芳酸及其酯类药物的分析.ppt

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1、第六章 芳酸及其酯类药物的分析,定义：含有取代苯基的一类羧酸化合物分类：依据结构,苯甲酸类水杨酸类(邻羟基苯甲酸类)其它芳酸(苯乙酸等),第六章 芳酸及其酯类药物的分析,（一）分类 1.苯甲酸类,苯甲酸(钠),丙磺舒,甲芬那酸,一、分类与性质,2.水杨酸类,水杨酸(钠),阿司匹林,二氟尼柳,一、分类与性质,对氨基水杨酸钠,双水杨酯,贝诺酯,一、分类与性质,3.其他芳酸类,氯贝丁酯,布洛芬,一、分类与性质,（二）主要性质 1.酸性 水杨酸阿司匹林苯甲酸布洛芬 酸量法,一、分类与性质,2.特征光谱 取代苯 IR UV吸收,一、分类与性质,3.显色反应（1）三氯化铁反应（2）芳伯氨基 重氮化偶合反应

2、 芳醛缩合反应,一、分类与性质,4.酯结构 水解反应 羟肟酸铁5.硫元素 丙磺舒受热分解成亚硫酸盐,一、分类与性质,+12HCl,(),Fe,Fe,2,3,C,O,O,O,1.水杨酸及其盐类,pH46(强酸性下分解),紫堇色,二、鉴别试验（一）与铁盐的反应,2.苯甲酸盐,二、鉴别试验（一）与铁盐的反应,3.丙磺舒与NaOH成钠盐后，在pH 5.06.0中与FeCl3生成米黄色,4.布洛芬,高氯酸羟胺，N，N-双环己基羧二亚胺及高氯酸铁反应，即显紫色。基于分子中-COOH的结构。,二、鉴别试验（一）与铁盐的反应,5.氯贝丁酯：紫色羟肟酸铁,氯贝丁酯 异羟肟酸盐 异羟肟酸铁(紫色),二、鉴别试验（

3、一）与铁盐的反应,贝诺酯、对氨基水杨酸钠,重氮盐 橙红色,二、鉴别试验（二）重氮化偶合反应,（三）氧化反应 甲芬那酸 黄色(绿色荧光)深蓝色棕绿色,二、鉴别试验,（四）水解反应,1.阿司匹林,2.双水杨酯 水杨酸盐(鉴别反应),醋酸(臭气)水杨酸(白色沉淀),mp156-161,二、鉴别试验,（五）分解产物的反应,1.苯甲酸钠 苯甲酸(白色升华物)2.丙磺舒 亚硫酸钠 硫酸盐(反应),二、鉴别试验,3.丙磺舒高温加热时，能产生二氧化硫气体。,（六）紫外法,二、鉴别试验,三、特殊杂质检查,（一）阿司匹林 合成工艺,1.溶液的澄清度 杂质：苯酚 原料,降解产物 醋酸苯酯 水杨酸苯酯 副产物 乙酰水

4、杨酸苯酯 原理：阿司匹林溶于碳酸钠试液;杂质不溶 方法：碳酸钠试液中不溶物,三、特殊杂质检查（一）阿司匹林,2.水杨酸 来源：乙酰化不完全(生产工艺)水解产物(贮存期间)原理：水杨酸Fe3+紫堇色 阿司匹林Fe3+不反应 方法：三氯化铁比色法 限度：0.1%(原料);0.3%(片);1.5%(肠溶片)3.0%(肠溶胶、泡腾片、栓剂),三、特殊杂质检查（一）阿司匹林,（二）对氨基水杨酸钠 合成工艺与间氨基酚的产生及氧化,三、特殊杂质检查,间氨基酚 检查原理：杂质溶于乙醚 对氨基水杨酸钠不溶 方法：（1）双相(水-乙醚)滴定法/甲基橙 盐酸滴定液（0.02mol/L）不超过0.30ml（2）HPL

5、C法 磷酸盐buff氢氧化四丁基铵,三、特殊杂质检查（二）对氨基水杨酸钠,（三）二氟尼柳 合成工艺,三、特殊杂质检查（三）二氟尼柳,杂质：有关物质A、B来源：苯或联苯类合成中间体或副产物方法：1.TLC有关物质A 2.HPLC有关物质B,三、特殊杂质检查（三）二氟尼柳,（四）甲芬那酸 合成工艺,三、特殊杂质检查（四）甲芬那酸,1.铜 方法：原子吸收分光光度法 限度：0.001%2.有关物质 方法：TLC(Ch.P.2000年版）HPLC(Ch.P.2010年版),三、特殊杂质检查（四）甲芬那酸,（五)氯贝丁酯 合成工艺,三、特殊杂质检查（五）氯贝丁酯,1.对氯酚 来源：未反应的原料;分解产物

