药物化学概论.ppt

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1、药物化学概论,药物化学,药物化学的科学包括基于在分子水平上对药物在体内的作用机制的了解，设计和合成新型药物。在任何一种药物的设计过程中都必须考虑以下两点。第一，药物与体内的靶分子结合，因此要达到预期的药理作用最重要的是选择正确的靶点。而所设计的药物应最大可能与靶点有效地、选择性地结合，这在药物化学领域中被称为药效学。第二，药物要到达靶点必须在体内转运。因此，能顺利达到靶点药物设计是十分重要的，这是在药物化学领域中被称为药物代谢动力学。,药物化学是在近20年中发展起来的。在此之前，研究的进展往往是通过反复试验、直觉或者纯粹的幸运所取得。根据已知活性化合物（称为先导化合物）的结构合成了大量的类似物

2、，但对药物作用的具体机制或者与药物结合的靶点结构却知之甚少。如今生物学上的进步已经导致了人们对药物靶点和药物的作用机制有深刻地了解。因此，药物设计是靶点导向的设计也是先导化合物导向的设计。,药物化学,药物,药物通常是低分子量的（100-500）可与大分子靶点结合会产生一种生物学反应的化学制品，药物这种生物学反应对治疗来说是有益的，从毒性的角度来说是有害的。在临床上应用的大多数药物，如果服用剂量高于规定剂量均会产生潜在的毒性。,药物的分类,药物的分类：1.根据药理学作用进行分类具有止痛作用的镇痛药物，这种药物分类方式对医生很有用的，他们希望知道可使用的的药物库来处理实际问题，但是，因为对于具有止

3、痛作用的药物来说存在许多不同的靶点和作用机制。所以药物化学家不满意这种分类方式，因此，确定所有止痛药物的共同性质是不可能的，例如，阿司匹林(aspirin)和吗啡(morphine)作用与不同的靶点，有着不同构效关系。以此种方式分类的其它药物有抗抑郁药物、心血管药物、抗哮喘药物和抗溃疡药物。,2.根据药物作用的特殊生化过程分类。例如，通过抑制体内的致炎物质组胺作用的抗组胺药物。尽管这种分类方式比前一种更专业，但仍然不可能确定所有抗组胺药物的共同性质。这是因为抑制组胺作用的方式各不相同。以此种分类的其它药物还有胆碱能或肾上腺素能受体药物。,药物的分类,药物的分类,3.根据的药物化学结构分类。此种

4、分类方法可给出了药物的共同结构特点并且此法分类的药物通常具有相似的药理学活性。例如，青霉素类抗生素均含有一个内酰胺环、具有相同杀菌机制。因此，此种分类方法有时在药物化学中是非常有用的。然而，事情并非如简单。磺胺药物的结构相似并且多数都有抗菌作用。但一些磺胺药物可用来治疗糖尿病。相似地甾体激素都具有一个四元环结构，但是不同甾体的药效学是截然不同的。,药物的分类,4.根据药物的分子靶点分类药物化学家是认为最有效的分类方法，这是因为它可以对所研究的药物进行合理的结构比较。例如，抗胆碱酯酶药是一类能够抑制乙酰胆碱酯酶的化合物。它们具有相同的作用机制，所以，对比较不同的结构和确定共同的性质是有意的。,药

5、物研究,一般来说，一种新药的发现和上市包括三个阶段。阶段1是药物发现，包括发现一个对特定靶点有活性的化合物。阶段2是药物的设计，其设计的目的为更有效作用于和对靶点有更好选择性并能够到达靶点，改善已经证实活性化合物的性质。阶段3为将药物投入市场，进行所有药物试验程序和开发工作。,阶段1药物发现,大多数药物化学项目是从确定一种合适的药物靶点开始的，如果药物与靶点结合，研究者会探讨药物有何种作用，这需要用药理学的知识来解释。药物的靶点常常是诸如碳水化合物、脂肪、蛋白质和核酸的一些生物大分子，最普通的靶点是蛋白质，其次是核酸。一旦选中靶点，必须开发出可确证所设计药物的潜在活性的试验方法。然后发现一个可

6、与靶点结合的结构。这一结构被作为先导化合物，为药物设计的出发点。,阶段2药物设计,先导化合物一经确定，药物化学家将设计合成路线合成不同的类似物。对已经合成出来的系列化合物的生物性进行比较，确定比其它的结构具有更高活性的结构特征。这些结构特征在进一步的类似物设计中被保留，以便与作用靶点更有效地和更具选择性地结合。同样，有必要设计一些具有更改达到作用靶点的药物代谢动力学性质的类似物。,阶段3药物测试和进展,一旦发现一个有效的药物后，要尽快申请专利。而后，这种有潜在活性的药物必须通过完整副作用和毒性试验。同时开展的药物代谢研究确定何种代谢物生成。然后测定这些代谢物的活性和副作用。如果药物通过了这些测

