新版GMP检查的思路及检查重点.ppt

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1、1,新版GMP检查思路及检查重点,2,此次模拟检查情况申请资料的变化现场检查方式的变化各体系关注的重点,目 录,3,一、模拟检查情况,4月11-12日中诺接受了新版GMP的模拟检查 检查组由来自全国12个省/自治区/直辖市的食品药品监督管理局和药检所18人组成,4,一、模拟检查情况,此次GMP模拟检查，按照体系分为四个检查小组，分别为质量体系检查组、实验室控制体系、生产体系检查组、物料体系检查组，其中生产体系检查组又分为公用工程和生产线两个子检查组。,5,一、模拟检查情况,质量体系：负责质量管理、机构与人员、确认与验证、文件管理、质量保证（第十章中除质量控制之外的其他内容）、委托生产与委托检验

2、、产品发运与召回、自检。质量控制体系：负责第十章中的质量控制。生产体系：公用工程子检查组负责水系统、空调系统、纯蒸汽系统及包装贴签系统；生产线子检查组负责生产线检查；物料体系：原辅料进厂接收和检验、储存保管、成品的仓库管理等。,6,此次模拟检查情况申请资料的变化现场检查方式的变化各体系关注的重点,目 录,7,二、申请资料的变化,新版GMP的认证申请资料与98版的内容完全不同，而与PIC/S发布的PE008-4SMF（工厂主文件）文件很相似，甚至包括编号都相同。反映了工厂实施GMP的全部情况。区别如下：,8,二、申请资料的变化,9,二、申请资料的变化,10,二、申请资料的变化,11,二、申请资料

3、的变化,12,二、申请资料的变化,13,二、申请资料的变化,14,二、申请资料的变化,15,二、申请资料的变化,16,二、申请资料的变化,17,此次模拟检查情况申请资料的变化现场检查方式的变化-理念的变化-程序的变化-范围的变化-标准的变化各体系关注的重点,目 录,18,三、现场检查方式的变化-理念变化,98版GMP采用的是符合性检查法，对照药品GMP认证检查评定标准检查是否做了。而2010年版GMP的检查方法不仅要检查是否做了，还全部引入了风险管理的理念（每个操作采用什么方法，采用此种方法想达到什么目的，可能会造成什么隐患，对采用方法的评价，得出方法是否可行结论）。,19,三、现场检查方式的

4、变化-理念变化,基于防范风险的检查理念基于验证维护的运行控制,20,三、现场检查方式的变化程序变化,1998年版GMP认证现场检查采用：先统一检查硬件，然后检查软件，最后按照GMP现场检查评定标准给出推荐的检查结论。2010年版GMP认证现场检查采用：先快速检查硬件，然后到会议室看文件，在此基础上基于风险分析制定详细的体系检查方案，再按照此方案认真检查硬件和软件。,21,三、现场检查方式的变化程序变化,目前无检查评定标准，主要采用风险评估的原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别对检查结果进行判定。检查结果分为“符合”和“不符合”。检查缺陷的风险评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质

5、和出现的次数。缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷。,22,三、现场检查方式的变化范围变化,2010年版GMP标准除生产质量之外还关注EHS，尤其对高活性、高毒性、高致敏性产品。98版GMP无此要求。,23,三、现场检查方式的变化标准变化,2010年版GMP检查标准较98版GMP有较大幅度的提升。如：1、仓库按照控制区管理，人员出入须更衣且人、物流出入分开。物料通道需设置缓冲。2、仓库设置连续的温度记录并有报警装置。3、对于平面库不接受使用可移动的货位卡。要求在库物料逐件贴上待验、合格或不合格的标识。4、高致敏的化验室必须设置淋浴室。,24,三、现场检查方式的变化标准变化,5、进入无菌区的物料

