药物制粒技术及流化床制粒影响因素的探讨.ppt

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1、药物制粒技术,毕建杰,制粒的含义,制粒（granulation)是把粉末、块状物、溶液、熔融液等状态的物料进行处 理制成具有一定形态和大小的颗粒（粒子）的操作。制粒操作作为粒子的加工过 程，几乎与所有的固体制剂相关，且关系固体制剂的质量。,所谓药物制粒就是将原 料（中药为浸膏）与一定比例的辅料相混合，用水或乙醇等作为润湿剂制成所需 大小的颗粒。有些剂型如片剂、胶囊剂等，颗粒是一个中间体，而有些剂型如颗 粒剂，颗粒是一个最终的产品，所以制粒工序或制粒工艺在制剂生产过程中是非 常重要的环节。,药物粒化优点,可提高药物在药品中的均匀度；可提高物质密 度；可提高流动性和速率均一性；便于制剂和调剂；可减

2、少粉尘；可改 进药品的外观。药物颗粒主要用于制备压片物质，其次作为灌胶囊的前体物质。在一些应用中，药物颗粒用于生产球形颗粒使之适用于改变了的释放指征或用于 制备供患者直接喷洒的颗粒。,制粒工艺的发展,制粒工艺的发展大体上经历了三个过程，即传统的手工制粒法、机械制粒法 及一步制粒法。,广义的制粒（granulation)是指将粉末、块状、熔融液、水溶液等状态的物 料经过加工，制成具有一定形状与大小的粒状物的操作，包括块状物的细粉化(size reduction)、恪融物的分散冷却固化（prilling)等。狭义的制粒是指把粉末 聚结成具有一定形状与大小的颗粒的操作。为了区别单个粒子与聚结粒子，把

3、前 者叫一次粒子（primary particle)，把后者叫二次粒子（second particle)。颗粒 通常指的是粒度为0.13.0mm的固体粒子。,颗粒成型途径,颗粒成型大致通过三种途径：由微小粒子（粉末）聚集成型，或固体粒子表面被覆盖，使粒径变大；由粒 子的聚集物或成型物再碎解而得较小的粒状物；由熔融物质分散、冷却、固化 而得粒状物。因此，从广义上说，结晶、粉碎也属于制粒的范畴。,制粒的目的,改善流动性一般颗粒比粉末粒径大，每个粒子周围可接触的粒子数目 少，因而黏附性、凝集性大为减弱，从而大大改善颗粒的流动性，使固体物料能 与液体一样可定量处理。防止各成分的离析混合物各成分的粒度、

4、密度存在差异时容易出现离 析现象。混合后制粒，或制粒后混合可有效地防止离析。防止粉尘飞扬及器壁上的黏附制粒后可防止环境污染并减少原料的损 失，有利于GMP管理。调整松密度，改善溶解性能。改善片剂生产中压力传递的均匀性。便于服用、携带方便等。,在制药工业中，制粒作为粒子的加工过程，要达到某种工艺或剂型的相应要 求，几乎与所有固体制剂的制粒制备及质量相关，制成的颗粒可以是最终成型产 品也可以是中间体。如颗粒剂、微丸、滴丸等必须通过制粒成型；片剂、胶囊剂 需借助制粒改善颗粒的流动性与可压性，以便于充填、分剂量和压片；为了方便 粉末的处理也经常需制成颗粒；供直接压片用的辅料也常需制成颗粒；药物经制 粒

5、后可使制剂产生预期的速效或长效作用等。,制粒目的不同，要求有所不同或有所侧重。如压片用颗粒，以改善流动性和 压缩成型为主要目的；而颗粒剂、胶囊剂的制粒以流动性好、防止黏着及粉尘飞 扬、提高混合均匀性、改善外观等为主要目的。,制粒技术分类,制粒技术是制药过程中极其重要的技术之一。由于不同制粒方法以及不同制 粒条件所获得的颗粒不同，故根据不同制粒目的和物料性质正确选用制粒方法，在制剂的成型工艺过程中起着举足轻重的作用。根据制粒技术的发展，可将制粒方法分为湿法制粒、流化床制粒、喷雾干燥 制粒、干法制粒及其他制粒方法,湿法制粒技术现状,湿法制粒是由原辅料粉体与黏合剂混合制成软材、制备颗粒、干燥等工序构

6、 成。然而，制软材传统上沿用以槽式混合机制成软材再经摇摆式颗粒机制湿颗 粒，然后用干燥箱烘干成干颗粒。这种传统的槽式混合加摇摆制粒的工艺特点是 各自工序相对独立、成本低；缺点是生产效率低、劳动强度大、槽内死区多、易 交叉污染、生产周期长、设备占地面积大、“散尘”污染高、成型效果差、流动 性不好及压片片重差异大。近期，已逐渐被挤压式制粒、快速搅拌制粒和高速湿 法混合制粒等所取代。,挤压式制粒技术,目前生产上多用摇摆式挤压制粒设备，但随着制剂工业的发展，特别是药物 释放技术（DDS)的成功开发和进入大生产，常规制粒设备如摇摆式制粒机已难 以满足DDS发展的需要，如缓释、控释颗粒剂、胶囊剂、片剂的处

