化学药品标准的研究和制定.ppt

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1、中国药典2005年版的主要修订内容及背景,化学药品标准的研究和制定,张启明中国药品生物制品检定所2004年7月,药典的定义,药典系国家对所编纂制定的药品标准的统一集成并对其中共性要求给予统一的规定。药典已作为专有概念（Pharmacopoeia）为世界各国沿用至今。,国外药典的情况,I.NATIONAL,II.REGIONAL AND SUBREGIONAL,Africa Europe(30个国家执行）,III.INTERNATIONALInternational Pharmacopoeia（Vol.5)WHO,Geneva,国际药典着眼于基本药物抗病毒、抗疟疾、抗结核药物建立快速检验（基础测

2、试）,国家药品标准分类,药典 局（部）颁新药转正 历版遗留 地标升国标 地标（取消）企业内控标准 国家药品标准的统一,国内情况,1、地标升国标（3000种）2、2005年版中国药典（3000种）3、药典外的国标国家标准提高行动计划（项目完善、方法与限度提高）,2005年版药典主要变化,药典：凡例+品种正文+附录附录：制剂通则+附录 检测方法制剂通则：原则性要求+必检项目【】,附录：制剂通则,片 剂,新增亚类 可溶片（外用、含漱等用）缓释片、控释片（介质+缓慢+次数）速溶片（口崩片）脉冲片（迟释制剂）中药肠溶衣片由包衣前检重量差异改为包衣后检查,片 剂,增修订检查项目与要求 1、含片：原则上要求

3、进行释放度检查；2、分散片：【分散均匀性】作为必检项目；3、可溶片：按【崩解时限】检查，3；4、阴道泡腾片：检【发泡量】；原则性要求：脆碎度（除另有规定，泡腾片等）崩解时限：“如有少量不能通过筛网，但已软化或无硬芯者，可作 符合规定论”化药泡腾片：“如有1片不能完全崩解，可复试1次”胶囊加挡板（中药）,注 射 剂,1、修订分类、增加定义（1）注射液：改为“小体积（100ml）溶液、混悬、乳”。静脉输液：即原“静脉滴注用注射液”,100ml（与欧美不同）。（2）注射用无菌粉末：冻干、喷雾干燥、结晶 法得到的粉末、块状物。（3）注射用浓溶液,注 射 剂,2、检查项目 增【澄明度】：改为可见异物并拟

4、增仪器法过渡。修【不溶性微粒】：供静脉“溶液型”注射液、粉针（原为100ml以下不检）。修【热原】或【细菌内毒素】:供静脉用的注射液 或输液。原则性要求 乳液型注射液不得有相分离“现象”抗氧剂、抑菌剂问题（限制与限量、标签必须声明）,栓 剂,1、修订分类 直肠栓、阴道栓、尿道栓2、检查项目【微生物限度】：增订 美国法定、日本GMP、欧洲-法定,胶 囊 剂,1、修订分类、增加定义 缓释胶囊、控释胶囊 肠溶胶囊：补充“肠溶颗粒与小丸”（微丸胶囊不作为一 种分类 按释放特性，USP亦然）2、检查项目原则性要求 内容物包衣颗粒的残留溶剂（参ICH分类制定限度）,软膏剂 乳膏剂 糊剂,1、修订分类、增加

5、定义 乳膏剂 糊剂 单列2、检查项目 原则性要求 混悬性软膏、糊剂强调粒度控制；乳膏不得有相分离、酸败胀气等现象 无菌与微生物问题（7天改为14天）,眼 用 制 剂,1、分类与定义 眼用液体制剂：滴眼剂（原）洗眼剂、眼内 注射溶液 眼用半固体制剂：眼膏剂（原）眼用凝胶剂、眼用乳膏剂 眼用固体制剂：眼丸剂、眼膜剂、眼内插入剂 眼药水片：,眼 用 制 剂,2、检查项目混悬型滴眼剂【沉降体积比】：单、多剂量均检【金属性异物】：眼膏、眼用乳膏、眼用凝胶【含量均匀度】：单剂量眼用半固体或固体（2mg或 2%）或多剂量的半固体（2mg或2%）【可见异物】：眼用液体制剂【装量】：单剂量（标示量）；多剂量（按