7、试，则进入临床试验。最后，药物才可以上市。在进行临床前和临床试验的同时，此种化合物的大规模合成也在进行。对一种新药进行的各种试验和研发工作必须适当控制和以文件证明，以便使它们符合不同管理部门的要求。否则，药物不可能进入临床试验和上市。,酶,作为体内催化剂的酶具有蛋白质结构，催化剂通过降低反应的活化能有助于化学反应的进行。可加速了反应到达平衡的速率，但不影响其平衡。因此，酶可以根据现存的化合物相关比例催化反应向一方向进行。酶催化反应所用的化学物质被称为底物（S）。底物与酶结合形成酶-底物复合物（ES），然后，此复合物经反应形成酶键合产物（EP）。接着，这个产物(P)被释放，酶游离出来与其它底物分

8、子键合。,酶催化反应,既然酶是蛋白质，那么它们是由氨基酸单元通过肽键连接而成。在人体生物化学过程中存在20种基本的氨基酸,活性位点,酶的活性位点通常是蛋白质表面一个能够让底物结合和嵌入的凹陷或裂隙底物通常通过不同的相互反应结合位点上与现存的氨基酸结合，如：氢键、离子键、范德华力相互作用或偶极-偶极相互作用。例如，底物可能通过氢键结合在丝氨酸残基上，也可通过离子键结合在天冬氨酸残基上，或通过范德华力结合在苯丙氨酸残基上。这些结合作用必须足够大才能使底物在酶催化反应中与受体充分结合，但一旦有产物生成，这些结合作用减弱以保证产物能解离出来。由于过量的键合反应存在，可造成酶抑制剂粘附在结合位点并锁住此

9、位点，这对与酶抑制剂的设计是非常重要的,活性位点也包括反应机理中起辅助作用的氨基酸。在酶催化反应机理中常见丝氨酸或半胱氨酸等亲核性氨基酸，作为反应机理的一部分它们会暂时与底物形成一个共价键,组氨酸经常作为酸/碱催化剂。这是因为组氨酸残基的吲哚环非常容易地达到离子形式和非离子形式的平衡，使组氨基酸既可以作为质子的接收体也可以作为质子的给予体,催化机理,酶可催化反应进行有若干个因素。除已经了解作为亲核试剂或酸/碱催化剂的 氨基酸在活性位点协助酶的催化机理外。另外一个因素酶催化自身键合过程。当活性位点对底物来说不是理想的形状，进行结合时活性位点会改变其形状以便适合底物的要求，使底物与活性位点的结合力

10、最强。这称作是诱导适合,诱导适合,然而，在这些结合过程中,同样意味着底物也被迫采取一种特殊的构象（并非最适构象）以便与酶有效地结合。使底物处于一种特殊的构象通常是使分子位于理想的位置上以便与上述的亲核性或酸/碱催化剂的进一步反应。底物与酶键合的另外一个特点是为按反应机理进行得容易，底物中重要的键可以被扭曲和削弱，。酶催化反应的一个例子是通过乙酰胆碱酯酶的水解神经递质乙酰胆碱,在这个反应中乙酰胆碱键合在活性位点上，其所处的位置便于丝氨酸残基的亲核进攻。组氨酸残基也同样处于理想的位置作为酸/碱催化剂。乙酰胆碱的酯基团和活性位点的色氨酸残基之间的氢键也削弱了酯连，使其离去更容易。反应机理解释了丝氨酸

11、和组氨酸所起的作用。,酶抑制剂,酶抑制剂是一类能够抑制酶的催化活性的药物。抑制剂可以分为竞争性或非竞争性。竞争性的抑制剂与天然底物竞争活性位点。抑制剂的浓度越大，天然底物占据活性位点的几率越小。相反，天然底物的浓度越大，抑制剂的影响越小。,非竞争性抑制剂不与天然底物竞争活性位点。这种抑制剂通常结合在酶的不同区域，产生了诱导适合以改变了酶的构形使活性位点不再识别底物。增加底物的数量对抑制作用的强弱无影响。,非竞争性抑制剂结合的活性位点被称作变构位点，经常在生物合成途径的起始阶段出现。这种变构位点与此途径的最终产物结合，并为此途径提供一个反馈控制。当最终产物的量很少时，变构位点未被占据，酶处于活化

12、状态。当产物很多时，变构位点被占据，因此切断了酶和生物合成途径。因此，最终的生物合成产物可以被当作一种先导化合物，来设计与变构位点结合的抑制剂。,竞争性抑制剂和非竞争性抑制剂都可以是可逆性的或是不可逆性的。可逆性抑制剂通过分子内的非共价键与酶相互作用（例如：氢键、离子键和范德华力）。在酶-抑制剂复合物和游离的酶以及非键合的抑制剂之间存在着一个平衡。平衡的位置将由分子间相互作用的强弱决定。如果分子间的相互作用非常强，平衡将会远离酶-抑制剂复合物，此时的抑制作用实际上是不可逆的。不可逆抑制剂一般包括活性的亲电基团，这些基团容易进攻酶中的亲核性氨基酸，导致共价键的形成。这种键很强并且不容易被破坏，酶

13、可以被永久的阻断。体内解决此问题的唯一途径是降解酶抑制剂复合物和合成新的酶。,酶选择性,为避免副作用酶抑制剂应该对靶酶有最足够选择性。有若干个例子说明酶以不同形式存在，这种酶被称为同工酶。催化反应是相同的，但同工酶之间的氨基酸组成有轻微的差别。如果这种变化是在结合位点上，则有可能设计出具有同工酶选择性的药物。特殊的同工酶在细胞或组织中更趋向于一种类型，因此，一种同工酶选择性抑制剂更有可能有一种特殊的作用和更少的副作用。,受体,受体是一类对体内的联系过程非常重要蛋白质。他们如同细胞的“字母箱”，接受来自被称为神经递质或激素的化学信使的信息。大多数受体嵌在细胞膜内，并横贯细胞膜并细胞外和细胞内区域