7、方中常常加 入大量的高分子缓控释材料作为黏合剂，软材硬度和黏度比普通制剂要大得多。摇摆式过筛制粒时，不仅软材常常粘在筛孔中，难以顺利进行，而且颗粒硬度、粒径分布等参数难以准确控制，常导致缓释、控释制剂达不到释药要求，各国制 药机械工程技术人员为了满足制剂工程的特殊要求，开发了一系列挤压式制粒设 备。如螺旋式挤压式制粒设备、篓孔式挤压式制粒设备、滚压式挤压式制粒设备 和填压式挤压式制粒设备等。其中螺旋式挤压制粒设备，由于其具有挤压力较恒 定，可任意调节，产品质量稳定，且适合连续化大生产等特点，已广泛应用于制 剂工业大生产。,快速搅拌制粒技术,快速搅拌制粒技术是利用快速搅拌制粒机完成的制粒技术。由

8、于该设备运行 时桨叶和制粒刀同时旋转，形成三向搅拌并同时切割制粒，故物料混合非常均 匀，也不存在结块现象；又由于药料与辅料被共置于制粒机的密闭容器内，混 合、制软材、切割制粒与滚圆一次完成，故制成的颗粒圆整均匀，流动性好，辅 料用量少，制粒过程密闭、快速，污染小。,高速剪切混合制粒技术,当今湿法制粒装备已发展到高速湿法制粒，而其中高速剪切混合制粒机是近 年来发展比较快、应用得最多的制粒设备，亦是最经济的。其把混合与制粒工艺 合在一起，并在全封闭的容器内进行。其特点是既节约了时间又满足了 GMP的 要求，混合效果好、生产效率高、颗粒与球度佳、流动性好、易清洗、无污染、含量稳定和能耗低等。其是一种

9、制粒量多、速度快、颗粒好、能耗省的设备，深 受用户的欢迎。但是其对制粒的物料有一定的要求。,高速湿法制粒中应用的高速剪切混合制粒机，现以卧式高速剪切混合制粒机 为主。卧式高速剪切混合制粒机其制粒原理是将混合及制粒两道工序在同一容器 中完成，采用下旋式搅拌，搅拌桨安装在锅底，并与锅底形成间隙。搅拌叶面能 确保物料碰撞分散成半流动的翻滚状态，并达到充分的混合。随着黏合剂的注 入，使粉料逐渐润湿，物料形状发生变化。而位于锅壁水平轴的剪切刀与搅拌桨 的旋转运动产生涡流，使物料被充分混合、翻动及碰撞，此时处于物料翻动必经 区域的剪切刀可将团状物料充分打碎成颗粒。同时，物料在三维运动中颗粒之间 的挤压、碰

10、撞、摩擦、剪切和捏合，使颗粒摩擦更均匀、细致，最终形成稳定球 状颗粒从而形成潮湿均匀的软材。其中，制粒颗粒目数大小受物料的特性、剪切 刀的转速和制粒时间等因素制约。,湿法制粒在固体制剂中常适用于需要添加黏合剂（如乙醇、糊精）进行混合 才能成粒的药品。其同时适用于：（1)压片时需加入黏合剂可增强粉末的可压缩 性和黏着性；（2)胶囊充填或压片对流动性要求较高时可用此法；（3)对低剂量 药物分布均匀、色彩良好，也可用此法解决；（4)固体制剂中也可用此法，使用 适当的溶剂和黏合剂增加药物溶出速率。,另外，卧式高速剪切混合制粒机每批操 作时间不到lOmin，可生产成品80200kg，工效比传统工艺提高4

11、5倍。其 次，较传统工艺减少25%黏合剂，干燥时间缩短。而成粒近似球形，流动性好。同时，其出口可与沸腾干燥相接，而粉料可用提升机或真空上料机加到湿法制粒 机内。,干法制粒技术现状,干法制粒是通过粉末混合物加压制成大片后再经粉碎整粒制成所需粒度的颗 粒，适用于热敏性药物。干法制粒机是继第二代制粒方法的“一步制粒”后发展 起来的一种最新的制粒方法，,干法制粒优点,（1)环保式的制粒工艺，节能无污 染，无需润湿剂（溶剂、乙醇、水等及淀粉浆）；（2)解决了溶剂制粒的防爆问 题和废气排放污染造成的环保问题；（3)省去了干燥工序，节约了大量的能源；(4)随着干法制粒所需的新型黏合剂不断开发出来并进入社会工

12、业化生产，成本 也大幅下降；（5)所需设备少、占地面积小、省时省工，同时由于制粒中不使用 黏合剂，制成片剂容易崩解。,干法制粒缺点,缺点是压片时“逸尘”严重，易造成交叉污染，压 制颗粒的溶出速率较慢，故不适用于水溶性药物,流化床制粒技术现状,流化床制粒是在流化床干燥工艺中加辅助黏合剂喷雾工艺而成，流化床制粒 又称一步法制粒，其集混合、制粒、干燥于一体。其原理为：利用气流作用，使 粉粒产生流态化而混合。黏合剂采用气流式喷雾定量喷洒在粉体上，使其凝集，并采用热风流动对物料进行气-固二相悬浮接触的质热传递达到颗粒干燥。,流化 床制粒的优点,（1)集混合一制粒一干燥于一体，混合的时间、产品水分含量、干

