药物化学（第二版）第13章 抗高血压药物和利尿药.ppt

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1、第十三章 抗高血压药和利尿药Antihypertensive Agents and Diuretics,引言 高血压是常见的心血管系统疾病。世界卫生组织建议高血压诊断标准为：成人血压超过(140/90mmHg)。,血压的高低取决于循环血量、外周血管和心排出量，主要通过交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统进行调节。,抗高血压药物按其作用机理分为,作用于交感神经药物血管扩张药物作用于肾素-血管紧张素系统的药物钙离子通道拮抗剂利尿药,第一节 抗高血压药物Antihypertensive Agents,一、交感神经药物Sympatholytic Drugs,作用于中枢神经系统的药物作用于神经末稍的药

2、物神经节阻断药,（一）作用于中枢神经系统的药物,特点：具有高度脂溶性，透过BBB,中等程度降压。盐酸可乐定(Clonidine)、胍那苄(Guanabenz)和胍法辛(Guanfacine)为中枢-肾上腺素受体和脑内咪唑啉受体激动剂，通过抑制交感神经冲动的传出，导致血压下降。具有口干、镇静、心动过缓等副作用。,莫索尼定(Moxonidine)和利美尼定(Rilmenidine)选择性地作用于脑内咪唑啉受体-I，产生降压。没有可乐定样的副作用。新一代中枢抗高血压药物。,（二）作用于神经末稍的药物,化学名为11,17-二甲氧基-18-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)氧-3，20-育亨烷-16-甲酸甲

3、酯。又名蛇根碱、利血平。,利舍平（Reserpine）,利舍平（Reserpine）是第一个在西医中应用的有效抗高血压药物。作用机制：抑制转运Mg-ATP酶的活性，使神经递质NE等不被重吸收，囊泡内的神经递质逐渐减少而耗竭，至使交感神经冲动的传导受阻，而表现出降压作用。特点：缓慢、温和而持久,利舍平的不稳定性,（1）在光和热的影响下，利舍平的3-H能发生差向异构化，生成无效的3-异利舍平。（2）在酸、碱条件下，水溶液可发生水解，碱性水解时两个酯基断裂，生成利舍平酸，仍有抗高血压活性。（3）在光和氧的作用下发生氧化，生成无效的3,4-二去氢利舍平及3,4,5,6-四去氢利血平。故应在避光、密闭和

4、干燥的条件下保存。,利舍平的逆合成分析,利舍平分子中有6个手性碳，且集中在C、D环，其全合成难度较大，1958年被有机合成大师Woodward合成。本品的全合成被认为天然产物合成的范例。,胍乙啶（Guanethidine）,机制：将囊泡中的去甲肾上腺素置换出来，使其耗尽。作用较强，用于中度和重度舒张压高的高血压。,（三）神经节阻断药,主要为具有位阻的胺类或季胺类化合物，如美拉明（Mecamylamine），潘必啶（Pempidine）。机制：与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。,二、血管扩张药物Vasodilators,本类药物直接作用于外周小动脉平滑肌，扩张血管，

5、降低外周阻力，使血压下降。按作用机理可分为两类：钾通道调节剂 NO供体药物,（一）钾通道调节剂,钾通道调节剂有苯并肽嗪类衍生物、米诺地尔和吡那地尔。苯并肽嗪类衍生物的代表为肼屈嗪（Hydralazine）。,肼屈嗪(Hydralazine)具有中等强度的降压作用，舒张压下降较显著，并能增加血流量。前药为托屈嗪(Todralazine),副作用减小。类似物双肼屈嗪(Dihydralazine)作用缓慢持久，适用于肾不全高血压。布屈嗪(Budralazine)用于原发性高血压，作用时间长，对心脏的刺激作用弱。,苯胼肽嗪类药物在胃肠道吸收较好，其代谢反应乙酰化、羟基化和葡萄糖醛酸结合。乙酰化授基因调

6、控，分为快乙酰化和慢乙酰化两类。需依据代谢调整使用剂量。,米诺地尔（Minoxidil）本身无药理活性，但在胃肠道被吸收后，在肝脏经磺基转移酶代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯。该代谢物使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放，发挥降压作用。,吡那地尔Pinacidil,化学名（）N-氰基-N1-(4-吡啶基)-N11-(1,2,2-三甲基丙级)胍单结晶水。,特点：口服吸收迅速，1h后血药浓度达峰值，与血浆蛋白结合率约50%，生物利用度约60%，T1/2=3h。合成：以4-吡啶氨基荒酸为原料，在DCC的存在下与3,3-二甲基-2-丁胺反应，再与氨氰缩合制得。,吡那地尔的合成,（二）NO供体药物