6、最低装）,眼 用 制 剂,原则性要求 眼用制剂应符合相应的制剂要求 眼用制剂应于阴凉处（20）？多剂量眼用制剂开启后不应超过4周（标签应注）,丸 剂,1、分类与定义 滴丸、糖丸、原小丸：增订；粒径0.52.5mm2、检查项目【重量差异】：增单剂量小丸的检查 原则性要求：包衣丸剂应检查残留溶剂,气雾剂 粉雾剂 喷雾剂,1、分类与定义 吸入：增 吸入喷雾剂 非吸入：增 非吸入喷雾剂 外用：增 外用粉雾剂,气 雾 剂,2、检查项目【雾滴（粒）分布】：原有效部位药物沉积量吸入气 雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂【喷射速率】：非定量气雾剂（非吸入）【喷出总量】：非定量气雾剂（非吸入）增，原只为外 用喷雾剂【

7、无菌】：用于烧伤、严重损伤或溃疡的气雾剂、粉雾 剂、喷雾剂(原只为外用气雾剂、外用喷雾剂)【含量均匀度】：胶囊型及泡囊型粉雾剂（2mg或 2%）,植 入 剂,严封无菌固体条、块注射或手术,糖 浆 剂,含糖量问题 45%欧洲药典 尤应注意抑菌能力问题 45%65%的口服溶液转为糖浆，微生物限度作为必检项目。,颗 粒 剂,1、分类与定义 普通可溶颗粒（颗粒）、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒2、检查项目【粒度】与原一致；删细粒剂【干燥失重】含糖颗粒80 减压干燥；通常在105干燥【溶化性】混悬颗粒除外,颗 粒 剂,原则性要求 混悬颗粒：应进行溶出度检查 肠溶、缓释、控释颗粒：应进行

8、释放度检查 2mg或2%的颗粒：应进行含量均匀度检查 薄膜包衣颗粒：应进行有机残留溶剂检查,口服溶液剂 口服混悬剂 口服乳剂,1、分类与定义 口服溶液剂、混悬剂、乳剂 口服滴剂作为上述剂型的特指与补充2、检查项目【沉降体积比】：单剂量口服混悬剂亦检,口服溶液剂 口服混悬剂 口服乳剂,【装量】：单剂量（标示量）；多剂量（按最低装量）【含量均匀度】：2mg或2%，限度为20%原则性要求：口服乳剂：以半径10cm，4000rpm，15，不得分层。口服混悬剂标签上应注明“用前摇匀”、滴剂标明滴与毫升数换算。,散 剂,1、分类与定义2、检查项目【干燥失重】：一般散剂105干燥；含糖散剂80 减压干燥。【

9、装量】：单剂量（标示量）；多剂量（按最低装量）【装量差异】：与平均装量（标示装量）比较 原则性要求：局部用散剂应做粒度检查 局部用散剂最细粉,耳 用 制 剂,1、分类与定义耳用液体：滴耳剂、洗耳剂、耳用喷雾剂耳用半固体：耳用软膏、乳膏、凝胶耳用固体：耳用散剂、耳丸,耳 用 制 剂,2、检查项目【装量】：单剂量（标示量）；多剂量（按最 低装量）【含量均匀度】：单剂量半固体或固体（2mg 或2%）原则性要求：耳用制剂应符合相应剂型规定；多剂型开启后就不超过4周（标签应注明）,鼻 用 制 剂,1、分类与定义 鼻用液体：滴鼻剂、洗鼻剂、鼻用喷雾剂 鼻用半固体：鼻用软膏、乳膏、凝胶 鼻用固体：鼻用散剂、

10、粉雾剂、棒剂2、检查项目【装量】：单剂量（标示量）；多剂量（按最低装量）,鼻 用 制 剂,【含量均匀度】：单剂量半固体或固体（2mg或2%）【无菌】：用于手术或严重损伤的鼻用制剂 原则性要求：鼻用制剂应符合相应剂型的规定 多剂量开启后应不超过4周（标签应注明）,洗剂 冲洗剂 灌肠剂,1、分类与定义 冲洗剂、灌肠剂、增订2、检查项目【装量】单剂量（标示量）；多剂量（按最低装量）【无菌】冲洗剂应无菌【微生物限度】洗剂 灌肠剂【热原】或【内毒素】冲洗剂,洗剂 冲洗剂 灌肠剂,原则性要求：冲洗剂（应澄明）与血液等，一次性使用。冲洗剂应严封，灌肠剂应密封，洗剂应密闭。洗剂、灌肠剂开启后应不超过4周（标签

