平喘药物应用.ppt

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1、平喘药物的临床应用,支气管哮喘是呼吸系统的常见病。其病因与遗传基因和环境因素的共同作用有关。发病机制与变态反应（/型），植物神经功能异常，上皮损伤和神经末梢的裸露等有关。最终导致气道内炎症细胞浸润（气道慢性炎症）与介质的释放和气道高反应性。,传统上的治疗主要针对气道平滑肌痉挛。现代的治疗更加重视治疗气道的慢性炎症，以及相关的免疫调节机制与气道高反应性。近20年来，在针对哮喘的各个不同的发病环节，研究开发新的平喘药方面，做了大量的工作。其中，白三烯调节剂已经应用于临床哮喘的治疗。,防治喘息发作的药物，称为平喘药，包括下列种类：2受体激动剂；茶碱类药物；抗胆碱能M受体阻断剂；肾上腺糖皮质激素（简称

2、激素）；色甘酸钠类药物；新的平喘药（如白三烯调节剂等）。,最近有学者建议将上述平喘药分成二大类 表1 平喘药物的分类抗炎/控制病情药物 支气管舒张药物1、激素 1、短效2激动剂2、白三烯调节剂 2、茶碱3、色甘酸钠类 3、M受体阻断剂4、长效2激动剂5、长效茶碱类6、其他类新型药物,一、2受体激动剂：,2激动剂是强有力的支气管舒张剂，是缓解急性发作的症状的第一线药物，以第二代药物最常用。通过气雾剂吸入（最常用）、干粉吸入、雾化吸入或口服。对于严重危及生命的病例，也可以注射用药。吸入2受体激动剂起效快速（1-3分钟），效果确切，不良反应少，是治疗哮喘发作的首选和基本用药。仔细地指导患者正确的吸人

3、方法是确保疗效的关键。用氧气驱动的射流雾化吸入是治疗重症哮喘的重要手段。,口服用药用于下列情况：单用吸入药物控制症状不满意；症状波动大，加用口服药物维持较稳定的血药浓度；夜间发作性哮喘，用口服长效2受体激动剂延长作用时间。注射用药仅用于哮喘严重发作，已出现呼吸浅弱，甚至昏迷惑呼吸心跳骤停；各多种方法均未能控制喘息症状。,长效2激动药分类：按给药方法不同可分为两类：口服型：如班布特罗，它是特布他林的前体药。每晚口服一次，作用时间可达24小时，特别适用于夜间哮喘。使用简便，病人顺从性好。吸入型：福莫特罗是2受体完全激动药。吸入给药药理作用有两大特点，起效迅速与作用时间持久。对哮喘急性发作能立时缓解

4、症状，可按需治疗。同时可维持治疗，预防哮喘发作。沙美特罗是2受体部分激动药。吸入给药起效缓慢，不能用作缓解症状。但作用时间持久，可用于维持治疗。沙美特罗虽与福莫特罗都是长效2激动药，但两者支气管扩张作用有不同之处，应了解他们的不同点，才能正确应用。,长效2激动药（LABA）与糖皮质激素合用较单用糖皮质激素增加剂量的疗效好，能明显改善肺功能，减少其他平喘药的用量，明显减少哮喘发作次数及显著改善病人生活质量。,临床上可得到的LABA与糖皮质激素混合的单一吸入装置有：信必可（Symbicort）都保：每喷含普米克80g或160g及福莫特罗4.5g，2次/日。本制剂的特点是起效迅速，对哮喘急性发作能立

5、时缓解症状；并有控制和预防症状发作，使用方便，病人顺从性好，是一理想的制剂。舒利迭（Seretide）：有两种规格：沙美特罗 50g氟替卡松 100g，与沙美特罗 50g/氟替卡松250g。本制剂的最大缺点是起效缓慢，对哮喘急性发作不能立时缓解症状，必需同时携带吸入型速效2激动药，以备急性发作时应用。使用不便，病人顺从性差，有时还可能错用药物。,2受体激动剂的常见副作用有肌肉震颤、心率加快、头痛、心律失常、肌肉痉挛、低钾血症等，调整合适的剂量通常可以避免不良反应。个别反应严重者要停用。通常以静脉和口服用药不良反应多见，而吸入用药不良反应少见。对2受体激动剂的耐受性个体差异很大，要根据患者的病情