7、,NO供体药物的代表为硝普钠（Sodium Nitroprussid）。作用机理：在体内被代谢为NO，激活血管平滑肌细胞及血小板的鸟苷酸环化酶，使cGMP的形成增加，导致血管扩张。用以治疗高血压危象和难治性心力衰竭。,三、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receotor Antagonists,（一）肾素-血管紧张素-醛固酮系统,肾素-血管紧张素-醛固酮系统是一种复杂的调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统，系统的两个主要部分是：肾素和血管紧张素转

8、移酶(血管紧张素II)。肾素是一种天冬氨酰蛋白酶。血管紧张素II是一种作用极强得肽类血管收缩剂。,影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物,近年来发展较快的两类药物血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors，ACEI)血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin receptor antagonists)这两类药物均能有效地降低血压，已作为目前临床应用的一线抗高血压药物。,（二）血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI),基于化学组成将此类药物分成三类：含巯基的ACE抑制剂 含二羧基的ACE抑制剂 含磷酰基的ACE抑制剂,含巯基的ACE抑制剂,

9、最初从BPFs分离出的替普罗肽（Teprotide）是一种九肽。对ACE具有较大的抑制作用，能有效地降低继发性高血压患者的血压。肽类化合物口服活性差，替普罗肽并没有表现出良好的临床价值。,根据酶对底物结合的特异性并借助于对ACE具有类似的性质的羧肽酶A的研究，提出此酶活性位点的假想模型。在此基础上，一系列琥珀酸衍生物被设计合成，经结构修饰改造，卡托普利（Captopril）成为第一个上市的ACE竞争性抑制剂。,卡托普利（Captopril）,化学名为1-(3-巯基-2-D-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸结构中有两个手性中心都是S,S构型。具酸性，有两个pKa值，一个为羧基的pKa1 3.7，另

10、一个为巯基的pKa2为9.8。,由于巯基的存在，卡托普利易被氧化，能够发生二聚反应而形成二硫键，体内代谢有40%50%的药物以原药形式排泄，而剩下的以二巯聚合物体或卡托普利-半胱氨酸二硫化物形式排泄。,卡托普利的合成,（1）以硫代乙酸与甲基丙烯酸加成得-甲基-乙酰硫代丙酸；（2）经氯代制备酰氯，在氢氧化钠存在下与脯氨酸缩合得非对映异构体混合物(R，S+S，S)；（3）与二环己胺成盐分离获得S,S-体；（4）用氨-甲醇溶液脱去乙酰基制得。,依那普利(Enalapril Maleate),化学名为(S)-1-N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸马来酸盐。又名苯丁酯脯酸。,为依那

11、普利那(Enalaprilat)的乙酯，口服后在体内水解为依那普利那，依那普利那是长效的ACE抑制剂，能强烈抑制ACE，降低AII的含量，使全身血管舒张，血压下降。依那普利那只能注射，不能口服。本品是其前药，可用于原发性、肾性、肾血管性及恶性高血压。,依那普利的性质,立体结构SSS 左旋-42.30 顺反异构活性强于卡托普利，作用时间长，用于原发性高血压，皮疹和味觉丧失发生率低。,ACE抑制剂构效关系的研究,（1）与锌离子结合的部位可以分为A部分、B部分、C部分；（2）A部分的巯基有利于与锌离子结合；（3）B部分和C部分是模仿水解的过渡态，通过羧基或磷酰基与锌离子结合。将羧基或磷酰基酯化可制得

12、其口服的前药；,（4）X部分通常为与丙氨酸侧链相似的甲基；（5）含N的环上必须具有与ACE底物C-端羧酸相似的羧基；（6）当含N的环上连有较大的疏水基团时有利于增强药效和改善药代动力学参数；（7）ACE抑制剂的立体化学与L-氨基酸的立体化学一致时，活性最佳；（8）改变含N的环或X部分构型，活性下降。,（三）血管紧张素II受体拮抗剂,ACEI作用无选择性使BK及脑啡肽等降解减少，产生咳嗽及神经血管性水肿等副作用。氯沙坦作为第一个AII受体拮抗剂具有口服、高效、选择性好等特点，且没有ACEI抑制剂的副作用。近年来，该类药物的研究取得了很大的发展，目前已有7个新药应用于临床。,氯沙坦（Losarta