14、裸露。在细胞外的区域存在一个凹陷或裂隙被称作结合位点。化学信使适合这些结合位点，通过与底物和酶的活性位点的键合方式相同分子间作用力键合。相似地，键合过程也是一个诱导适合过程，借此受体改变形状以适应信使的要求,与酶不同的是，此过程没有发生任何反应。由于这是一个平衡的过程，键合的信能够以原型解离出来，受体恢复也原来的形状。这或许被认为是一个无意义的过程，但由于键合诱导的形状变化起到“敲打”的作用，结果导致信息传入细胞内。因此，化学信使可以传给细胞信息而不用进入细胞内。以后的内容中将对此进行更加详细地介绍。药物如何与受体结合的研究被称作药效学。,膜键合受体,化学信使,化学信使可以分为神经递质和激素两

15、种。神经末梢释放神经递质，这对神经向细胞传递信息是个很重要的机制。神经不与靶细胞直接相连，它们之间的空隙被称作突触间隙。当神经被刺激时，它会向突触间隙中释放一种神经递质并弥散跨过突触间隙，然后与细胞膜上的一种靶细胞受体结合。,神经传递,神经递质通常是小分子，如：乙酰胆碱(acetycholine)、去甲肾上腺素(norepinephrine)、多巴胺(dopamine)和5-羟色胺(serotonin)。它们与靶受体暂时结合、传递它们的信息、然后以原型解离出来并迅速失活，其失活速度如此之快以至于信息只被接收一次。这种失活也意味着神经递子不能激活较远处的细胞受体,神经递质和激素,激素是由腺体或细

16、胞释放出来的，随血流已遍布全身并激活所有可以识别它们的受体。因为它们要遍布全身需要经历很长的过程，所以它们不会轻易的失活。去甲肾上腺素是由肾上腺髓质在应急或危机的状态下释放的一种激素，使机体做好应急准备。其它的例子有甾体激素，它们在体内有不同的作用。无论信使是神经递质还是激素，它们激活受体的机理是相同的。这两个例子说明，化学信使于受体结合，引起其形状的改变，导致信息被细胞所接收,结合位点,受体的结合位点与酶的活性位点相似。结合过程同样也一致，既包括相同种类的分子间键合力和诱导适合过程。然而，受体的结合位点不催化任何反应，信使可以以原型离去,受体类型和亚型,在体内存在着大量的不同类型可与不同的化

17、学信使结合的受体，例如：被乙酰胆碱激活的的乙酰胆碱能受体，被肾上腺素激活的肾上腺素能受体，被多巴胺激活的多巴胺能受体。因为受体结合位点的形状、结构和氨基酸组成的不同，所以不同的受体对某种化学信使表现出特定的选择性，然而，与一种特定的化学信使结合受体并不是完全相同的，例如：肾上腺素受体有两种类型-和-受体。这两种受体均可以与肾上腺素受体结合，但在它们的结合位点处有轻微的差别。这对肾上腺素而言没什么区别，因为有可能设计出与一种肾上腺素受体结合比另一种更好的药物。因此对药物设计来说这是非常重要的.,然而，不同的受体在体内的分布是不均匀。例如，在心脏上的-受体多于-受体，这意味着选择性作用于-受体的药

18、物对心脏的作用比对富含-受体的其他组织的作用强，这种选择性在减少副反应的药物设计中是非常重要的。在一种特定受体类型的结合位点处也存在差别。例如：-肾上腺素受体有三种亚型（1-,2-和3-亚型）。这为设计具有更高选择性的药物提供了依据。例如：肺组织中2-肾上腺素受体居多，而在心肌组织中以1-肾上腺素受体占多数。已设计出模拟肾上腺素类抗哮喘药作用于2-肾上腺素受体，而不是1-肾上腺素受体，因此，它们只与肺组织而不是心肌组织中的肾上腺素受体结合，从而降低了对心血管系统的副作用。,激动剂和拮抗剂,激动剂为一类与受体结合位点键合并拟天然信使激活受体的药物，所需的诱导适合的键合过程激动受体，如果在缺少天然

19、信使的情况下，这种药物就会发挥其功效。拮抗剂为这样的一类药物，他们与受体的结合位点键合，但不激活受体，这源于它们或者不能产生所需的诱导适合或者不能使受体以不同的方式改变其形状。键合拮抗剂可以抑制天然信使与受体的结合，进而使受体接收不到所需的信息。当常量的信使剩余时，拮抗剂阻滞信息的传递则有实际意义。,并非所有的激动剂和拮抗剂均与受体的结合位点结合。一些拮抗剂键合在受体的不同区域，使蛋白质发生扭曲致使正常的结合位点不能够被识别。这相当于酶的变构抑制作用。在某些受体中，药物与变构位点键合，增强了天然信使的活性。例如，苯二氮卓类镇静药通过潜在的抑制-氨基丁酸（GABA）与其受体结合而发挥药效。,副作