13、燥后制粒质量和均匀性等满足相应要求；（2)制粒成品颗粒较松，粒度在 2080目，且成品外观近似球形，流动性好；（3)生产效率高、劳动强度低；(4)混合、制粒、干燥过程均应在全封闭负压状态下，以防止粉尘污染和飞扬，受外界污染低。,流化床制粒的缺点,（1)电耗较高；（2)洗清相对困难；（3)控 制不当易产生污染。流化床制粒由于制粒机构造不同，制粒过程中，颗粒粉末间 受的力不同，造成制得的最终颗粒状态差异很大。流化床制得的颗粒有较大的分 散性，颗粒内孔隙较大，使水易渗透崩解。但是，通过流化床制粒可以减少辅料 的加入量，改变吸湿性材料的空间分布，尽可能阻止水分的进入而提高制剂的防 潮能力。,1.沸腾制

14、粒机,沸腾制粒机是集混合一制粒一干燥于一体的设备。沸腾制粒机是目前药厂广 泛选用的流化床制粒设备，其工艺亦日趋成熟。沸腾制粒机特点：（1)进风采取23级过滤，引风机带有消音装置，整个混合、制粒、干燥工艺过程从进风、雾化、排风都处于全封闭状态；（2)机 器的喷雾压力与粒度、进排风温度及风量、负压、黏合剂用量及浓度等应满足实 际工艺要求，并使制粒快速干燥、均匀；（3)采用多流体雾化器，且整个黏合剂 喷雾有程序控制；（4)其捕集尘布袋过滤器两端压差，能自动测查并可控，使床内保持最佳流化状态；（5)双捕集滤袋系统，清灰彻底。,2连续流化床制粒机,连续流化床制粒机在传统沸腾干流技术中融入喷雾和气流分级的

15、技术，它是 流化床设备的衍生产品。其特点：（1)采用流化冷却（干燥）方式，质热传递 快；（2)喷雾方式制粒，产品强度可控；（3)气源系统分级，成品粒度范围极 小；（4)连续式制粒作业，生产效率高。主要用于医药、食品、化工等行业的粉 末物料混合、干燥、制粒、颗粒“喷涂”、放大、熔融液冷却造粒等作业。,喷雾制粒技术现状,流化喷雾制粒亦称“一步制粒法”是将粉末置流化床内保持“动的悬浮”，以黏合剂为媒介粉末相互凝集成粒的制料方法，此法的优点是制成的颗粒均匀，尤适于亲水性和吸湿性小的物料制粒。但此法一般用于大生产。小量制粒可用喷 雾干燥制粒法。喷雾干燥制粒系将含药液（含水量可达70%80%以上）经雾化后

16、直接干 燥成颗粒（或粉末）的制粒方法，已作为一项较先进的干燥技术应用于药剂制 备。制品不仅外观和内在质量好，而且适用于热敏性物料。中药提取浓缩至能均 匀流动时，即能用此法直接雾化成粉或颗粒。但此法对含挥发性成分或贵重药的药液不适用。,制粒技术的发展趋势,随全球制药技术、制药工业竞争的日益加剧及我国加入WTO后所面临的 严峻形势，对提高制剂产品质量的要求进一步加强，对制粒技术的要求也越来越 高。药物制粒技术的趋势是向设备大型化、结构紧凑化、制粒工艺高新技术化、多功能连续化、高效快速化方向发展。,药物与辅料,药物及辅料的特性考察是在制剂成形前的研宄工作中一个重要内容。制剂成 形前对其原辅料的特性考

17、察可以消除一切因原材料的特性可能造成的影响，从而 有利于降低制剂的生产成本、优化生产工艺及提高产品质量。,同一种药物，由于结晶条件的不同，可以生成完全不同类型的晶体（crystalline),这种现象称为药物的多晶型现象（polymorphism),亦称同质异晶现 象。有机药物中多晶型现象是普遍存在的。药物的结晶形态与颗粒的可压性有 关，一般立方晶系的结晶可压性强，适用于干法制粒。结晶的形态，对颗粒的流 动性有很大影响，一般呈球形或接近球形者流动性好,药物及辅料颗粒大小,药物及辅料的粒度大小对制得颗粒的流动性有很大影响，一般粒度小，附着 性大，流动性差，而粒度较大时其流动性好。药物及辅料的形状

18、与大小对混合的 均匀度也有一定影响。若药物的剂量很小而粒度较大时，因其小粒子的量不足以 在其他成分中充分分散，而难以混匀。粒度太大或粒度相差较大的两种成分混合 时也往往不易混匀。,制粒常用辅料分类,制粒常用辅料大体上可以分为两大类：填充剂和功能性添加剂。填充剂又称 增量剂，有助于制剂成型，通常也具有一定功能。然而，填充剂总的来说与功能 性添加剂不同，是因为它们通常是相对廉价的惰性材料。功能性添加剂包括黏合 剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和稳定剂。,辅料的选择取决于诸多因素：如药物性质、制备工艺、辅料价格等。不同制 粒方法，对辅料要求不同，如流化床制粒与使用桨式混合机的湿法制粒相比较，对药物和辅料的

