胆碱能药物(PPT35).ppt

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1、胆碱能药物,乙酰胆碱的作用,传出神经,植物神经系统（自主神经系统）,运动神经系统,交感神经,副交感神经,化学递质躯体神经交感神经节前神经元全部副交感神经,AChE,Receptor,E,乙酰胆碱的合成和代谢,胆碱受体作用机理,胆碱能神经系统用药分类,拟胆碱药抗胆碱药作用于胆碱受体乙酰胆碱酯酶,胆碱受体分类,M-胆碱受体,N-胆碱受体,*毒蕈碱型受体-对毒蕈碱（Muscarine）较敏感*位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上,*烟碱型胆碱受体对烟碱（Nicotine）比较敏感*位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上,第,节 拟胆碱药,胆碱受体激动剂,完全拟胆碱药,M胆碱受体激动剂,N胆碱受体激动

2、剂,胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱的结构修饰,乙酰氧基,亚乙基桥,季胺盐,乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加。氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低,Bethanechol Chloride,季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关,三乙基：则呈现抗胆碱作用,“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），才能获得最大拟胆碱活性。,胆碱受体激动剂,氯贝胆碱,氯化2-(氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基-1-丙胺,结构和化学名,性 质,S（+）R（-）,对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响,氯贝胆碱,作用,M胆碱受体激

3、动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高对心血管系统几无影响作用较乙酰胆碱长不易被胆碱酯酶水解,用 途,胃肠道或膀胱功能异常手术后腹气胀尿潴留其他原因,拟胆碱药物的构效关系,常见的胆碱受体激动剂,卡巴胆碱,毛果芸香碱,毒蕈碱,醋克利定,胆碱酯酶抑制剂,抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚延长并增强乙酰胆碱的作用 间接拟胆碱药治疗重症肌无力和青光眼新近用于抗老年性痴呆,乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱的失活,被乙酰胆碱酯酶催化,水解为胆碱和乙酸而失活,酶的复活,可逆性抑制剂,不可逆性抑制剂,酶的老化,乙酰胆碱酯酶复活剂,+,+,碘解磷定,溴新斯的明,溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵,性

4、质：酯：碱水解，肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量,用途：1.可逆，口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等 2.副作用可用阿托品对抗,氢溴酸加兰他敏,胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。,治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受,临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹。,石杉碱甲,可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。,多萘培齐,乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症,第,节 抗胆碱药,M胆碱受体阻断剂,莨菪生物碱,阿托品山莨宕碱东莨菪碱丁溴东莨菪碱,合 成 类,溴丙胺太林,N1胆碱受体阻断剂,N2胆碱受体阻断剂,美卡拉明六甲溴

5、铵,中枢,外周,氯唑沙宗,去极化型,非去极化型,氯化琥珀胆碱,苯磺酸阿曲库铵,泮库溴铵,历史,1831,1880,颠茄(Atropa belladonna L.)曼陀罗(Datura stramonium L.)莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger),历史悠久的药物,分 离,阐明结构,硫酸阿托品,M胆碱受体阻断剂,1,2,3,4,5,6,*,莨菪醇(托品),有3个手性中心，内消旋不产生旋光性,叔 胺,碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色,莨菪酸(羟甲基苯乙酸),Vitali反应；一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过0.4.,用 途,对于M1和

6、M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救 等。毒性大。,酯 键,pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸,氢溴酸东莨菪碱,环氧基：,脂溶性,极性,天然品654-1，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。,中枢作用强于阿托品,氢溴酸山莨菪碱,6-羟基：极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱口服吸收差，注射尿排迅速,用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。,特点：山莨宕醇（不对称）药用（-），但（+）也可,丁溴东莨菪碱,(1S,3S,5R,6R,7S,8S)-6,7

7、-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托哌溴化物,在水中和氯仿中易溶，乙醇中略溶,显莨菪酸的特征 反应,为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于胃肠道痉挛等。,口服不吸收，肌注或静注给药。,溴丙胺太林,酯键：水解,季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小,主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。,M受体拮抗剂的构效关系,氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”,1在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时

8、活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环,2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH。3.X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。4大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好。,5.环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长

9、碳链则活性降低或消失。,总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。,发展方向,M1受体拮抗剂,N2胆碱受体阻断剂,中枢性肌肉松弛药,阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛。,氯唑沙宗,该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病和肌肉肌肉疼痛。,外周性肌肉松弛药,4,1,2,3,2,2,氯化琥珀胆碱,二氯化2,2-(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)双N,N,N-三甲基乙铵二水合物，又名司可林,1.双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解。,-注射剂应注意冷藏或制成粉针

10、-注射液丙二醇作溶液，稳定性好。-不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。,2.杂质限量检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯,用途,本品为去极化型外周骨骼肌松弛剂，持续时间较短。常用于气管内插管手术的全身麻醉,右旋筒箭毒箭,作用特点,第一个非去极化型肌松药，作用较强-曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等-因麻痹呼吸肌的危险，已少用,注射液多用于腹部外科手术-应用前须做好急救准备-重症肌无力和支气管哮喘者忌用,苯磺酸阿曲库铵,对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构,2.4手性碳，异构体混合物,3.在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小,4.阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。,泮库溴铵,1，1-3a，17b-双-（乙酰氧基）-5a-雄甾烷-2b，16b-二基双-1-甲基哌啶鎓二溴化物,具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。,环A和环D，各有一个乙酰胆碱样结构片断,大手术的首选药物,甾类非去极化型神经肌肉阻断剂,思 考 题,1.简述抗胆碱类药物的分类和作用2.M受体拮抗剂的构效关系,