20、用,通常副作用是由于药物结合多种类型受体而产生的。因此，药物设计主要目的之一是尽量选择性的作用于一种类型或亚型的受体。例如：5-羟色氨受体是一些抗抑郁药物的作用靶点。然而，如果这些药物与组胺或乙酰胆碱受体结合就会产生一些副作用,膜键合受体类型,1、配体门控离子通道受体；2、G-蛋白偶联受体；3、激酶连接受体。受体向细胞传递信号的机制取决于受体的类型，这种机制被称为信号传导。,配体门控离子通道受体,在此类型的受体中，受体是离子通道中完整的部分。离子通道是跨膜并形成通道的蛋白复合物。离子通道的作用是允许离子流过细胞膜，特定的离子通道有：钠、钾、钙和氯离子通道。因为许多酶催化反应依赖于离子的浓度,没

21、有离子通道，离子不能通过脂溶性的细胞膜，这将对细胞的化学产生损坏作用。然而离子通道不能永久地开放，因为任意让离子通过细胞膜可能会产生无任何离子通过细胞膜一样的破坏作用。离子通道通常情况下关闭的，只有在接收到信号时才开放。这就是受体所在的地方，控制离子通道是开放或关闭,配踢门控离子通道受体,配踢门控离子通道受体,配体门控离子通道受体,在静止状态下，离子通道是关闭的，受体的结合位点未被占据。开启离子通道的信号来自化学信使，化学信使与受体结合，就像先前所描述的那样引起受体形状的改变。这种形状的改变是类似多米诺骨牌效应的开端，此种效应会传遍整个离子通道。组成离子通道的蛋白通常处于可将离子通道隐藏起来的

22、位置上，一旦信使与受体结合，蛋白质会改变它们彼此间的相对位置，导致通道的开放。然后,离子便可以经通道流入。当化学信使与受体解离时，受体和离子通道恢复原来的形状，阻断离子的流动。因此过程是由化学信使（配体）引发的，其作用是打开隐藏离子通道的大门,这种受体被称作配体门控离子通道受体。由于受体是离子通道的整体部分，受体与信使结合其所产生的作用几乎是当离子通过通道时就被细胞立即感觉到了。因此，当快速的信息交流是非常重要时，使用这种形式的信号传导模式（例如：一种神经信号与另一种神经信号交流）。,G-蛋白偶联受体,第二种类型的受体是G-蛋白偶联受体（图5），这是由于受体经称为G-蛋白的信号蛋白向细胞专递信

23、号。G-蛋白偶联受体为连有裸露受体外面可与化学信使结合的结合位点的横贯细胞膜受体，但是，在受体内也存在一个结合位点，它只特异性与G-蛋白结合。当受体处于休眠状态时，此结合位点是关闭的。,G-蛋白有三种亚基组成（、和），可以自由地通过细胞膜。它也有一个结合位点，可以与被称为鸟苷二磷酸（GDP）的核苷结合。在此种状态下，G-蛋白是无活性的,G-蛋白激活,这种类型的受体向细胞传递信息的方法包括几个阶段1.化学信使与受体结合，引起受体改变其形状。这种形状的改变释放出G-蛋白的结合位点。2G-蛋白与这个结合位点结合，在受体和G-蛋白之间产生相互作用，导致G-蛋白本身发生形状的变化。3G-蛋白形状的变化改

24、变了对GDP的结合位点，致使有利于鸟苷三磷酸（GTP），而不是GDP。因此，GDP与G-蛋白解离，GTP取代它的位置。,G-蛋白激活,4G-蛋白与GTP间的相互键合作用引起G-蛋白再次改变其形状。改变后的结构不稳定，使-亚单元（同GTP一起）与-和-亚单元分离。-亚单元和、-二聚体与受体分离。接着受体可以和另一个G-蛋白键合，只要化学信使与受体结合，此过程就重复进行。这意味着一种化学信可引发若干种G-蛋白断裂。,G-蛋白-亚基作为一种信号单元，它可以在细胞膜内游动直到与膜键合的酶接触，此酶被称为腺苷酸环化酶。这种酶有一个结合位点，可识别-亚基并与之结合。由此引起的诱导结合引起酶构型的改变并使其

25、活性位点被显露出来。由此酶催化的反应是腺苷三磷酸（ATP）转化成环AMP（环腺苷单磷酸）。,只要-亚基键合在酶上反应就会持续发生，这意味着一种-亚基能够导致若干个环AMP分子的合成另一种放大过程。环AMP是由细胞质产生的，是一种第二信使的代表。它引发细胞内信号级联的开端，致使信号进一步被放大，导致细胞内若干种不同的酶被激活或失活。,酪氨酸激酶偶联受体,酪氨酸激酶偶联受体可以被认为是一种受体和酶的混合体。受体蛋白横跨细胞膜，它有一个细胞外的区域和细胞内的区域。细胞外的区域作为受体,有一个结合位点等待接收其化学信使。细胞内的区域作为一种酪氨酸激酶，有一个活性位点，当受体处于休眠状态时，此活性位点是