19、规格的控制更严格。在流化床制粒时，除对粒径分布有所控制 外，辅料颗粒的密度不应与药物颗粒的密度有太大区别，而挤压制粒法通常需要 微晶纤维素。,黏合剂,在湿法制粒、流化床制粒和喷雾干燥制粒过程中，黏合剂使粒径增大形成颗 粒，从而改善制剂的中间产品在生产过程中的流动性。黏合剂还可以通过增加颗 粒间和颗粒内的作用力使片剂硬度增加。在干法制粒过程中，干黏合剂也可起填 充剂的作用并使混合物料具有可压缩性。此外，黏合剂的黏合力可能会降低片剂 的脆度，改善片剂外观。,黏合剂种类,黏合剂分为天然聚合物合成聚合物糖类。,黏合效率的影响因素,黏合剂的作用是增加颗粒的强度，降低颗粒的脆性。处方中黏合剂的黏合效率受诸

20、多因素的影响，如黏合剂的浓度、黏 性、机械性质，处方中药物和其他辅料的性 质、黏合剂与基质、黏合剂之间的相互 作用。,1.黏合剂浓度,在湿法制粒过程中，黏合剂形成内在基 质，因此随着处方中黏合剂浓度的增加，颗 粒的强度也增加。,2.黏合剂机械性质,黏合剂的机械性和成膜性决定了黏合剂黏合基质的强度和变形性，而黏合基 质决定黏合剂的黏合效率。,3处方中药物和其他辅料性质,湿法制粒过程是用制粒液体润湿粉末，靠晶状桥膜形成表面张力和溶液的黏 性形成颗粒。在湿法聚集和干燥阶段，药物和所有溶解的辅料将溶解后再结晶，随着黏合剂的蒸发形成固体颗粒内连接桥。结晶桥的强度取决于沉淀物的量和结 晶率。所有这些性质由

21、药物的溶解性和其他制粒辅料共同决定。因此，在湿法聚 集过程中，黏合剂的溶解会影响颗粒形成和增大，如果药物溶在辅料中，也会影 响颗粒的结构。,4.黏合剂的分散,颗粒中黏合剂的分散影响颗粒强度和抗碎能力。湿法制粒过程中阻碍黏合剂 分散的因素会降低黏合效率。黏性很大的黏合剂溶液如淀粉浆，制成的片剂由于 黏合剂的分散困难会使脆性增大。,5.黏合剂一药物反应,颗粒和片剂的强度主要由黏合剂、黏合剂结合力、黏合剂一基质黏性相关的 润湿性决定的。,其他辅料,制粒用其他辅料还包括着色剂、稳定剂、pH调节剂和释放率调节剂等，它 们均有重要作用，需进行特性测试。在制剂生产过程中，要添加的功能性辅料需 经认真挑选以确

22、保终产品美观且具有较高的生物利用度。,药物与辅料的相容性,任何制剂的配方都必须确保其成分间的相容。在药物与辅料间以及辅料本身 之间可能会发生不相容。不相容可表现为许多形式，如酸碱作用可导致复合制剂 功能下降或不稳定，最终导致产品的治疗效果降低。因此，应尽量避免药物与辅 料的不相容,颗粒基本性质,(一）颗粒大小颗粒大小在很大程度上决定着颗粒制备工艺的性质和效率的高低，是选择和 评价制备方法、工艺以及进行过程控制的基本依据，通常用粒径和粒度表征颗粒 大小。粒径是以单一颗粒为对象表示颗粒的大小；粒度是以颗粒群为对象表示所 有颗粒大小的总体概念，颗粒群重要的粒度特征是粒度分布。,（二）颗粒比表面积,比

23、表面积是指单位颗粒群所具有的表面积，单位质量颗粒群所具有的表面积 称为质量比表面积。它是颗粒最重要的性质之一，对颗粒的吸附作用、溶解速率 等都有重要影响。,（三）颗粒形状,颗粒其他性质,颗粒密度及孔隙率颗粒强度 颗粒流动性颗粒充填性颗粒润湿性颗粒压缩性,颗粒密度系指单位体积颗粒的质量。颗粒孔隙率（porosity)是与颗粒形态、大小及粒度分布等基本性质有关的 一种颗粒的综合性质，可定义为颗粒间空隙和颗粒本身孔隙所占容积与颗粒群总 容积的比率，即颗粒群中空隙所占有的比率,颗粒强度,颗粒与固体制剂强度相关的机制有以下几种：颗粒间的固体桥；流动液 体表面的界面力和毛细管力；成键时的黏着力和内聚力；固

24、体颗粒间的吸引 力；影响颗粒形状的各种机制的相互作用。,颗粒流动性,颗粒流动性（flowability)除与颗粒形状、大小、表面状态、密度、空隙率 等有关外，还与颗粒间的作用力有关。如形状不规则颗粒间的机械力；颗粒间的 摩擦力以及由摩擦而产生的静电，和不同电荷颗粒间的引力；颗粒间距近时的分 子间引力；颗粒表面吸附水时的表面张力及毛细管力等。颗粒的流动性对散剂的 分剂量、胶囊剂的充填及压片时分剂量的准确性有重要影响,颗粒充填性,充填性是颗粒群的基本性质，在片剂、胶囊剂的装填过程中具有重要意义。物料颗粒大小、形状、粒度分布、松密度及孔隙率等可直观地反映出其充填性。另外，在颗粒充填过程中，颗粒排列方