11、应 注明，欧洲强调抑菌剂或无菌）。,搽剂 涂剂 涂膜剂,1、分类与定义 涂剂、涂膜剂、增订2、检查项目【装量】:单剂量（标示量）；多剂量（按最低装量）。原则性要求：开启后应不超过4周（标签应注明）。,凝 胶 剂,1、分类与定义 乳胶剂、胶浆剂增补2、检查项目【无菌】用于严重损伤的凝胶剂【粒度】混悬型凝胶剂 不得检出180m,贴 剂,1、分类与定义 药物贮库-（缓控释层）-粘合剂层-皮肤-大循环2、检查项目【重量差异】、【面积差异】删【含量均匀度】：均应检查（原为2mg或2%）【粘附力】：增（初粘力、持粘力、剥离强度）【微生物限度】：增 原则性要求：压敏胶中如采用有害溶剂，应检残留溶剂 标签中应

12、注明：每帖剂量、作用时间、有效面积 及单位时间释放量（透皮贴）。,附录 检测方法,A 紫外-可见分光光度法,1、术语 紫外-可见分光光度法紫外分光 光度法吸光度吸收度2、仪器校正 吸光度准确度,A 紫外-可见分光光度法,3、对溶剂的要求 截止使用波长4、狭缝宽度 小于波带半高宽的1/10，以 不减小吸光度为准。5、溶液pH值对吸收的影响 6、计算分光光度法 一般不宜用作含量测度应慎重7、比色法 作为测定法之一合并于本法中,C 红外分光光度法,1、波数精度 由2000-400cm-14cm-1和4000-2000cm-18cm-1 改为1000cm-11cm-1和3000cm-15cm-1。2、

13、分辨率 1583-1589cm-112%T 2851-2870cm-118%T3、同一化合物收入不同卷次，以后卷图谱为准，前卷图谱仅作参考。,C 红外分光光度法,4、多晶问题（1）规定样品前处理方法（2）当未规定药用晶型时，可采用对照品，并用适当溶剂并行重结晶。5、制剂的红外鉴别（1）品种正文中规定预处理方法（2）辅料无干扰，与原料药的标准图比对。（3）如辅料干扰不能完全消除，在指纹区可 规定35个待测成份的特征吸收峰(cm-1)，其误差应小于0.5%。,D 原子吸收分光光度法,删除杂质检查法（相当于标准加入法，无实用性）。,E 荧光分析法,原测定方法为单点比较法，并规定Rx/Rr=0.52.

14、0，如比值不在此范围，应调节浓度后再测。荧光线性范围窄，当偏离线性时，改用工作曲线法。,B 薄层色谱,一、仪器与材料1、固定相或载体 粒径1040m540m2、喷雾器、显色剂与荧光检测（增）二、操作方法1、点样 点样直径24mm，点间距1.02.0cm2、展开 单向、双向、多次3、薄层扫描（删去）,B 薄层色谱,三、系统适用性试验（新增）1、检测灵敏度 限度对照溶液应显示清晰斑点2、比移值 鉴别，杂质定位3、分离度 待测物中难分离物质对应能清晰分离 鉴别 待测对照品与结构相似的参照物应分离 杂质检查 杂质对照品与待测物主成分应分离,B 薄层色谱,四、测定法（新增）鉴别 同浓度对照品溶液 颜色与

15、位置应一致 斑点大小与颜色深浅也应大致相同 杂质检查 杂质对照品、自身对照、杂质斑点数、单个杂质量、杂质总量五、检视（新增）本色、显色、荧光、荧光猝灭等,D 高效液相色谱法,1、色谱柱：柱性能（载体的形状、粒径、孔径、表面积等、化学修饰），手性柱2、检测器：UV、F、DR、EC、ELS、MS等 采用ELSD时，由实验决定是否需要进 行对数转换。3、系统适用性试验：二个主要指标（1）难分离物质对的分离度（2）重复性,D 高效液相色谱法,4、拖尾因子 0.95T1.05 峰高法定量5、明确了杂质测定中准确积分的涵义 C0.5%，RSD10%0.5%C2%,RSD5%C2%，RSD2%6、在加校正因