6、方法：1.GC（Ch.P.2010）2.HPLCJP(14)2.挥发性杂质 来源：酯类挥发性杂质 方法：GC（Ch.P.2010）,三、特殊杂质检查（五）氯贝丁酯,四、含量测定（一）酸碱滴定法,1.直接滴定法阿司匹林原料药、水杨酸、双水杨酸酯1)原理：利用阿司匹林（ASA）游离羧基的酸性，以标准碱液直接滴定。,2)方法,阿司匹林 Ch.P.（2010）取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每1ml的氢氧化钠液（0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4。,3）讨论溶剂乙醇：溶解供试品；

7、抑制酯水解 中性：消除乙醇对终点的干扰 操作：滴定中不断振摇，防止局部水解,四、含量测定（一）酸碱滴定法,滴定度：阿司匹林:氢氧化钠(1:1)T=1/10.1180.16=18.02,方法优缺点优点：简便、快速缺点：酯键水解干扰 酸性杂质干扰（如水杨酸）适用范围 不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定,2.水解后剩余滴定法 1）原理,2 NaOH+H2SO4 Na2SO4+2 H2O,四、含量测定（一）酸碱滴定法,2）方法,四、含量测定（一）酸碱滴定法,3）讨论 空白试验：碱受热时易吸收CO2 酸回滴定消耗减少，结果偏高,滴定度：阿司匹林:氢氧化钠(1:2)T=1/20.

8、5180.16=45.04,四、含量测定（一）酸碱滴定法,溶液显粉红色,0.3g片粉,溶解,3.两步滴定法 第1步：中和,四、含量测定（一）酸碱滴定法,四、含量测定（一）酸碱滴定法,第2步：水解和测定,四、含量测定（一）酸碱滴定法,讨论：（1）适合阿司匹林片剂的测定（含酸性稳定剂）（2）稳定剂、分解产物(水杨酸和醋酸)不干扰（3）含量计算只与第2步消耗碱量有关,四、含量测定（一）酸碱滴定法,对氨基水杨酸钠：具有芳伯氨基 在盐酸存在下 与亚硝酸钠定量地反应 生成重氮盐（芳香胺一章介绍）,四、含量测定（二）亚硝酸钠滴定法,双相滴定法 芳酸碱金属盐 水溶液呈弱碱性 用标准酸滴定 滴定中析出芳酸不溶于

9、水，影响终点观察 转溶于有机相 乙醚,四、含量测定（三）双相滴定法,取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基红指示液2滴，用HCl滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中,加乙醚20m1，继续用HCl滴定液(0.5mo1/L)滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每1ml 0.5mol/L盐酸液相当于72.06mg的C7H5NaO2,四、含量测定（三）双相滴定法 操作（苯甲酸钠为例）,滴定前：苯甲酸钠 甲基橙指示剂,黄色(pH3.14.4)红黄,滴定中：苯甲酸钠+盐酸,苯甲酸

10、,滴定终点：盐酸(稍过量)指示剂变橙红色,水相,乙醚相,氯化钠,苯甲酸钠,四、含量测定（三）双相滴定法,讨论：（1）为使滴定完全 最后将醚层分出，用水洗涤 洗出溶于醚中的水杨酸钠 洗液并入水层再继续滴定（2）滴定度：摩尔比1:1 T=1/10.5144.11=72.04mg,四、含量测定（三）双相滴定法,讨论：乙醚的作用：萃取反应生成的苯甲酸，使水相中的中和反应进行到底。滴定中要强力振摇。随着滴定不断进行，苯甲酸不断被萃取入有机溶剂层，使滴定反应完全，终点清晰。,四、含量测定（三）双相滴定法,四、紫外分光光度法,（一）直接紫外分光光度法 丙磺舒的盐酸乙醇溶液在249nm有最大吸收（二）离子交换

11、-紫外分光光度法 氯贝丁酯在226nm的波长处有最大吸收，可用UV测定含量。但对氯酚等有关物质亦有吸收，对测定有干扰时，可采用强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质后，在甲醇溶液中，采用对照品比较法测定。,（三）柱分配色谱-紫外分光光度法 SA的限量测定 阿司匹林胶囊含量测定 特点：可同时测定ASA、SA，不需水解步骤。比较专属，共存物或赋形物不干扰测定，适于制剂和血样的含量测定。,药物制剂中的杂质、辅料及稳定剂等，常对主成分的含量测定构成干扰，阿司匹林制剂Ch.P.（2010）均采用HPLC。,五、HPLC法,（一）ASA栓剂的含量测定,色谱条件：色谱柱ODSC18；流动相为甲醇：0.1%二乙胺：