6、，不接受外表面的擦拭消毒方法，可VHP（汽化过氧化氢）、局部环氧乙烷或臭氧消毒方法。6、用烟雾方法验证洁净室气流流向。7、基于风险、通过检测数据和烟雾实验确定洁净室的沉降菌和尘埃粒子监测位置。8、扎盖后的产品，在生产过程中要检查气密性，同时定期做微生物浸润挑战性实验。,25,三、现场检查方式的变化标准变化,9、空调系统送风报警装置主要是指不同洁净级别房间压差的报警设置。10、观察A级区人员的每一步操作和设备的每一个配件的设置位置，评估对A级区的风险。该区域的擦拭工具的抹布要求灭菌后一次性使用。11、灭菌后胶塞转运应采用密闭系统或装置。12、分装用的设备要求所有接触药粉的设备附件必须能拆卸与灭菌

7、。,26,三、现场检查方式的变化标准变化,13、不再接受一条生产线多台分装机布局。14、悬浮粒子监测应在线监控，历史数据可查，具备报警装置。15、对于高致敏性产品的生产厂房应有防止外泄的防护措施和报警系统。产品离开洁净室应设置外壁淋洗装置，避免带出微量青霉素。16、要求高致敏性空调系统初、中效一次性使用；空调系统采用自控报警系统；排至室外的空气除安装高效过滤器外，还应配备碱液破坏措施。,27,此次模拟检查情况申请资料的变化现场检查方式的变化各体系关注的重点-质量管理体系-实验室控制体系-公用工程-生产线-物料体系,目 录,28,四、各体系关注的重点质量管理体系,质量管理的核心为风险评估及控制管

8、理 风险在变更、偏差、质量决策、验证等的运用 开发并实施有效的覆盖诸如研究与开发、物料来源、制造、包装、测试和分销活动风险管理计划培训计划应由质量受权人审批应进行员工青霉素是否过敏的判定GMP自检记录应体现对GMP各个章节都进行了检查,29,四、各体系关注的重点质量管理体系,模拟灌装验证应该模拟最大批量的生产时间、生产过程中可能出现的各种操作且各种工艺条件均在最差状况下进行，并增加倒置培养时间。洁净室应进行气流流向测试，应有录像并作为验证资料一部分保存。采用甲醛熏蒸方法进行空间消毒时应有残留水平的验证。,30,四、各体系关注的重点质量管理体系,重要的变更都必须做验证并进行产品稳定性考察。重大偏

9、差应明确说明对产品质量的影响A级区动态监测（取样点的位置、取样头的形式），不接受非动力学取样头的在线控制装置。产品发运记录应体现运输过程的条件，如温湿度、运输方式和防护措施等。,31,四、各体系关注的重点实验室控制体系,应制定接触青霉素类的检验人员的个人防护文件；高致敏的化验室必须设置淋浴室。试剂保管过程中如何避免交叉污染，尤其是存放在冰箱中的试剂，湿度去除应有验证和文件规定。,32,四、各体系关注的重点实验室控制体系,集团内部的原料药在评估后可以减少检验频次。原料药API应件件作鉴别。微生物检测房间应有压差报警系统微生物培养房间、稳定性试验培养箱等的温控应为在线监控并有报警装置。不接受在水平

10、层流下进行无菌检验操作。,33,四、各体系关注的重点实验室控制体系,天平室-主要检查内容设计：天平室最好设置在一楼，更防震，对精确度高的天平室要有缓冲。使用：必须专用，并制订SOP，规定每次最多进入的人数及天平不用时的状态。校验：天平的校验与文件的一致性，砝码的放置位置；校验人员的资质及确认。,34,四、各体系关注的重点实验室控制体系,仪器室-主要检查内容相互影响的仪器不仅仅分室放置，还要评估、确认未受干扰。建议校验记录和日志统一设计。湿度要求应规定。水分仪滴定仪标定周期应根据验证数据确定；分子筛更换时间基于卡强的变化确定。旋光仪：对温度有严格要求，带自动恒温。,35,四、各体系关注的重点实验

11、室控制体系,主要检查内容 水分测定：水分仪滴定仪标定周期应根据验证数据确定；分子筛更换时间基于卡强的变化确定。旋光仪：对温度有严格要求，带自动恒温。仪器的校验：内部校验与外部校验时间点交叉进行，校验周期通过验证确定。,36,四、各体系关注的重点设备设施,分装机距离无菌要求差距较大，要求所有接触药粉的设备附件必须能拆卸、与灭菌。一条生产线多台分装机因下层的传送带不能保证真正的A级区域，不接受此种生产线设置。悬浮粒子监测应在线监控，历史数据可查，具备报警装置。对于高致敏性产品厂房在防止泄漏方面要采取防护措施和报警系统。产品离开洁净室应设置外壁淋洗装置，避免带出微量青霉素。,37,要求高致敏性空调系