13、n）,化学名为2-丁基-4-氯-1-2-(1H-四唑-5-基)1,1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇。,pKa为56，是中等强度的酸，能与氢氧化钾成盐，通常药用氯沙坦的钾盐。口服吸收较好，蛋白结合率达99%，经肝脏代谢为活性代谢物EXP-3174及另外两种无活性代谢物。,体内代谢物EXP-3174也具有抗高血压活性,氯沙坦的合成,氯沙坦的构效关系,（1）咪唑环2-位上取代基为长度24个碳原子的正烷烃基，它与受体的第一疏水区相结合；（2）咪唑环4-位上以吸电子基团或亲酯性基团取代最好，也可以是螺环、芳香环和稠环，与受体的第二疏水区相作用；（3）5-位可以是羧酸、醚、醇和醛等小的氢键受体，

14、与受体正电荷中心或质子供体作用，形成氢键；,（4）咪唑环的4-位、5-位对取代基的立体和电性要求不高，常常是结构改造的部位（5）联苯结构赋予化合物良好的口服活性：一方面联苯通过范德华力与A受体的第三个疏水区结合，另一方面作为模板将杂环和酸性基团正确排列。,（7）联苯可被一些能满足上述两个条件的基团代替 如：吲哚、萘环、N-苯基吡咯等。（8）联苯结构的2-位酸性基团 如CO2H，CN4H等是活性的必须基团。,（四）钙拮抗剂 Calcium Blockers,钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，血压下降，因而减少心

15、肌耗氧量。,钙拮抗剂按照化学结构可分为二氢吡啶类(Dihydropyridines，DHP)芳烷基胺类(Aralkylamine derivatives)苯并硫氮杂类(Benzothiazepine derivatives)其他类,1二氢吡啶类,目前临床上应用最广泛是二氢吡啶类药物，它们是作用最强的一类钙通道阻滞剂。硝苯地平(Nifedipine)具有较强的扩张血管作用，用于心绞痛、高血压的治疗。,尼卡地平(Nicardipine)扩张血管作用较硝苯地平强，对脑血管和脑组织具有选择性地作用，治疗轻、中度高血压和心绞痛有良效。尼群地平(Nitrendipine)选择性地作用于外周血管，降压持续时

16、间长，主要用于高血压和冠心病的治疗。尼莫地平(Nimodipine)选择性地扩张脑血管和增加脑血流，为脑血管扩张药，也可防治偏头痛。,非洛地平(Felodipine)对原发性高血压和充血性心衰有效，也可用于心绞痛的治疗。氨氯地平(Amlodipine)主要扩张冠脉和外周血管，用于治疗中、轻度原发性高血压，作用缓慢持久，治疗稳定型心绞痛效果明显。它的半衰期为3545小时，日服一次即可。,二氢吡啶类的钙通道阻滞剂结构和活性的关系,1,4-二氢吡啶为活性必需结构，若氧化为吡啶或还原为六氢吡啶，则活性消失。二氢吡啶的氮原子上没有取代基或有在代谢中易离去的基团，活性最佳。二氢吡啶的2,6位最适宜的取代基

17、为低级烃。,3,5位的羧酸酯为活性必需基团，两个酯基不同时，活性优于相同的化合物。C-4位是苯基或取代苯基时活性佳，且苯环邻位或间位上的取代基为吸电子基时活性较好。具有手性中心，其S型对映体常有较强的活性，临床上大多用外消旋体。,硝苯地平 Nifedipine,本品具有较强的扩张血管作用，用于心绞痛。,硝苯地平的合成,硝苯地平具有强烈地血管扩张作用，特别适用于冠脉痉挛所致的心绞痛。临床用于预防和治疗冠心病，也适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛病人。治疗高血压急症的有效药物，其优点是降压较快，作用时间长，副作用较小。,2芳烷基胺类,维拉帕米（Verapamil）具有明显立体选择性，其S异构体的负

18、性肌力及平滑肌松弛和降压作用比R异构体强。,此类药物都具有手性中心，其光学异构体的活性略有不同。如依莫帕米的左旋体较右旋体的活性大，戈洛帕米在临床上使用为左旋体。,3、苯并硫氮杂卓类,70年代初，人们在研究抗忧郁、安定和冠脉扩张的苯骈硫氮杂卓类衍生物时，发现了一类高选择性的钙通道阻滞剂。代表药物地尔硫卓(Diltiazem)用于治疗冠心病中的各种心绞痛，也用于降低血压。,盐酸地尔硫卓(Diltiazem Hydrochloride),化学名为 顺-(+)-5-2-(二甲氨基)乙基-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4-(5H)-酮盐酸盐。又名硫氮卓酮。,地