25、式也会影响到颗粒的充填状态。,颗粒润湿性,润湿性（wetting)是固体界面由固-气界面变为固-液界面的现象。颗粒润湿 性对颗粒成型、颗粒剂、片剂等固体制剂的崩解、溶出性能等具有重要意义。湿 法制粒时混合物料与液体黏合剂间的接触角大小对制粒操作有直接影响；片剂与 体液间的接触角大小直接影响片剂崩解与药物溶出。,颗粒压缩性,颗粒具有压缩成型性，压缩成型性表示颗粒在压力下体积减小、紧密结合形 成一定形状的能力。片剂制备过程就是将药物粉末或颗粒压缩成具有一定形状和 大小的坚固聚集体的过程。,颗粒压缩机理比较复杂，尚在探讨中。目前主要有以下一些观点：（1)压缩 后粒子间距离很近，从而产生粒子间力，例如

26、范德华力、静电引力等相互吸引而 使成型；（2)压缩后粒子产生塑性变形，从而粒子间的接触面积增大，粒子间力 也增大；（3)粒子受压变形后粒子相互嵌合而产生机械结合力；（4)在压缩过程 中产生热，熔点较低的物料部分熔融，随后再固化而在粒子间形成“固体桥”而 成型；（5)压缩过程中，配方中的水溶性成分在粒子接触点处结晶析出而形成“固体桥”，使物料成型并保持一定强度；（6)粒子受压破碎而产生新的表面，新 生表面具有较大的表面自由能，会导致粒子聚集成型。事实上在粒子的压缩成型 过程中，并不是只存在上述一种机理，有同时存在可能两种或多种机理。,大多固体制剂制备工艺过程中，颗粒基本性质（如粒径大小、形状、密

27、度)与其成型工艺密切相关。如在散剂的制备工艺中，混合是其关键操作。,颗粒形状和表面状态,形状不规则、表面不光滑的颗粒混合时虽不易混合均匀，但一旦混合后就不 易分离，易于保持均匀的混合状态；但在混合物中混有表面光滑的球状颗粒时其 流动性过强而易于分离出来。,颗粒粒度与密度,若组分（颗粒）间粒径差与密度差较大，则在混合过程中，粒径较大的颗粒 上浮，粒径较小的颗粒下沉；密度较大的颗粒下沉，密度较小的颗粒上浮。这不 仅给混合过程带来困难，而且已混合好的各组分（颗粒）物料也会在胶囊充填过 程中再次分离。因此应尽量使各组分混合物料（颗粒）的密度和粒度相接近。,片剂制备工艺过程中，颗粒粒度及粒度分布对片剂成

28、型有很大影响。颗粒粒 度小，比表面积大和接触面积大，结合力强，压出的片剂硬度较大。颗粒粒度较 大，流动性较好，只有当颗粒能均匀地流入压片机膜孔中，才能保证片重差异 小。当颗粒粒度分布较宽时，在压片过程中，易因振动而分层，粒度小者沉于饲 粉器的底部，粒度大者在上层而造成片重差异。,干燥理论,干燥是利用热能使湿颗粒中的湿气汽化，并利用热气流或真空带走汽化了的 湿分，从而获得干颗粒的操作。,按照热能供给湿物料的方式，干燥法可分为：传导干燥；对流干燥；辐射干燥；介电加热干燥，而在制药工业中应用 最普遍的是对流干燥。,对流,对流是指流体内部（气体、液体或固体）通过混合作用，热量从一点传递到 另一点。对流

29、干燥过程中，湿物料与热空气接触时，热空气将热能传导至物料表 面，再由表面传至物料内部，这是一个传热过程，同时湿物料接受热量后，其表 面水分首先汽化，物料内部水分以液态或气态扩散到物料表面，并不断向空气中 汽化，这是一个传质过程。因此干燥是热量传导和物质传导同时进行的过程，同 时干燥速率也受热量传导和物质传导两个因素的影响。,平衡水分与自由水分,在一定空气条件（一定温度、湿度）下，根据物料中所含水分能否干燥除去 来划分平衡水分与自由水分。当物料与一定温度、湿度的空气相接触时，如果物 料表面的水分蒸气压与空气中水的蒸汽分压不相等时，物料就会释放出水分或吸收水分，最终水分将在气、固两相间达到平衡，此

30、时湿物料中的含水量称为该物 料的平衡水分，以X表示。在该空气条件下，平衡水分是干燥除不去的水分；物料中的水分超过X的那部分水分，称为自由水分，是在干燥过程中能除去的 水分。,结合水分和非结合水分,根据物料中水分除去的难易程度来划分结合水分和非结合水分。结晶水、物料中小毛细管内的水分、细胞内的水分等，均是借化学力或物理 化学力与物料相结合的水分，与物料具有较强的结合力，这部分水称为结合水。含结合水的物料表面产生的水蒸气压低于同温度下纯水的饱和蒸气压，干燥速率 缓慢。那些机械地附着在物料表面的水分，或物料堆积层中大空隙中的水分，与 固体相互结合力较弱，称为非结合水。含非结合水的物料表面产生的水蒸气

31、压等 于同温度下纯水的饱和蒸气压，干燥速率较快。,干燥速率,干燥速率曲线,干燥过程,干燥过程可分为恒速干燥和降速干 燥两个阶段。,1.恒速干燥阶段,恒速干燥的前提是湿物料表面全部润湿。即湿物料水分从物料内部迁移至表 面的速率大于水分在表面汽化的速率。由于此阶段汽化的是非结合水分，故恒速干燥阶段的干燥速率的大小取决于 物料表面水分的汽化速率。因此，恒速干燥阶段又可称为表面控制阶段，该阶段 特点为：干燥速率为常数；在该阶段除去的水分为非结合水分；恒速干燥 阶段的干燥速率只与空气的状态有关，而与物料的种类无关。,2.降速干燥阶段,到达临界点以后，即进入降速干燥阶段，此阶段分为两个过程。实际汽化表面减