6、、过去用药历史，用药后的反应等情况而调整剂量。轻症患者，过去无用药历史者或合有甲亢者，要减少用量；长期用药，尤其是常用息喘灵患者和重症患者，可适当增加剂量。,二、茶碱类药物,茶碱属于黄嘌吟类药物，为常用的平喘药物，具有舒张支气管平滑肌作用，并具有轻微的强心、利尿、扩张冠状动脉作用，此外还可兴奋呼吸中枢和呼吸肌。近几年研究结果还显示小剂量茶碱具有抗炎和免疫调节作用。,近年的药物发展的方向是研究开发一些不良反应低的药物或制剂，如Enprophyllime（恩丙茶碱）和茶碱缓释制剂等。缓释制剂能够明显延缓吸收的速度，降低峰值浓度，延长作用的时间和减少不良反应。通过探索不同药物对磷酸二酯酶的同功酶的作

7、用选择性，有可能发展出更有效和低不良反应的药物。第二代PDE4抑制剂西洛司特（Cilomilast）片具有更强的抗炎、抗纤维化及抑制分泌作用，正在我国进行临床试验。,对于茶碱应用的适应证，Weinberger等认为茶碱可用于慢性症状性哮喘的治疗，特别是有以下3个指征之一者：对于使用吸入皮质类固醇有困难者，如学龄前儿童；患者更愿接受口服治疗者；常规皮质类固醇吸入不能控制症状而需附加用药者。在我国大多数医院，茶碱仍为治疗慢性症状性哮喘的第一线药物，而且所用剂量较小。与西方人相比，中国人对茶碱有较低的清除率及较长的半衰期，亦是一个因素。,急性发作的治疗：茶碱常用于单纯吸入2受体激动剂未能理想控制症状

8、的哮喘发作或作为严重哮喘的联合用药，但不推荐作为轻症患者的第一线治疗，也不推荐单独应用。轻中度发作时尽可能口服用药。应急治疗可考虑静脉用药。用氨茶碱（5mg/kg）加入葡萄糖溶液中，缓慢静脉注射（注射时间不得少于10分钟）继之以每小时每公斤体重0.6-0.8mg的速度静脉点滴以维持其平喘作用。务必注意药物浓度不能过高，滴注速度不能过快，以免引起心律失常、血压下降、甚至突然死亡。,茶碱类药物的不良反应包括胃肠道症状（便秘、恶心、呕吐）、心血管系统症状（心动过速、心律紊乱、血压下降），中枢兴奋引起失眠，严重者可引起抽搐乃至死亡。由于茶碱的有效血药浓度与中毒血药浓度十分接近，且个体代谢差异较大。而且

9、，许多因素干扰茶碱的代谢。,降低茶碱代谢速度的因素包括有肝脏疾患、充血性心力衰竭、老年人、肺心病、高碳水化合物饮食或合用甲氰咪胍外、氯霉素、心得安、喹诺酮类、大环内酯类等药物。增加茶碱代谢速度的因素包括有吸烟、妊娠、高蛋白饮食、甲亢或合用苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、抗痨药等。所以不良反应的发生率相对较高。因此，应该按照患者的用药史、病情严重程度、治疗后的反应和血药监测浓度等资料，为每一个病人制定个体化的用药方案。,三、抗胆碱药：,用于平喘的抗胆碱药是指选择性阻断胆碱能M受体而缓解气道平滑肌痉挛的药物。其作用机制是通过阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管，尚可防止吸入刺激物

10、引起的反射性支气管 收缩，其扩张支气管的作用较2受体激动剂弱，起效也较缓慢，但持续时间较长（6-8小时），不良反应少。,目前常用的药物是溴化异丙托品。轻中度患者可以用MDI吸入，每次25-75g，每日3次。中重度患者，可用0.025的水溶液0.5-2ml/次（幼儿用0.25-0.5ml/次），加入生理盐水3ml中雾化吸入。常与2受体激动剂同时应用。一些旧的药物，如阿托品、654-2等，由于气道干燥、痰液粘稠等不良反应，不再用于平喘治疗。新的药物，通过选择性阻断M1和M3受体，减少对M2的影响，可进一步提高疗效。新问世的塞托溴铵(Tiotropium)对M1、M3受体的选择性更强，作用异常持久，