12、统初、中效一次性使用；过滤器拆装时的防护措施（包括人员及环境）。空调系统采用自控报警系统；自控系统应授权操作与管理。排风过滤除安装高效过滤器外，还应配备碱液破坏措施。空调系统送风报警装置主要是指不同洁净级别房间压差的报警设置，验证时必须模拟最差条件的验证。,四、各体系关注的重点设备设施,38,灭菌后胶塞转运应采用密闭系统或装置。分装机、压盖机等应设置抽尘装置。计算机控制系统的验证，应对错误操作进行挑战性确认。,四、各体系关注的重点设备设施,39,四、各体系关注的重点设备设施,A级H1499.995%截留率（完整值）B级H14 99.995%截留率（完整值）C级H1399.95%截留率（完整值）

13、D级H1195.00%截留率（完整值）,40,四、各体系关注的重点设备设施,通风：洁净等级D（微生物粒子）中的空气流应该沿着sit-over，以从天花板到地面对角的流动方向流向非洁净区E处，空气流将在非洁净区E区中被排出。空气流流动的条件应该通过使用烟管来进行鉴定。,41,四、各体系关注的重点生产系统,进入无菌区的物料，不接受外表面的擦拭消毒方法，接受VHP（过氧化氢）、局部环氧乙烷或臭氧消毒方法。洁净室内的气流组织形式流向验证应通过烟雾验证，可选用发烟枪。不建议使用发烟笔，烟雾流量太小。基于风险、通过检测数据和烟雾实验确定洁净室的沉降菌和尘埃粒子监测位置。压盖后的产品，不仅进行气密性验证，在

14、生产过程中也要实施气密性检查，同时要定期做微生物浸润挑战性实验。,42,四、各体系关注的重点生产系统,A级层流和干热灭菌柜的高效过滤器检漏，由于不能使用发烟设施检漏，可使用洁净级别确认的方法来确认是A级净化区域。无菌房间采用双层玻璃的，应设置破损报警装置。空调系统送风报警装置主要是指不同洁净级别房间压差的报警设置，验证时必须模拟最差条件的验证。,43,四、各体系关注的重点生产系统,生产过程中废西林瓶、胶塞残存青霉素应经处理，保证对人体、环境无污染，并在文件中明确青霉素泄露纠正预防措施。浮游菌仅在洁净级别确认时检测，在日常检测中可以不进行检测，增加对房间的污染，并破损A级气流组织，只在经过确认的

15、最差位置进行沉降菌检测即可。观察A级区人员的每一步操作和设备的每一个配件的设置位置，评估对A级区的风险。该区域的擦拭工具的抹布要求灭菌后一次性使用。,44,四、各体系关注的重点物料体系,45,四、各体系关注的重点物料体系,逐件粘贴物料的质量状态；大箱除外；,46,四、各体系关注的重点物料体系,仓库按照控制区管理，人员需经更衣进入仓库，并与物料进入通道分开。物料通道需设置缓冲。要求仓库设置连续的温度记录并有报警装置。根据仓库温度均一性验证结果确定日常温湿度计放置位置，应放在温度最差的位置上。同时室外温度与室内温度应对比做趋势分析，从而确定空调的控制周期。,47,四、各体系关注的重点物料体系,仓库的温度均一性应验证，日常温湿度计放置位置应为验证时的最差点。同时室外温度与室内温度应对比做趋势分析，从而确定空调的控制周期。仓库温度均一性验证持续时间应根据当地气候特点而定。高致敏性青霉素类物料，外表面清洁，以及生产过程中废西林瓶、胶塞残存青霉素清洁，保证对人体无污染，在文件中说明，并有泄露预防措施。,48,四、各体系关注的重点物料体系,使用计算机控制系统的物料管理，对使用人员的密码授权应进行规定。应进行计算机系统错误信息的挑战性验证。,49,谢 谢,