32、小随着干燥过程的进行，物料内部水分迁移到表面的 速率已经小于表面水分的汽化速率。物料表面不能再维持全部润湿，而出现部分“干区”，即实际汽化表面减少。因此，以物料总面积为基准的干燥速率下降。去 除的水分为结合水分、非结合水分。,汽化面内移当物料全部表面都成为干区后，水分的汽化面逐渐向物料 内部移动，传热是由空气穿过干料到汽化表面，汽化的水分又从湿表面穿过干料 到空气中，降速干燥阶段又称为物料内部迁移控制阶段。显然，固体内部的热、质传递途径加长，阻力加大，造成干燥速率下降。即为图中的段，直至平衡 水分X。在此过程，空气传给湿物料的热量大于水分汽化所需要的热量，故物 料表面的温度升高。,降速干燥阶段

33、特点如下,随着干燥时间的延长，干基含水率X减小，干燥速率降低。物料表面温度大于湿球温度。除去的水分为非结合水分、结合水分。降速干燥阶段的干燥速率与物料种类、结构、形状及尺寸有关，而与空 气状态关系不大。,临界含水量,物料在干燥过程中经历了预热阶段、恒速干燥阶段、降速干燥阶段，用临界含水量X。（图4-2中C所对应湿物料的含水量）加以区分，X。越大，越早地进 入降速阶段，完成相同的干燥任务所需的时间越长。X。的大小不仅与干燥速率 和时间有关，而且由于影响两个阶段的因素不同，因此确定X。值对强化干燥过 程也有重要意义。由于物料的除湿过程经历两步，故干燥速率不仅取决于空气的性质及干燥操 作条件，而且还

34、与物料中所含水分的性质有关。,干燥设备,传导干燥真空干燥器、滚筒干燥器、冷冻干燥器；对流干燥气流干燥器、流化床干燥器、喷雾干燥器、厢式干燥器等；辐射干燥红外线干燥器；介电加热干燥微波干燥器。颗粒干燥最普遍使用的干燥器为厢式干燥器、隧道式烘房、流化床干燥器和喷雾干燥器。,厢式干燥器,隧道式,流化床式,流化床 制粒技术,科技的进步使传统湿法制粒过程得以在单一流化床制粒设备中完成，实现了 黏合剂加入、溶剂蒸发干燥的同步进行。流化床制粒技术是医药行业及其他行业 中早已熟知的一步法全封闭操作制粒技术，由于多种组分在同一容器中混合、制 粒与干燥，该技术与其他湿法制粒相比，具有工艺简单、操作时间短、劳动强度

35、 低等特点，可减少物料搬运次数并缩短各工序所需时间，从而减少对物料和环境 的污染。此外，流化床制粒技术具有传质快、传热效率高、颗粒性状好、密度 小、粒度均一、流动性好、压缩成型性好等优点，目前得到越来越广泛的应用。其中，顶喷流化床技术产生特有微孔结构、高分散性、强吸湿性的颗粒，适用于 粉状食品、营养剂和化学产品，还常用于包衣与粉料涂层（制丸）；底喷流化床 技术与其他包衣技术相比，可产生优质薄膜，在医药工业中被普遍用于有效组分 涂层与包衣，进而改良或控制药物释放；侧喷流化床技术已用于制粒和制丸后 包衣。,含义,所谓流化床是指采用自下而上快速吹入的气流（进风）穿过固体颗粒，并维 持固体颗粒处于不断

36、往复运动状态而形成的固体颗粒床。当进风速率由零开始上 升时，存在于固体颗粒床两侧的压力差亦开始增大；当物料两侧压力差等于固体 颗粒床的有效重量时，颗粒开始运动，此时固体颗粒床的状态称为初始流化态。初始流化态所需的进风风速称为初始流化速率。通常形成稳态流化床的气流速率 比初始流化速率高，比挟带速率（气流速率过高，将颗粒挟带到捕尘袋上）低。,流化床制粒技术利用气流作用，使粉粒产生流态化而混合，以气流式喷雾将 黏合剂定量喷洒在固体粉末上，固体粉末靠黏合剂的架桥作用互相聚集成颗粒，并采用流动的热风对物料进行气-固二相悬浮接触的热、质传递，从而使颗粒干 燥。通常黏合剂液滴润湿粉末形成粒子核；粒子核与粒子

37、核之间、粒子核与粒子 之间在液滴互相碰撞并在液体桥的作用下结合成颗粒；干燥后，粉末之间的液体 桥变成固体桥，形成多孔性、表面积较大的松散颗粒。,1.流化床制粒技术的优点,集混合、制粒、干燥甚至是包衣操作于一体，工艺简单，耗时少，混合 时间、产品含水量、干燥后颗粒质量和均匀度等满足相应要求。,1.流化床制粒技术的优点,颗粒成品松散，粒度在2080目，密度、强度小，但颗粒的粒度均匀，外观近似球形，流动性和压缩成型性好。,1.流化床制粒技术的优点,生产效率高，劳动强度低，混合、制粒、干燥过程均在全封闭负压状态下进行，避免了粉尘污染和飞扬，受外界污染小，符合GMP要求。,1.流化床制粒技术的优点,功能