11、对胆碱能支气管收缩的拮抗作用可维持3天。,对于哮喘患者，抗胆碱药的平喘效果不如2受体激动剂，但与2受体激动剂联合吸入治疗，使支气管舒张作用增强并持续时间延长。所以，通常用于单纯吸入2受体激动剂仍未能完全控制症状者，联合应用抗胆碱药增强疗效，尤其适用于夜间哮喘的哮喘患者。对于慢性阻塞性肺疾病，抗胆碱药的支气管舒张作用有可能优于2受体激动剂。抗胆碱能药与2受体激动剂联用（如塞托溴铵加沙美特罗或福莫特罗）有协同作用，可使支气管舒张效应明显增强，尤其适用于重症哮喘和夜间哮喘，能显著改善症状和睡眠期氧合，改善肺内气体分布，降低急性发作次数。,不良反应,主要的不良反应有口咽干燥、口味改变。过量时可减少呼吸

12、道分泌，抑制纤毛运动，有可能加重呼吸道阻塞。,四、肾上腺糖皮质激素（简称激素）：,激素系目前最有效的抗炎药物，与平喘有关的主要作用机制包括：抑制炎症细胞迁移和活化等炎症反应过程；抑制过敏反应；干扰花生四烯酸代谢，抑制白三烯及前列腺素合成，抑制介质释放；降低血管通透性，减少微血管渗漏；提高2受体的表达和抑制M受体功能。,常用表面吸入激素的分子结构的特点是在C17（和C16）位上加上一些基团（如丙酮基等），在第6和第9位加氟，能够明显增强作用效价。而在体内由于经过肝脏迅速代谢而使全身的作用明显减少。通过吸入而起到治疗气道炎症的作用，明显减少全身的不良反应。,全身性应用激素是治疗哮喘急性发作和中重度

13、哮喘的重要药物。由于全身性应用激素的不良反应较多，所以应该掌握好应用指征。按照病情需要选用合适的剂量和疗程，症状缓解后逐渐减量和停用，序贯应用吸入激素。,不良反应的发生与用药的持续时间、累积剂量、基础健康状况、基础疾病和有无预防不良反应的措施等因素有关。因此，合理的应用方案可以提高疗效，减少不良反应。通常中度以上的哮喘急性发作，应该全身性应用激素，使哮喘完全缓解；同步用吸入激素（长期规律性应用），有利于顺利地逐渐减用甚至停用全身性激素，达到完全控制症状，又能减少全身激素的使用，减少不良反应的目的。,肾上腺皮质激素(ICS)吸入激素是控制哮喘长期稳定的最基本的治疗，是哮喘的第一线的药物治疗。借助

14、MDI、干粉剂或持续雾化吸入。起效缓慢，需长期规律吸入1周以上才开始有效，、最佳作用需要连续应用3个月以上才能达到。因此在哮喘急性发作时应与其它平喘药（如2激动剂、茶碱类、全身激素等）联合应用，而缓解期可以单独长期应用，预防复发。认真地指导患者的正确的吸入方法和教育长期规律性应用的必要性，是吸入激素应用成功的关键。,无论病情轻重，ICS均可作为一线治疗药物。然而目前ICS仍存在以下问题：局部和全身不良反应；重度哮喘难以完全控制；依从性差。另外目前已提出了联合治疗的新概念，由于ICS联合长效受体激动剂或其他药物（白三烯或茶碱）治疗的疗效和安全性优于单纯增加激素剂量的治疗，故联合治疗已渐成为完全控

15、制哮喘的有效手段。但哮喘为异质性疾病，气道炎症的不稳定性使患者症状具有发作性的临床特征，致使激素剂量难以确定。固定剂量ICS和2受体激动剂常可能导致哮喘发作时治疗剂量不足和稳定期用药过量。,不良反应,激素常见全身性不良反应包括：类皮质醇增多症、糖尿病、高血压、肌萎缩、骨疏松、免疫功能低下、溃疡病、精神症状、眼压增加、白内障、肾上腺皮质功能低下等。而且，不适当的停药会引起症状反跳现象。吸入常规剂量的表面激素一般无全身性不良反应，但大剂量长期应用仍有一定的全身性作用和不良反应。临床上常见的不良反应主要是局部的表现，包括口咽炎、口咽念珠菌感染、声嘶和局部刺激等。喷药后用清水漱口可减轻局部反应。使用不