26、关闭的。这种酶催化的反应是蛋白底物上的酪氨酸残基的磷酸化。为了能使此反应进行，需要腺苷三磷酸（ATP）提供磷酸单元。ATP自身脱去磷酸生成腺苷二磷酸（ADP）。,酪氨酸激酶偶联受体,蛋白酪氨酸残基磷酸化,激活酪氨酸激酶偶联受体的化学信使包括激素（例如胰岛素）、生长因子和细胞因子。为了阐明当酪氨酸激酶偶联受体被激活后产生的效应，表皮生长因子受体（EGF-R），之所以这样命名是因为化学信使为激素表皮生长因子（EGF）。,EGF-R二聚物的磷酸化引发了一个相当复杂的级联效应，此效应为各种的蛋白和酶与磷酸化作用的区域结合的开端。在这些蛋白中，其中有一些是单一蛋白，它们被激活到达细胞的其它部位，引起进一

27、步的反应。其余的酶被激活催化细胞内进一步的反应。其全部过程的太复杂的不可能在本教材中详细叙述。总的来说，最终的作用是称为转录蛋白的蛋白质被激活，它与DNA相互作用并引起基因表达。这引发了细胞蛋白质的合成，导致细胞生长和细胞分裂。已经观察到若干种癌症与诸如EGF受体等激酶受体不规则的激活有关。因此，设计能够切断这种受体的酪氨酸激酶活性的化合物对癌症治疗可能有效,细胞内受体,并不是所有的受体都是膜键合受体。在细胞内存在着一类受体，它们可以结合化学信使，如：类固醇、甲状腺激素和类维生素A（retinoid）。所涉及的化学信使要通过细胞膜到达它们的靶受体必须有足够的脂溶性。雌激素受体为一典型细胞内受体

28、，它与另一种蛋白质形成复合物存在于细胞质内。当雌性激素雌激素进入细胞后，它与受体-蛋白复合物结合，导致蛋白-受体复合物的分解。然后，受体-配体复合物进入细胞核，于特定的DNA序列结合，从而激活转录和产生mRNA，mRNA被翻译形成各种功能和结构的蛋白,激活雌激素受体,载体蛋白,载体蛋白功能载体蛋白可以自由地在细胞膜游动，到达细胞膜的内外表面。在其外表面为疏水性的与脂溶性的细胞膜通过范德华力的相互作用结合的氨基酸，在其中心为一个能够容纳极性分子亲水性的腔。载体蛋白的功能是“偷运”重要的极性分子通过细胞膜。它是将极性分子包埋在亲水性的腔内，转移通过细胞膜，然后将其释放到细胞内。载体蛋白对于细胞生存

29、所需的“构件”的转运是非常重要的。,载体蛋白阻断剂,一些药物抑制载体蛋白转运它们的自然宿客。例如：三环类抗抑郁药通过抑制由其载体蛋白转运的去甲肾上腺素的摄取而起作用。这些载体蛋白负责将突触间隙中的去甲肾上腺素转运回释放它的神经中。抑制这一过程意味着被释放的去甲肾上腺素将长时间的存在于神经突出间隙间，使靶细胞的肾上腺素能受体再次被激活。结果导致肾上腺素的活性增强。可卡因可以抑制载体蛋白与外周神经系统内的去甲肾上腺素相结合，也抑制载体蛋白与中枢神经系,载体蛋白阻断剂,统内的多巴胺的结合。前者的活性是属于可卡因的生理作用（如：饥饿感的抑制），而后者则属于其精神上的作用.一些药物可自然底物竞争的载体蛋

30、白。例如：安非他明被载体蛋白转运至神经中去竞争去甲肾上腺素。这意味着它长时间占据载体蛋白，而不能载体蛋白使与去甲肾上腺素结合将其转运回神经，导致受体更被激活，肾上腺素能活性更强。,药物“偷运”,载体蛋白为极性分子通过脂溶性的细胞膜提供了一种方法。药物连接一个自然底物如：一个核酸碱基。后者通过受体被识别，将化合物“偷运”至细胞内。尿嘧啶氮芥(uracil mustard)是一种抗癌药物，它就是通过这种方式被转运至细胞内的。药物的嘧啶部分被载体蛋白所识别，而氮芥部分为一种烷化剂，它与DNA结合并抑制DNA的功能。一些药物与自然底物在结构上非常相似，这样它们就可以被载体蛋白接受。例如：L-多巴(L-

31、dopa)用于帕金森病治疗的药物。由于它是一种氨基酸，可被氨基酸载体蛋白“偷运”通过血-脑屏障。,结构蛋白,结构蛋白功能结构蛋白包括在植物中的纤维素和在动物中的胶原。通常，结构蛋白不是药物的重要靶点。一种叫做管蛋白的就是一个例子，它能聚合形成小的管子被称为微管蛋白。这些微管蛋白有不同的细胞功能，它们对细胞结构的完整和稳定很重要。,管蛋白和微管蛋白,微管蛋白对细胞的分裂也同样重要。当一个细胞将要分裂时，微管蛋白解聚形成它们的微管蛋白单体单元。然后这些单元再聚合形成纺锤型结构，它拉动两个子细胞分离，构成子细胞的基本构架，通过这个构架染色体转移到每一个子细胞中。,药物对微管蛋白的作用,解聚微管蛋白的