38、齐全、先进的复合型流化床制粒设备主要由数字控制台和制粒机两 部分组成。生产物料准备就绪后，操作人员在控制系统中输入或修改生产参数，就可控制整个生产流程。,1.流化床制粒技术的优点,流化床制粒机都有较重的捕尘袋整体结构装置，它由钢丝绳悬挂在容器 顶部。这个捕尘袋对操作人员的人身安全构成了较大的威胁。一般的流化床制粒 机在使用较长一段时间以后钢丝绳容易断裂，会使捕尘袋急速下坠。若此类事故 发生在安装或拆卸捕尘袋整体时，极易造成人身伤害。安全性能高的流化床制粒 设备有很好的保险措施，当钢丝绳断裂，捕尘袋急速下坠时，其保险装置能迅速 收紧，减缓捕尘袋整体的下坠速度直至其停止。,1.流化床制粒技术的优点

39、,任何设备都有相应的设备标准操作规程（SOP)，指导操作人员规范操作，以保证设备的正常运行和维护设备。功能先进的流化床制粒机有自动的保护装置，能保证操作人员严格按照设备SOP安装和操作机器。当操作人员有违规操作时，机器自动停止或拒绝下一步操作，并有相应的提示显示。例如，应在捕尘袋整体安 装到位后才能开启“上密封”充气；料车到位后，才能开启“下密封”充气。若在 一般的流化床设备，以上两步未能按顺序操作，则会使密封圈充气膨胀爆裂。在现 代化流化床制粒设备中，操作人员未按上述顺序进行，设备就不执行指令，并在控 制面板中显示不执行的原因，待操作人员更正后方可进行下一步操作。,1.流化床制粒技术的优点,

40、由于该设备能严格控制生产过程中的技术参数，故能保证产品质量。因 为功能先进的流化床制粒机能保证操作人员严格按照产品工艺规程操作。如将操 作该设备人员分为操作员、管理员和维护员，不同工种拥有不同的使用权限。管 理员和维护员级别者必须通过密码检测才能进入使用状态，可对生产参数进行设 定和修改以及进行其他的授权操作；而操作员级别者不需密码检测，但权限窄，只可对部分参数做小范围的修改，确保能够按照工艺规程进行生产。,1.流化床制粒技术的优点,生产过程中若出现异常情况，则会在一些工艺参数中反映出来。如物料 过湿且干燥不及时而结块时，物料负压会增大。此时可设置物料负压的最大值，当生产时物料负压达到最大值，

41、机器会自动停止，并显示停机原因。还可设置进 风温度上下限和物料温度上下限等，保证达到规定的生产条件，从而保证产品质 量的稳定。,1.流化床制粒技术的优点,功能先进的流化床制粒设备具有联机打印机，能对生产全过程中的温 度、风门、压差、喷雾压力等技术参数做出详细的记录，并绘出生产过程的参数 变化曲线图，以备分析，进而提高产品质量。,2.流化床制粒技术的缺点,控制不当易产生污染。设备组成部件多，电耗较高。捕尘袋清洗相对困难，操作不当会造成一定的人身伤害。,流化床基本原理,在一个设备中，将颗粒物料堆放在分布板上，当气体由设备下部通入床层，随气流速度加大到某种程度，固体颗粒在床层上形成沸腾状态，此状态称

42、流态 化，该床层也称流化床。采用这种方法辅于其他技术可完成物料的干燥、制粒、混合、包衣和粉碎等功能。,流化床制粒基本原理,在流化床制粒机中，压缩空气和黏合剂溶液按一定比例由喷嘴雾化并喷至流 化床层上正处于流化状态的物料粉末上。其制粒的工艺过程包括：混合、粒化和干 燥三个阶段。首先液滴使接触到的粉末润湿并聚结在其周围形成粒子核，同时再由继续喷入的液滴落在粒子核表面产生黏合架桥作用，使粒子核与粒子核之间、粒子 核与粒子之间相互结合，逐渐形成较大的颗粒，干燥后，粉末间 的液体桥变成固体桥，此过程不断重复进行，即得理想、均匀、外形圆整的多微孔 球状颗粒。因流化床制粒全过程不受外力作用，仅受床内气流影响

43、，故制得的颗粒 密度小，粒子强度低，但颗粒的粒度均匀，流动性、压缩成型性好。,第一阶段（固定床）当流体速度较低时，在床层中固体颗粒虽与流体 相接触，但固体颗粒的相应位置不发生变化，这时固定颗粒的状态为固定床。第二阶段（流化床）当固定床阶段的流体流速逐渐增加到某一点时，固体颗粒就会产生相互间的位置移动，若再增加流体速度，而床层的压力损失 保持不变，固体颗粒在床层就会产生不规则的运动，这时的床层就处于流 态化。第三阶段（气流输送）当流体流速大于固体颗粒的沉降速度时，固体 颗粒就不能继续停留在容器内，而被气流带出容器。对制药工业应用来说，干燥、制粒、混合、包衣等是利用第二阶段运行的，对粉碎则可利用第