19、尔硫卓分子结构中有2个手性碳原子，具有4个立体异构体。2S，3S异构体冠脉扩张作用较强。临床仅用2S，3S异构体115120(C=1，H2O),主要用于心绞痛的预防和治疗，尤其是变异型心绞痛、冠脉痉挛引起的心绞痛，以及室上性心律失常的预防。地尔硫卓对原发性高血压有中等程度的疗效，其作用缓和、平稳，适合老年高血压患者。,口服吸收快而完全，经首过效应，部分药物在肝脏被代谢，生物利用度仅为为2040%，经肾排泄，其消除半衰期为45小时。地尔硫卓经肝肠循环，主要代谢途径为脱乙酰基，O-脱甲基化和N-脱甲基。,地尔硫卓的代谢,4、其他类,二苯基哌嗪类是对血管平滑肌钙通道有选择性抑制作用的钙通道阻滞剂。桂

20、利嗪(Cinnarizine)，氟桂利嗪(Flunarizine)，利多氟嗪(Lidoflazine)等 用于脑血管和脑细胞的疾病，对缺血性脑缺氧引起的脑损伤和代谢异常，能显著改善脑循环和冠状循环，减轻脑水肿。,桂利嗪(Cinnarizine),化学名为L-反式-肉桂基-4-二苯甲基哌嗪。又名脑益嗪，肉桂苯哌嗪。,第二节 利尿药 Diuretics,大多数利尿药可影响对原尿中Na+、Cl-等电解质和水的重吸收，增加肾脏对尿的排泄速度，减少血容量，达到抗高血压的治疗目的。利尿药通过使患者排出过多的体液，消除水肿，用于治疗慢性充血性心衰并发的水肿、急性肺水肿、脑水肿等疾病。,根据利尿药的作用部位和

21、作用机制，可将其分为四大类：（1）碳酸酐酶抑制剂；（2）Na-Cl协转运抑制剂；（3）Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂；（4）盐皮质激素受体阻断药。,1、碳酸酐酶抑制剂,碳酸酐酶是体内广泛存在的酶，主要作用是催化二氧化碳和水结合生成碳酸，碳酸可迅速解离为H+和HCO3-，在肾小管中H+可与Na+交换，使Na+被吸收。碳酸酐酶被抑制时，碳酸形成减少，肾小管内H+减少，结果使Na+、HCO3-的重吸收减少，Na+的排出量增加，尿液增加，同时由于HCO3-的排出，使尿液的pH值升高。,对磺胺进行结构改造的结果，发展了以乙酰唑胺（Acetazolamide）为代表的一类碳酸酐酶抑制剂。碳酸酐酶抑制剂

22、长期使用后，尿液碱化，体液酸性增加，会造成酸中毒，此时将失去利尿作用，产生耐药性。目前在临床上已较少作为利尿药使用，主要用于青光眼的治疗。,乙酰唑胺（Acetazolamide）,化学名为：N-5-(乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基乙磺酰胺。,为非典型的磺胺衍生物，其磺酰胺基的氢离子可以解离，故呈弱酸性，pK a为7.2。可形成钠盐，并能与重金属盐形成沉淀。临床用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合用治疗心衰性水肿，口服作用时间可达812小时。,2、Na-Cl协转运抑制剂Na-Cl Contransport Inhibitors,在研究苯磺酰胺类化合物的利尿作用中，发现在苯磺酰胺的间位再引入一

23、个磺酰胺基后，其排Na+和Cl-的作用显著增强，在苯核上引入氯原子和氨基，利尿活性增加，氨基被脂肪酸酰化后，使得利尿活性进一步增强，当以甲酸酰化时，意外地得到了一个环状的l,2,4-苯并噻二嗪类的化合物氯噻嗪（Chlorothiazide）。,氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide,化学名为6-氯-3,4-二氢-2H-l,2,4-苯骈噻二嗪-7-磺酰胺-1,l-二氧化物。又名双氢克尿塞。,本品由于分子中含两个磺酰氨基，故具有弱酸性，pKa为7.0和9.2，2位氮上的氢酸性较强。本品为利尿药，能抑制肾小管对Na+、Cl-离子的重吸收，促进肾脏对NaCl的排泄；降压作用温和，常与其他降压