32、药物能够用于治疗关节炎，此种药物减少炎症细胞即嗜中性粒细胞的移动，因此抑制它们进入关节。抑制微管蛋白解聚和再聚合的药物抑制了细胞的分裂，对治疗癌症有潜在的作用。长春新碱(vincristine)是一种抗癌药，它可抑制聚合作用，而紫杉醇(taxol)是抑制解聚作用的药物。,核酸,核酸是若干种重要药物的作用靶点，这包括各种抗菌剂和抗癌剂。核酸有两类型脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）。DNA是细胞的基因模板，包含所有细胞蛋白质生物合成所需的信息。它由两种聚合的寡核苷酸丝状体组成，形成一个双螺旋的结构。螺旋体的每一个丝状体均由一个脱氧核糖磷酸酯骨架组成，每一个糖的部分都连着一个核酸的碱基。双

33、螺旋体通过氢键相互连接，这样一个丝状体的核酸碱基与另一个丝状体的碱基相连。核酸的配对原则是腺嘌呤与胸腺嘧啶配对，鸟嘌呤与胞嘧啶配对。,核酸,这意味着DNA的一个丝状体与另一个是互补的，并解释了基因信息是怎样在细胞间和世代间传递的。DNA螺旋体的解旋意味着每一个丝状体可以作为两个等同可将信息传给子细胞的DNA分子的合成模板。在DNA分子存在中的核酸的碱基和序列确定了基因的密码。,RNA分子与DNA由一个基本结构相似。然而，其糖的部分是核糖而不是脱氧核糖，核酸碱基尿嘧啶取代了胸腺嘧啶。其它不常见的核酸碱基则更少量的存在,RNA是一种单聚物，不能形成双螺旋结构。RNA有三种类型信使（mRNA）、核糖

34、体（rRNA）和转运（tRNA），它们都是蛋白质生物合成所必需的。信使RNA作为DNA特定区域的模板，运载着特定蛋白质的基因密码。核糖体RNA位于核糖体上，其功能为蛋白质合成的“工厂”。转运RNA是一个“装配器”，用来解释基因密码和有两个组装区域。一个组装区域由三个核酸碱基组成，与mRNA上核酸碱基的特定密码子相互补，而另外一个组装区域识别一个特定的氨基酸。按照此种方式，核酸碱基的特定的一个密码子对应一个特定的氨基酸。对每一种天然存在的氨基酸都有其对应的tRNA，用来识别不同的密码子,传送RNA,在蛋白质的生物合成过程中，tRNA连接mRNA分子的一个末端，然后快速地通过丝状体。在它通过丝状体

35、时，mRNA上的核酸碱基被当作密码子翻译。识别的密码子的tRNA被键合，并带来相应密码子所需的氨基酸密码。蛋白质在tRNA上被构建，并在tRNA之间转移直至完整的蛋白质被合成出来,蛋白质生物合成,DNA 嵌入剂,嵌入药物以嵌入折叠的碱基对的方式与DNA结合。嵌入使DNA双螺旋结构扭曲，抑制DNA的复制，阻止蛋白质的合成。具有此种作用的药物已被发现应用到抗菌剂和抗肿瘤药。为了在折叠的碱基间滑动，药物必须是平面型的，有适当的尺度。同时它也必须是疏水性的，这样有利于药物与其上、下碱基对的分子间的相互结合。芳香环或芳香杂环结构能满足这些要求，例如：抗菌剂普罗黄素。,DNA 嵌入剂,三环系统是以适当的尺

36、寸被嵌入，并能够通过范德华力的相互作用与核酸碱基相连。普罗黄素也含有可与DNA骨架上的磷酸基团以离子键结合两个离子化的氨基，因此增强了相互结合作用。一些嵌入剂位于DNA螺旋体的沟槽中。DNA螺旋体有两个不同的沟槽，一个小的和一个大的。当在几种药物间比较哪一个更有优势时，这些沟槽的尺度是重要的。,烷化剂,烷化剂含有如卤代烷的一个亲电性的官能团，卤代烷与DNA上的亲核性的基团（例如：鸟嘌呤单元上的氮原子）进行反应，导致一个亲和取代反应，卤素被亲核取代下来，与药物形成一个共价键。如果药物存在有两个亲电基团，那么反应发生两次，导致一个丝状体内或丝状体间的交叉连接。无论是那种方式，交叉连接破坏了DNA的

37、正常功能。尿嘧啶氮芥（B3）为以此种方式作用药物的代表,链切断子,一些药物与DNA反应去切断DNA链。calicheamicin1I是一种从细菌中分离出来的抗肿瘤药。它与DNA的小沟槽结合，通过产生高活性自由基来切断DNA链。此反应之后强劲的力量是来自于特殊的双炔烯（enediyne）系统一个芳香环的形成。反应开始于一个亲核性的基团进攻一个三硫化物官能团。然后被释放的硫原子与一个活性,-不饱和酮进行麦克尔（Michael）加成反应。得到的产物环芳香化生成一个从DNA上获得两个氢原子的芳香的双自由基。结果使DNA变成了一个双自由基。然后与氧反应致使链的断裂。,反义治疗,在最近几年中，已经开始设计