12、HAC(40:60:4);检测波长280nm；内标物为咖啡因。系统适用性试验：n 2000;ASA与SA与内标物的R 1.5具体计算：Cx=Rx/RRCR W(g)1/50 2/50=Cx W测=1250 Cx,标示量%=W测/W W平/标示量100%=Cx 1250 W平/W 标示量100%,色谱条件：色谱柱苯基硅胶柱；流动相为NaH2PO3 0.1%HAC液-0.1%HAC乙腈液(50:50);检测波长254nm。系统适用性试验：n 3900;T 2.3;重复性 RSD1.5%具体计算：,（二）丙磺舒原料的含量测定,W 1/100=Cu(mg/ml);Cu=Au/As C 供试品中丙磺舒(

13、mg)=100C(Au/As),返 回,选择题,1.鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是 A.碘化钾 B.碘化汞钾 C.三氯化铁 D.硫酸亚铁 E.亚铁氰化钾2.测定阿司匹林片和栓中药物的含量可采用的方法是 A.重量法 B.酸碱滴定法 C.高效液相色谱法 D.络合滴定法 E.高锰酸钾法,（C）,（BC）,选择题,3.苯甲酸钠的含量测定，Ch.P（2005）采用双相滴定法，其所用的溶剂体系为 A.水乙醇 B.水冰醋酸 C.水氯仿 D.水乙醚 E.水丙酮 4.双相滴定法含量测定可适用的药物为 A.阿司匹林 B.对乙酰氨基酚 C.水杨酸 D.苯甲酸 E.苯甲酸钠,（D）,（E）,选择题,5.两步滴定法

14、测定阿司匹林片或阿司匹林肠溶片时，第一步滴定反应的作用是 A.测定阿司匹林含量 B.消除共存酸性物质的干扰 C.使阿司匹林反应完全 D.便于观测终点 E.有利于第二步滴定,（B）,选择题,6.能用与FeC13试液反应产生现象鉴别的药物有 A苯甲酸钠 B水杨酸 C对乙酰氨基酚D氢化可的松 E丙酸睾酮7.采用双相滴定法测定苯甲酸钠含量时，加入乙醚的目的是 A.防止反应产物的干扰 B.乙醚层在水上面，防止样品被氧化 C.消除酸碱性杂质的干扰 D.防止样品水解 E.以上都不对,（ABC）,（A）,选择题,8.区别水杨酸和苯甲酸钠，最常用的试液是 A.碘化钾 B.碘化汞钾 C.三氯化铁 D.硫酸亚铁 E

15、.亚铁氰化钾9.在中性条件下，可与三氯化铁试液反应，生成赭色沉淀的药物是 A.水杨酸钠 B.对氨基水杨酸钠 C.乙酰水杨酸 D.苯甲酸钠,（C）,（D）,选择题,10.用直接滴定法测定阿司匹林含量 A.反应摩尔比为1：1 B.在中性乙醇溶液中滴定 C.用盐酸滴定液滴定 D.以中性红为指示剂 E.滴定时应在不断振摇下稍快进行,（ABE）,计算题,1.对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查：称取本品3.0g，置50ml烧杯中，加入无水乙醚25ml，用玻璃棒搅拌1min，注意将乙醚液滤入分液漏斗中，不溶物再用无水乙醚提取两次，每次25ml，乙醚液滤入同一分液漏斗中，加水10ml与甲基橙指示液1滴。振摇后，用

16、盐酸滴定液（0.02mol/L）滴定，并将滴定结果用空白试验校正，消耗盐酸滴定液不得过0.3ml。问：（1）无水乙醚提取什么？（2）盐酸滴定液滴定什么？（3）间氨基酚（分子量为109）限量是什么？,2.氯贝丁酯含量测定：取本品2g，精密称定(2.0631g)，加中性乙醇10ml与酚酞指示液数滴，滴加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)至显粉红色(0.25ml)，再精密加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20ml，加热回流1h至油珠完全消失，放冷，加酚酞指示液数滴，用盐酸滴定液(0.5mol/L,F=0.995)滴定（消耗3.36ml），将滴定结果用空白试验校正（消耗20.34ml）。每1ml氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）相当于121.4mg氯贝丁酯。问：（1）为什么采用两步滴定法？（2）1分子氯贝丁酯消耗几分子氢氧化钠？（3）中性乙醇对什么显中性？怎样制备？为什么采用中性乙醇作为溶剂？（4）试计算百分含量。,本章小结,掌握:1.苯甲酸类和水杨酸类代表药物 的化学结构与分析方法的关系 2.阿司匹林及其制剂的酸碱滴定法熟悉:1.水杨酸钠的双相滴定法 2.典型药物的特殊杂质及其检查法了解:其他芳酸类药物的分析方法,