16、子的自身对照法中，明确了以主成 分为参照的相对保留时间，用于规定杂质的定 位，并与校正因子一起载入品种正文中。,E 气相色谱法,1、色谱柱：填充柱，毛细管柱、柱径、固定液2、检测器：FID、TCD、NPD、PSD、ECD、MSD,E 气相色谱法,3、测定法：内标法，外标法和面积归一化法，另增加标准加入法，主要用于顶空进样 Ais CxCx=Ax Cx Cx Cx=Ais 1 AxAis 为加入对照品后，组分x的峰面积,G 毛细管电泳,MECC项下增加1、常用离子型胶束剂 十二烷基硫酸钠（一）十六烷基三甲基溴化铵（）2、手性添加剂 环糊精、冠醚、胆酸盐、特种纤维 素和球蛋白等,G 毛细管电泳,3

17、、增加了基本操作一节 其中对毛细管的处理方法，操作缓冲液和添加剂的种类、浓度、pH值等的选定，操作参数的设置以及影响定量测定的因素等都作了必要的说明。,H 分子排阻色谱法,新增加的一个附录。取代了原来的多糖的分子量与分子量分布测定法。一、设备与技术指标基本同HPLC 在检查高分子杂质时，当单体与二聚体不能基线分离规定 二聚体的峰高 R=2 单体与二聚体之间的谷高,H 分子排阻色谱法,二、测定法 选择与分子量相适应的色谱柱与对照品，由标准曲线或回归方程计算分子量。1、蛋白质多肽的分子量测定 2、生物大分子聚合物（多糖、多聚核苷酸 和胶原蛋白等）的分子量或分子量分布 测定 3、高分子杂质测定（抗生

18、素）,E 旋光度测定法,如何表示物质的比旋度tD=（溶剂，浓度）,G 黏度测定法,1、测定温度及控温精度 除另有规定外 200.1 2、动力黏度计算公式 原公式 动力黏度=K 现公式 动力黏度=K（T/）3、介绍了四种常用旋转粘度计及其测定原理,H pH值测定法,增加了一种饱和氢氧化钙标准缓冲液（12.63，20）。标准缓冲液 取基准试剂，用药典方法配制 国家计量科学研究院发放的 标准缓冲物质。,L 干燥失重测定法,恒温减压干燥条件：除另有规定外 温度60，压力2.67kPa(20mmHg),N 炽灼残渣检查法,明文规定，当供试品分子中含有碱金属或氟元素时，应使用铂坩埚。,P 残留溶剂测定法,

19、1、需检查的残留溶剂及其限度，同ICH 的规定2、方法 GC，具体方法由品种正文规定3、色谱柱 毛细管柱 SE-54，DB624，PEG20M 填充柱 高分子多孔小球或涂渍适宜固 定液的填充柱,P 残留溶剂测定法,4、系统适用性试验柱效 5000（毛细管），1000（填充柱）分离度 大于1.5重复性 进样35次 RSD5%（内标法）RSD10%（外标法）,P 残留溶剂测定法,5、溶液制备溶剂 应兼顾供试品与待测溶剂的溶解度，水，DMF、DMSO取样量 供试品0.11g对照液浓度 称重取样限度检查 规定限度配制含量测定 实际残留配制，浓度相最好检以 不超过2倍为宜。,P 残留溶剂测定法,6、测定

20、法顶空 7585，3060min，1ml，重复进样2次直接 进样2l 重复进样3次计算 限度检查（一类、部分二类）内标、外标法 含量测定（含量超过0.1%的二类或需要含量控制的三类）内标法、标准加入法,Q 热分析法,前言 相律在热分析中的应用1、热重分析 结晶溶剂与吸附溶剂，水分测定 2、差热分析与差示扫描量热分析 二者记录的都是热效应，曲线相似。,Q 热分析法,3、DTA与DSC的应用（1）转换温度 开始温度与峰值温度（2）转换热焓 MH=KA（3）纯度测定,R 药用水中总有机碳测定法（新增）,1、测定原理 氧化成CO2，气体分析2、判定 Csru0.42 0.50mg/L rs-rw,A