38、能与mRNA键合的药物。此项战略被称为反义治疗，因为它涉及含有与靶mRNA碎片互补的（complimentary）碱基对的寡核苷酸的合成。基本原理是合成的寡核苷酸通过碱基互补将键合到mRNA的表达complimentary碎片上。一旦键合，反义药物抑制mRNA的翻译，阻断特定蛋白质的合成。如果这种蛋白质是一种酶或受体，那么它的合成会很少，与蛋白质有关的活性也会降低。因此，反义治疗与使用酶抑制剂或种受体拮抗剂相同的作用。在理论上能设计反义药物可以破坏一种特定的同功酶或受体亚型，然而，反义治疗对靶点选择性的潜力要比理论上的更强。,反义治疗有很大的潜力。但必须克服种种困难。例如：寡核苷酸的糖磷酸酯骨

39、架很容易被水解，因此这些化合物不具有口服活性；所以必须设计更稳定的骨架。同时也要认真考虑哪种mRNA的碎片被当作靶点。这个碎片应该对靶mRNA是唯一的，但它也应是易受药物的影响。如果mRNA折叠将一个碎片隐藏起来，反义药物将不能与之键合。,rRNA的抑制作用,核糖体RNA是一些重要抗菌剂的靶点，例如：链霉素（stretomycin），四环素(tetracyclines)，氯霉素(chloramphenicol)和红霉素(erythromycin)。所有的这些药物都与核糖体RNA键合，键合后抑制蛋白的生物合成。例如：氯霉素键合核糖体tRNA，然后抑制核糖体沿着mRNA的移动，或许通过抑制肽链在t

40、RNA之间转移的机制。氯霉素是一种选择性抑制伤寒的药物，也可用来治疗对其它的抗菌药不敏感严重的细菌感染。同时它被广泛的用于眼部感染的治疗。然而，此药具有相当的毒性，尤其是对骨髓的毒性。,类脂,细胞膜 细胞膜由作为疏水性的屏障的磷脂双分子层组成。水和离子只能借助离子通道才能通过这个屏障，这一过程是被受体所控制的。极性分子则只能通过载体蛋白。结果，不同的离子和极性分子在细胞膜的内外形成浓度梯度。例如：细胞内钾离子的浓度比细胞外液中的浓度高。相反，细胞外钠离子的浓度要比细胞内的高。这些浓度梯度的存在对诸如延神经的神经信号传导等一些重要的功能是非常必要的。对于一些试图作用于细胞内的靶点药物，细胞膜也是

41、它们的屏障。为了通过细胞膜，药物必须有足够的疏水性才能通过细胞膜。或者被设计成能够被载体蛋白接受的形式。,药物代谢动力学,设计极其有效地与靶点相结合的药物是有可能的，但这并不意味着这些化合物将会有临床活性。因为药物必须要给病人服用，然后经过全身，在到达特定的靶点前可能被各种不同的因子所消除、破坏或抑制。值得考虑的因素有四-吸收、分布、代谢和消除。药物代谢动力学是对这些不同因子的研究，为有关身体对药物的反应而不是药物对身体的作用研究,5的原则,在药物设计的过程中要尽可能早的考虑药物代谢动力学是十分重要的。如果药物不能到达靶点，那么让药物与作用靶点完美结合是不可能的。由此种原因，与多研究项目将重点

42、放在靶点结构上分子量低于500；不多于5个氢键供体基团；不多于10个氢键受体基团；累积的log P值小于+5。这就是所谓的“5的原则”因为数字5（或者它的倍数）与每一个条件均相关。这些限制的原因将在以后的章节中详细说明。然而，分子的分子量和极性越大，它的口服活性就会越小。,药物吸收,药物吸收一种口服的药物为了到达特定的靶点必须经过几个屏障。其中之一就是肠壁。大多数口服给予的药物是在小肠上部被吸收的，它们必须通过肠壁才能进入血液。如果药物的分子量很低（小于200），那么它能够挤进肠壁间的小空隙中。然而，大多药物的分子量大于200，必须经由肠壁细胞系从胃肠道进入血液。由于细胞被细胞膜所包围着，所以

43、无疑药物必须两次通过细胞膜。,细胞膜,组成分子细胞膜的主要成分是磷脂。这些磷脂的结构不同，但在每个结构中都有含有一个可离子化、连接两个长的疏水性碳链的磷酸酯基极性头的基团。磷脂酰胆碱是一种细胞膜上常见的磷脂。,在细胞膜中，磷脂分子排列成两层，厚度大约有80。疏水性的链向内指向膜的中心，而极性的头基团位于细胞膜的内外表面，形成磷脂双分子层。这意味着极性头基团能够顺利地与细胞内外的含水环境相互作用，而疏水性的尾部与水远离，彼此通过范德华力的相互作用结合。磷脂双分子层是一个流动的结构，因此它存在其它不同的结构，例如：糖蛋白、受体和酶，它们虽然嵌在细胞膜内但它们就像在海上活动的冰上一样仍可以运动。然而

44、，在这应注意的是细胞膜的中心为疏水性和脂溶性的。这意味着细胞膜对水、离子和极性分子的通过起到一个疏水性屏障的作用，进而抑制它们进入或离开细胞,药物溶解度,如果一种药物要通过肠壁细胞系，它必须能够溶解在细胞膜的疏水性中心内。这意味着药物必须是脂溶性的。然而，如果要溶解在肠和血液中，它也必须要有一定的水溶性。因此，药物必须存在一个亲水性和疏水性的平衡。极性或脂溶性太强的药物不会通过细胞膜，也不会被吸收。同样，药物的极性不够大将很难在含水的环境中被溶解。这同样会导致很差的吸收，因为这种药物会在场内凝固成脂溶性的油珠，使其与肠壁的接触面积变小。,药物的亲水性和疏水性特性是影响药物吸收的决定因素，从理论

