进行针对该适应症病因病机、治法、处方、药味的中医理论研究，并清晰地阐述，有着十分重要的意义,87,一、中医理论的指导作用,进行理论研究的目的1、用中医理论阐明立题依据、处方合理性；2、说明对于临床前有效性的支持3、提供临床设计中所需的信息,88,一、中医理论的指导作用,基本内容：1、用中医理论对所治疾病的病因病机进行论述；2、根据病因病机所确定的治法与处方的论述；处方中药味的论述；3、临床应用经验的论述：处方来源及演变、剂型、给药方式、疗程、所治病证的情况、各种标准、效果,89,一、中医理论的指导作用,问题：1、不重视中医理论研究：表现为：不提供中医理论论述；或提供的资料表明中医理论不支持其立

29、题 2、理法方药不一致表现为：病机与治法不符；治法与处方组成不符。3、对处方论述不考虑其综合功效表现：仅是单味药物的功效堆砌,90,一、中医理论的指导作用,小结1、中医理论研究对于研发中药新药有重要意义2、临床设计时需考虑中医理论和人用经验提供的信息3、应重视理论研究及文献资料的撰写,91,二、不同分类与临床设计,中药按注册分类分为11类，新药按物质基础不同分为中药复方制剂、有效部位制剂、有效成分制剂三大类不同的物质基础，中医理论对其支持作用程度不同，需要通过临床研究中回答的问题也不同，因此其临床设计思路不同,92,二、不同分类与临床设计,复方制剂：中医理论指导下组方和应用；多数原方或处方中药

30、味有临床应用历史；用药方案已初步确定；对处方的耐受性已有一定认识；对一些现代医学疾病的认识需进一步深化,93,二、不同分类与临床设计,有效部位制剂：多数来源于中医理论，但一般经特殊工艺提取富集了某类物质；大部分无临床应用经验；对剂量、给药方案等均较少认识；对毒性的认识已不能用其来源的传统药材来推论,94,二、不同分类与临床设计,有效成分制剂：经特殊工艺提取富集了某种单体成分，纯度高于90%；基本不能用中医理论指导用药；一般无临床用药经验；对用法用量、耐受性无认识；从研究的目的看，在于增强作用强度，集中作用靶点，因此，有必要明确该物质在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程。,95,二、不同分类与临

31、床设计,临床研究需要回答：1、复方制剂：验证中医理论指导的临床疗效和安全性2、有效部位制剂：人体耐受性；剂量研究；有效性的探索和确证；安全性3、有效成分制剂：人体吸收、分布、代谢、排泄规律；耐受性；剂量研究；有效性的探索和确证；安全性；必要时进行药物相互作用研究等,96,二、不同分类与临床设计,中药新药二期临床1、探索什么？-根据需要进行探索例如：适应症，剂量，初步效应，给药方案2、怎么探索？-可以设计多个临床试验,97,三、符合中医特点的疗效评价,治疗目的：阴平阳秘，使患者以享天年。重视症状疗效观察：包括与疾病相关的和不相关的症状改善,98,三、符合中医特点的疗效评价,-对于一些目前不能治愈

32、的疾病，观察患者生存质量的提高是非常有意义的，也是中医疗效特点之一。,99,四、关于安全性,中药新药临床安全性审评要点安全性指标的制定是否符合药物特点安全性数据是否充足对所有不良事件解释是否符合医学逻辑对严重不良事件和其它不良事件的表述与分析与对照药物进行风险比较的结果同类药物的安全性问题,100,安全性指标应根据药物的特点制定疾病的严重程度恶性肿瘤,更年期综合征疗效指标提高生存率?改善症状?用药途径 口服?注射?外用?没有绝对的安全评估风险和可能得到的益处.在许多情况下,疗效和安全性终点难以区别(如致死性疾病研究中的死亡),四、关于安全性,101,安全性数据是否充足安全性数据集:受试者数量剂

33、量疗程不良事件的转归,结局,四、关于安全性,102,对所有不良事件解释是否符合医学逻辑不仅是回答与药物是否有关将试验药物的发生情况与对照药物(安慰剂与/阳性对照)比较探讨是否该不良事件与剂量相关？排除其疾病特点,合并治疗等历史背景的干扰,四、关于安全性,103,1、安全性数据不充分：病例数不够：很多病例缺少安全性数据，导致对该药的安全性不能确定，影响品种上市；疗程不够：对于长期用药、反复用药品种，应有长期给药的安全性观察可在四期临床中进行,四、关于安全性,104,检测指标不够：只进行了三大常规、肝功、肾功、心电图观察，缺乏针对品种或疾病特点的安全性观察，如临床前毒理实验提示可能对肾脏有一定损害，设计时未设计更为灵敏的肾功能检测方法；对治疗肝硬化腹水消腹水的药物，未设计对于电解质的观察等,四、关于安全性,105,（2）缺乏对安全性数据出现异常时的随访设计，导致总结时不能查找原因统计时才发现异常检测指标；未对异常检测指标进行复查；对出现异常检测指标的病例无详细的其他表现的说明,四、关于安全性,106,思考,一、中药新药研究需要在思路上创新二、体现中药特点的评价方法需要进行广泛的基础研究三、中药新药临床研究的质量需进一步提高,