16、同的吸入剂型或药物时口咽炎的发生率有一定的差别。通常停用47天后口咽炎能自然恢复，多数无须特殊治疗。,五、白三烯调节剂,白三烯作为致哮喘的重要介质，其作用已越来越受到重视。目前白三烯合成抑制剂及受体阻断剂被认为是临床哮喘治疗中最为有效的介质拮抗剂，它起效快、不良反应少、耐受性好、服用方便，对冷空气哮喘、阿司匹林哮喘、运动性哮喘及致敏原所致哮喘均有良好疗效，可望成为哮喘治疗的一线药物。但尚需了解哪些药物更适合于哪类哮喘，且此类药物在重症哮喘中的作用尚有待于进一步评价。,白三烯合成抑制剂可在多个环节抑制白三烯的合成。受体阻断剂在受体水平与白三烯竞争结合，使白三烯不能发挥应有的作用。现使用的合成抑制

17、剂主要为5-LO抑制剂。齐留通（Zileuton）是5LO的直接抑制剂，也是目前所用的5-LO抑制剂中疗效较好的药物之一。有报道口服800mg的单一剂量后，就可明显降低哮喘病人对冷空气的反应。,白三烯受体阻断剂主要针对CysLT1受体，扎鲁司特（Zafirlukast）是其代表药物之一。研究表明扎鲁司特可显著降低轻度哮喘病人对致敬原激发的反应。扎鲁司特还可减轻运动性哮喘病人运动后所致FEV1的下降，其作用在运动后30min内的后半部分尤为显著，这与肥大细胞的激活最早是由组胺所致，稍后由白三烯介导引起第2次支气管平滑肌收缩相一致。,普仑司特（Pranlukast）是相对较新的一种CysLT1受体

18、阻断剂，给阿司匹林哮喘病人预先服用普仑司特和安慰剂，再服用安乃近(Metamizolesodium)，普仑司特组PD20明显增加，为安慰剂组的10余倍。,不良反应,临床研究表明病人对药物耐受良好，除齐留通有致ALT上升作用外，其他药物无明显不良反应，仅有一些轻度头痛、腹泻及消化不良等表现。,五、色酮类药物：,色酮类药物是以色苷酸二钠为代表，是一种非皮质激素抗炎药物。作用机制尚未完全阐明，能够稳定肥大细胞膜，抑制介质释放，对其他炎症细胞释放介质亦有一定的抑制作用。能预防变应原引起速发和迟发反应，以及运动和过度通气引起的气道收缩。,过去习惯将色酮类药物（如酮替酚等）归在平喘药中，但近年的临床和研究

19、的结果认为此类药物无明显的平喘作用，不再纳入平喘药中，仅用于有明显过敏症状的病人，作为辅助治疗药物。近年来此类药物发展了一些新的品种应用于临床，如尼多酸钠（Nedocromil sodium），临床应用的效果优于色苷酸二钠。,新型抗炎平喘药物及进展：,这些抗炎药物包括：介质拮抗剂和细胞因子拮抗剂、骨髓嗜酸细胞祖细胞抑制剂、变应原特异性免疫治疗(SIT)药物以及基因治疗药物等。我们介绍的抗IL-5制剂，抗IgE治疗及ISS免疫治疗等的开发将为哮喘治疗提供更为有效的手段。,总的来说，近20多年来，对哮喘的发病机制有了更深的进一步认识。尽管哮喘发病机制的某些环节尚未完全阐明，但抗炎平喘药物的研究，除了对原有的药物的进一步发展，亦探讨开发了一些新的药物。白三烯调节剂的临床应用就是一个很好的例子。,因此，未来的研究方向，应该是一方面探讨每一种药物临床合理应用的方案和临床地位，广泛宣传和推广WHO及我国制定的哮喘防治指南，使患者获得正确合理治疗；另一方面，进一步探索新的药物，尤其是从基因表达调控、炎症介质和细胞因子的受体阻断剂的发展角度，希望能研制一些新的有效的平喘药物。,