24、药合用以增强降压效果。,本品口服吸收良好，2小时起效，4小时后作用最强，生物利用度约为65%，在体内不经代谢降解，以原形排泄。临床上用于治疗多种类型的水肿及高血压症。,氢氯噻嗪的合成,以间氯苯胺（I）为原料，在三氯化磷催化下与氯磺酸反应生成双磺酰氯衍生物（II），（II）氨化后得3-氯-4,6-双磺酰胺苯胺（III），（III）与甲醛缩合直接得氢氯噻嗪（IV）。,氢氯噻嗪的合成,氢氯噻嗪在碱性溶液中易发生水解，生成3-氯-4,6-双磺酰胺苯胺和苯甲醛。,3、Na-K-2Cl协转运抑制剂Na-K-Cl Contransport Inhibitors,结构中都含有苯磺酰氨基，是从磺胺类碳酸酐酶抑制

25、剂衍生得到的，作用机制是抑制髓袢升支皮质、髓质部Na+、K+、2Cl-的共同转运系统，从而发挥强大的利尿作用。如：氯噻酮(Chlorthalidone)、呋塞米(Furosemide)、布美他尼(Bumetanide)等。,氯噻酮（Chlorthalidone）,化学名为3-(4-氯-3-磺酰胺苯基)-3-羟基-1-羟基异吲哚满。,结构与噻嗪类利尿药相似，为临床应用最广的利尿降压药，具有长效作用。只需日服一次。口服吸收缓慢且不完全，因为与红细胞紧密结合，半衰期可达3550小时。氯噻酮能增加Na+、Cl-的排泄，在较大剂量时可增加K+和HCO3-的排出量，故长期应用易造成缺钾，应适当补钾。,呋塞

26、米（Furosemide）,化学名为2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸。又名速尿、利尿磺胺。,pKa为3.9，可溶于碱性溶液。将其溶于氢氧化钠和氯化钠的水溶液可制得注射剂，pH为8.09.3。本品的钠盐水溶液不稳定，易发生水解，分解产物为2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯甲酸和呋喃甲酸。,本品是一个强效利尿药，其主要作用部位在肾髓质升支部位，通过抑制管腔膜上的Na+-K+-2Cl-同向转运系统，从而抑制Na+、Cl-的重吸收，其作用为噻嗪类利尿药的8到10倍。,主要用于：治疗急性左心衰、肺水肿、脑水肿及肾性浮肿，肝硬化引起的腹水等症。对原发性高血压患者的降压效果与氯噻嗪相似

27、，但起效更快。主要副作用：体液和电解质的失衡，高尿酸症和胃肠道反应、耳毒症等。,依他尼酸（Ethacrynic Acid）,化学名为2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰)苯氧乙酸。又名利尿酸。,本品具有酸性，pKa为3.5。其钠盐水溶液在pH7和室温时相对稳定，在较高的pH值或较高温度下不稳定。通常其钠盐注射剂需临用时配制。,本品为高效利尿剂，利尿作用强而迅速，临床用于治疗充血性心力衰竭、肝硬化腹水、急性肺水肿、脑水肿、肾性水肿、及其他利尿剂无效的严重水肿。长期服用或用量过大时会引起低血钾，需同时补充氯化钾。,4、盐皮质激素受体阻断药Mineralocorticoid Receptor Anta

28、gonists,作用于远曲小管，通过抑制Na+-K+的交换而发挥利尿作用，为低效利尿药。螺内酯（Spironolactone）是醛固酮的完全拮抗剂。螺内酯等醛固酮拮抗剂在远曲小管和集合管的皮质段部位竞争性地与醛固酮受体结合，促进Na+排泄和K+的保留，导致利尿作用。,螺内酯（Spironolactone）,化学名为17-羟基-3-氧-7-(乙酰巯基)-17-孕甾-4-烯-21-羧酸-内酯。又名安体舒通。,本品螺内酯为甾体的结构，其3-酮-4-烯的A环是拮抗活性的基本结构，内酯环打开，活性将大大降低。,本品代谢脱去乙酰巯基，生成两种代谢产物，坎利酮是其活性代谢物，也具有拮抗醛固酮受体的活性。坎利酮的内酯环易水解生成坎利酮酸，坎利酮酸是无活性的代谢物，但易内酯化成为坎利酮。98%的坎利酮可与血清蛋白结合，其半衰期为1035小时。,主要副作用：高血钾症，兼有抗雄激素作用，常引起阳痿和男性雌性化。为了减少不良反应，常与固定剂量的氢氯噻嗪合用。螺内酯的作用较慢和弱，而氢氯噻嗪的作用相对快而强，二者合用时螺内酯的保钾作用抵销了氢氯噻嗪缺钾的副作用，并使疗效增加。,