45、上说，药物的分子量是无关紧要的。然而，实际上，大多数口服活性药物的分子量均低于500。这是因为高分子量的化合物更可能含有大量极性的官能团，它们的存在会限制药物的吸收。像大拇指规则那样，药物应该含有不多于5个氢键供体基团和10个氢键受体基团。破坏这些规则的极性药物通常口服没有活性，必须注射给药。,有种说法认为：一些强极性的药物如果能够获取细胞膜内特定的载体蛋白，它们可以通过消化系统被吸收。载体蛋白对细胞的生存很关键，因为它们偷运各种生合成途径所需的强极性构建单元（如：氨基酸和核酸碱基）。如果药物的结构与这些构建单元的结构相似，那么它也有可能被载体蛋白偷运进细胞。其它的强极性药物如果它们的分子低（

46、低于200）也能被吸收入血液中，也就是说它们能够通过肠壁细胞系之间的空隙，而不是经过细胞系。有时，高分子量的极性药物能够通过肠壁细胞，实际上并没有通过细胞膜。这一过程被称为胞饮作用，药物被细胞膜包裹，细胞膜与囊泡的结合处断开，将药物带入细胞膜。然后囊泡与细胞膜融合将药物释放到细胞的另一侧。,药物分布,一旦药物被吸收进入血液，它就被分布于全身。药物首先跟随血液进行循环，接下来通过供血系统分布到各个组织和器官。在一些情况下，药物将被分布到各个组织和器官的细胞中。分布的速度和程度受到包括药物本身的物理性质的各种因素影响,供血系统周围的分布,遍布人体内能够运载血液的管子被称为动脉、静脉和毛细血管，心脏

47、是驱动血液经流这些管子的泵。运送从心脏流出来的血液主要动脉被称为大动脉，由于它可以将血从心脏运送很远，它被分成很细很细的动脉-就像是从一棵树杆中放射出的枝和插一样。最终，血管被分成极细状态犹如树的细枝。这些血管被称作毛细血管，氧、营养素和药物能够从这些毛细血管中出来供体内的组织和器官使用。同时，如细胞裂解产物和二氧化碳等废物从组织中被转移到毛细血管中，再由毛细血管运载出去和进行处理。毛细血管开始组成更大的管子形成了静脉，它将血液带回心脏。,一旦药物被供血系统吸收，它就被分布于全身。这只需要1分钟，这是由于在这段时间里整个血流量完成一次循环。尽管药物在整个血液中被平均分布，但这并不意味着全身的分

48、布是均匀的，因为身体的某些部位的血液供应要比其它的部位多。,供血系统周围的分布,分布到组织,因为药物的作用的靶点是各种不同组织和器官的细胞，所以药物不会只停留在血液中，如果药物停留在血液中，那就无任何作用了。因此，药物为达靶点不得不“逃离”供血系统。人体内大约有100亿根毛细血管，总表面积达200m2。它们探入人体的每一个部位，因此它们和细胞间的距离不会超过20-30m。每一个毛细血管都非常窄，只够红细胞自身通过。它的细胞壁是由一个薄的、单层的密集细胞组成的。然而，在细胞间存在有直径为90-150的空隙，这些空隙足以让药物大小的分子通过，但却不能允许存在于血液中的血浆蛋白通过,因此，药物离开血

49、液系统不必通过细胞膜，可以自由和快速地分布到人体组织和器官周围含水的体液中。然而，一些药物会与血液中的血浆蛋白结合，因为血浆蛋白不能离开毛细血管，所以任何键合这些蛋白的药物也被限制在毛细血管中不能到达其靶点。,分布到组织,分布到细胞,一旦药物已经到达了组织，如果药物的靶点位置是在细胞膜上适合受体，它就会立即起作用。然而，由于药物的分子靶点被包含在细胞内，为了发挥作用有许多药物必须进入组织的个体细胞内。这些药物包括酶抑制剂和那些与细胞内的核酸或甾体受体相作用的药物。这些药物必须有足够的疏水性才能通过细胞膜，否则除非借助载体蛋白。,其它分布因素,根据上面所描述的分布形式，在血液中循环的游离药物的浓

50、度在给药后会快速地降低，但是还有其它的因素会减少药物在血液中的量。疏水性很强的药物经常被脂肪组织所吸收而从血液中消除。有电荷的药物可能与各种大分子结合也从血液中被消除。药物也可以与如白蛋白的血浆蛋白可逆性结合，降低了游离药物的浓度。因此，只有服用药物很小的百分比才真正地到达所期望的靶点。,血-脑屏障,血-脑屏障是一个很重要的屏障，如果药物将要进入大脑内起作用，它们必须通过此屏障。向大脑提供血液的毛细血管与紧密适称且不含有空隙细胞排列在一起（与体内其它部位的毛细血管不同）。而且，毛细血管的外部被与细胞附近的脂肪形成脂肪屏障所覆盖。因此，进入大脑的药物必须溶解通过毛细血管的细胞膜中，也得溶解通过附