21、溶液颜色检查法,1、增加了前言 溶液颜色反映纯度 无色或几乎无色：颜色浅于所用溶剂 或浅于用水稀释1倍 的相应色调1号,A 溶液颜色检查法,2、三法：比色管法 吸光度 色差计法,A 溶液颜色检查法,3、色差计法的适用范围 供试液与对照液颜色接近，或二者色调不一致，目视比色难以区分深浅时。如标准中规定有二种色调，而供试液的色调介于二者之间，目视法难以判定更倾向于何种色调时，则以供试液与水的色差值E应不大于二种规定色调的标准比色液与水的色差值的平均值。即 E（E1+E2）/2,C 注射液中不溶性微粒检查法,1、名称:50m 澄明度 可见异物 250m 不溶性微粒 不可见微粒2、光阻法和显微镜法检验

22、结论不同时，以后者 为准。3、取样体积5ml（2ml）,C 注射液中不溶性微粒检查法,4、环境及溶剂 10ml,10m,10粒；25m,2粒,光阻法，显微镜法 5、增加小针剂检查 25ml 同大输液 25ml（粉针）也可合并使总体积大于20ml6、供试品数量 3个容器以上,C 注射液中不溶性微粒检查法,7、判定光阻法：100ml，10m25粒/ml，25m3粒/ml 100ml，10m6000粒/支，25m600粒/支（含无菌粉针）显微镜法：100ml，10m12粒/ml，25m2粒/ml 100ml，10m3000粒/支，25m300粒/支（含无菌粉针）,D 结晶性检查,偏光显微镜法增加第二

23、法 X射线粉末衍射法（XRD）,E 粒度与粒度分布测定法,第一法（显微镜法）用于测定制剂的粒度大 小或限度 第二法（筛分法）第三法（光散射法）新增用于测定原料药及制 剂的粒度分布，20m 3500m。1、原理：米氏散射理论和弗朗霍夫近似理论,E 粒度与分布测定法,2、测定法 湿法 乳浊液 混悬液 干法 无合适分散介质的固体样品,F X-射线粉末衍射法,含量测定 仅用于少数特定的含量问题定性鉴别 主要用于晶型分析,G 渗透压摩尔浓度测定法,1、进一步明确了渗透压与渗透压摩尔浓度的关系2、明确了冰点下降法测定渗透压摩尔浓度的依据3、名称：mOs mol/L简称毫渗摩尔 渗透压比改称毫渗摩尔比4、制

24、剂处方中的氯化钠，若其作用主要为调节制剂的 渗透压，则可通过毫渗摩尔的测定取代氯化钠的含 量测定。,H 可见异物检查法,1、名称 澄明度，50m 2、测定方法（1）灯检法照度 视力好于0.9（4.9），矫正后好于1.0（5.0）注射液 取样数 20支；无菌粉末 5支判定 未见可见异物为合格 1支，20支复试，不得检出 1支，5支复试，不得检出（无菌粉末）,H 可见异物检查法,（2）光散射法 取样数与不合格率限度同灯检法。（3）显微镜法 不得检出粒径50m的可见异物，并不得检出特殊异物（项下规定取样数，1支，可复试）。,G 质谱法（新增）本附录分五部分对质谱技术作了比较系统的介绍,1、进样系统

25、直接进样 接口技术：电喷雾、热喷雾、离子喷雾、粒子束、解吸2、离子化技术 EI、CI、FAB、ICP、API3、质量分析器 四极杆、离子阱、飞行时间、付利叶变换、磁分析器,G 质谱法（新增）本附录分五部分对质谱技术作了比较系统的介绍,4、串联质谱及联用技术串联 MS/MS色谱/质谱 GC/MS、LC/MS CE/MS和Chip/MS尚不成熟,G 质谱法（新增）本附录分五部分对质谱技术作了比较系统的介绍,5、数据处理与应用 W1W2 分辨率 W2-W1 2 100-2000 低2000-10000 中10000 高定性鉴别 谱库检索、与对照品质谱比对，局限性定量分析 内标法、选择离子监测、工作曲线结构解析 有机质谱裂解规律,