44、二阶段与第三阶段而运行的,流化床制粒工艺流程如下,在流化床制粒过程中，当进风风速低于初始流化速率时，固体颗粒处于静止 状态，固体床两侧的压力差随表观风速的上升而上升。当进风风速进一步上升，固 体颗粒由静止状态转变为悬浮状态，此时进风速率通常叫做最小流化速率（tw)。最小流化速率决定了流化床操作时所需的风速下限和风机的最小功率。在流化床制 粒过程中，进风风速一般是最小流化速率的56倍。初始流化态时，颗粒床上下 两侧的气压差与单位横截面上颗粒重量（W/A)相近。,气压差可以表示为,当进风风速开始增加，床体膨胀升高，而气压差仅略微增加。随着进风风速 进一步增加，床体持续膨胀升高，因此床体内单位体积颗

45、粒浓度下降。进风风量 达到一定值时，颗粒粒子之间因被气体隔离而悬浮，此现象称为卷吸现象(entrainment phenomenon)，此时的进风速率称为卷吸速率；颗粒在整个床体内 均勾分布，称为尚散流化态（particular fluidization);颗粒在床体内呈不均勾分 布，称为聚式流化态（aggregativefluidization)。流化床,操作过程中几种常见的 固体颗粒床状态如下。嵌床（slugging bed)气体在床体内形成横断层而使物料分层。沸腾床（boiling bed)气体在床体内形成与固体颗粒大小相当的气泡。风沟床（channelingbed)气流在床体内形成开放

46、式通道并造成气流短路。喷床（spoutingbed)大量气流与颗粒呈喷射状在局部范围内向上流动，并在四周落下,混合效率与流化状态,.在初始流化态，进风速率逐步升高，穿过固体颗粒床的气体会在床体内形成气泡效应，从而对床体内的物料起到一定的混合作用。但是，如果进风量非常低，就不能产生充足的气泡，此时固体颗粒床流化速率很低或接近于静止状态，也就不能达到混合的目的。物料混合的程度取决于穿过床体的气泡量和物料粒径的大小，当物料粒150um时，混合效率随粒径的减小而逐步降低。,床体的流化状态取决于穿过床体气泡的运动状态、最小流化速率和颗粒粒径大小等因素，并且均会影响穿过床体内气泡的运动轨迹。流化状态的不同

47、直接影响进风气体与固体颗粒间的热交换效率。流化床容器底部的空气导流盘对气流分布的均匀性、气流死角和颗粒运动幅度起决定性作用。物料密度差是引起物料分离从而影响物料均匀性的常见原因。通过提高流化速率和维持较高的容器高度与直径比值可以在一定程度上减弱物料分离的现象。通常标准进风风速对不同的制粒过程具有指导意义。基于流化床容器底部横截面的大小，标准进风风速计算如下。,不同制粒过程采用不同的标准进风风速。一般而言，低风速（0.81.4m/s)用于干燥过程。在干燥初期，由于物料较湿，风速稍高一些，但随着物料逐步干燥，风速也逐步下调，以保持物料良好的运动状态，同时防止物料被吹到捕尘袋上。在成粒过程中，颗粒的

48、运动状态和快速干燥是至关重要的。因此，该过程一般风速控制在1.02.0m/S。通过流化床容器上的观察窗可以发现，好的流化状态颗粒呈自由落体状态下落。此外，通过检测出风温度的变化，也可以对流化状态做出判断。一般而言，在一段时间内，物料会保持相对恒定的干燥速率。因此，如果出风温度上升速率超出预期，说明流化状态出现异常，这时应停止操作，重新调整物料堆积状态，再继续操作。,2.粒子聚集与成粒,粒子聚集是粒子长大的过程，在该过程中细小的粒子相互聚集成集合体。在 黏合剂所形成的固体桥作用下，这些细小颗粒互相黏结在一起，形成长大的颗 粒。在成品颗粒中，仍可以辨认出原始的细小颗粒。,颗粒形成的机制,静态液体形

49、成的黏结桥和内聚力桥吸附在固体表面的一层无法流动的 液体在特定条件下可以在细小粒子间产生结合力。毛细管力动态液体会产生粒子界面间的毛细管力。固体桥由溶解的固体在干燥过程中重结晶形成。,在黏合剂喷雾与干燥的过程中，粒子间黏合、聚集状态一般经过以下四个过 程：摆动状态（pendular state)、索带状态（funicular state)、毛细管力状态(capillary state)和液滴状态（droplet state),与普通湿法制粒和喷雾干燥制粒相比较，流化床制粒过程的颗粒润湿程度相 对较低。流化床制粒时，粒子悬浮在热气流中，由雾化的液体喷在粒子表面而黏结 成颗粒。这些粒子黏合成颗粒所

50、需的结合力取决于黏合剂的黏结力、粒子的理化性 质和流化床制粒工艺参数。流化床内粒子的表面在喷雾区域内被喷嘴喷射出的雾化 液体润湿，当润湿到一定程度，润湿的粒子间就会相互撞击形成液体桥或液体蒸发 后形成固体桥，粒子黏结在一起。黏合剂的黏结力大小是决定颗粒成型后能否保持 颗粒形态的关键。黏结力应大于颗粒所受到的撞击力，这样才能保证颗粒中的粒子 不会再次脱落。撞击力主要来自运动粒子的随机碰撞，并受进风风速和粒子粒径大 小的影响。如果黏结力大大超过撞击力，并且在制粒过程中出现颗粒过湿的现象，就会产生颗粒过大的问题。因此，黏结力大小对制备合适粒径的颗粒至关重要。,颗粒的形成和增长一般分为三个阶段：成核阶