近红外光谱分析技术及其在药物分析中的应用(精品PPT) .ppt
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1、,近红外光谱分析技术及其在药物分析中的应用,二,三,四,摘要,一,近红外光谱分析技术概述近红外技术在药品生产环节的应用近红外技术在药品流通领域中的应用近红外技术应用于药物分析中的指导原则,第一部分 近红外光谱分析技术概述,Region,Interaction,s,i,b,l,一、定义,12,820 cm-1(780nm),3,959 cm-1(2526 nm),Wavelength,108,107,106,105,104,103,102,101,1,10-1,10-2,10-3,(cm-1),vi,NIR,MIR,FIR,ESR,NMR,-Ray,X Ray,Ultraviolet,Infra
2、red,Microwave,Radio,TVWaves,e,NuclearTransitions,InnerShellElectronicTransitions,ValanceElectronTransitions,MolecularVibrations,MolecularRotations,SpinOrientation inMagneticField,Wavelength(m),10-10,10-9,10-8,10-7,10-6,10-5,10-4,10-3,10-2,10-1,1,101,二、近红外光谱的产生,对称伸缩振动摇摆振动,非对称伸缩振动弯曲振动,摇摆振动剪切振动,振动能级水平,
3、分子能级跃迁图,简谐振动,非简谐振动,3rd Overtone 三级倍频2nd Overtone 二级倍频,1st Overtone 一级倍频,Fundamental 基频振动,振动吸收,基频谱带:由基态(v=0)跃迁到第一振动激发态(v=1)所产生的谱带称为基频谱带;n个原子的分子应有3n-6(非线性分子)和3n-5(线性分子)个基频吸收。,倍频谱带:由基态直接跃迁到第二振动激发态(v=2,3,4)以上所产生的谱带称为倍频谱带;,合频:如果一个光子的能量同时激发二种基频的跃迁,则分子在光谱中的吸收峰位置等于这种基频振动频率的和,称这种吸收为合频。,产生近红外吸收的条件,近红外谱区的吸收是由于
4、分子振动的倍频或合频吸收造成的,但分子中只有基频振动的频率在2000cm-1以上时,其振动的倍频吸收才能处于近红外谱区,因此物质在近红外谱区的吸收主要包括以下基团的基频振动及其合频和倍频振动吸收:,C-H,N-H,O-H,S-H,C=O,C=C,吸收度,4,3,2,水的近红外和中红外光谱图5O-H 伸缩振动(在 3650 cm-1)合频振动(在5200 cm-11640 cm-1+3650 cm-1,10,=5290 cm-1)OH 伸缩振动的1倍频(在7100 cm-12 x 3650=7300cm-1),H-O-H 弯曲振动(在1640 cm-1),9000,8000,7000,6000,
5、5000,4000,3000,2000,1000,波数(cm-1),近红外光谱谱段示意图,二倍频,一倍频吸收,合频吸收,吸收甲苯乙烷庚醇戊胺,10000,9000,8000,7000,6000,5000,4000,波数(cm-1),specula,absorption,散射,Diffuse,三、获得近红外光谱的方法,吸收 全反射reflectance,透射transmittance漫反射scatteringreflectance,近红外光与物质的相互作用,不同的采样方法,光源,单色器,样品,检测器Near-IR Reflectance(NIR)漫反射式检测器,光源,单色器,样品,Near-IR
6、 Trans-Reflectance(NITR)透反射式,近红外光谱的测量,用吸光度表示近红外光谱:Lambert-Beer定律,A=-log(I/Io)=-log T=log(1/r)=cd,:消光系数;c:浓度;d:光程,四、近红外光谱包含的基本信息,1.活性成分的化学结构信息2.辅料的化学结构信息,3.活性成分的工艺信息(如晶型、密度等)4.制剂的工艺特征(如制粒的大小、硬度等)5.部分包装材料的结构信息,五、近红外光谱的基本分析方法训,练集,关联,模型,性质及组成数据如含量等,未知样品性质及组成数据,分析方法简介,定量分析:遵循Lambert-Beer定律,以多变量校正方法,为工具建立
7、浓度与多种吸收强度间的线性关系。,Yb0+b1Y1+b2Y2+bnYn,定性分析:利用图谱库结合匹配值定性,比较待测样品光谱与谱库中参比光谱的差异,对待测样品进行定性。,0.9,0.8,0.9,AbsorbanceUnits,0.5,0.6,AbsorbanceUnits,0.5,0.6,0.8,0.7,0.7,0.4,0.3,0.2,0.2,0.3,0.4,鉴别结果,分析过程(一)建立模型,11000,10000,9000,8000,7000,6000,5000,11000,10000,9000,8000,7000,6000,5000,Wavenumber cm-1,1.选择代表性样品测试(
8、二)测定未知样品1.测定未知样品光谱,2.计算平均光谱和阈值2.调用模型,3.建立和验正模型ReportSample#081897-049Component A81.55%Component B5.38%Component C13.06%3.鉴定未知样品,六、近红外光谱的特点光谱信息,1、信息范围:分子中只有基频振动的频率在2000cm-1以上的振动(主要含有C-H、N-H、O-H等的伸缩振动)其倍频吸收才能处于近红外谱区。,2、信息量:近红外谱区除有不同级别的倍频谱带外,还包含不同形式组合的合频吸收,谱带复杂,信息丰富。,3、信息强度:倍频与合频跃迁的几率比基频跃迁小的多,有机物在近红外区的
9、摩尔吸光系数比中红外区小1-5个数量级,比紫外可见区小2-4个数量级。,4、信息品质:近红外谱区的谱带比中红外谱区的谱带宽,近红外谱区的谱带重叠严重,常规方法解析困难。,1.,2.,3.,2.,3.,六、近红外光谱的特点光谱应用优点:样品预处理简单或无需预处理,不耗费化学溶剂或试剂,可以透过玻璃和一些塑料包装直接进行测量,适用于各种固体、液体和气体样品分析。分析时间短,每张光谱的扫描时间小于一分钟,可以同时对多组分进行定性定量分析。仪器操作简单,一般操作人员均可操作使用。缺点:,1.,一种间接分析技术。信号重叠严重,难以判断物质化学结构,需化学计量学的大力协助。测试灵敏度相对较低(0.1%)。
10、,七、在药物分析领域的发展史,20世纪60年代20世纪80年代20世纪90年代,萌芽尝试成长,1992年 美国FDA批准 Gist-Brocades公司可以使用近红外方法代替法定的水分测定方法,鉴别和定量分析氨苄西林三水合物 1993年12月,加拿大药品管理局批准Merck Frosst公司使用近红外分析方法代替法定分析方法用于原料和包装材料成分的鉴别;1995年6月,英国药物管理局批准Glaxo Wellcome公司使用近红外方法进行阿昔洛韦200mg片剂质量控制中的含量分析,21世纪以来,发展,第二部分,近红外技术在药品生产环节的应用,一、QbD理念与过程分析技术,QbD(Quality
11、by Design,质量源于设计),是cGMP的基本组成部分,是从预先设定的目标开始,强调对产品和工艺的理解以及工艺过程控制,基于充分的科学和质量风险管理的一套系统的药品生产研发方法。,确定目标产品的关键质量属性,确定会影响产品关键质量属性的关键工艺参数及这些参数的可变范围,设计空间,进行过程控制,根据原材料属性调整工艺参数,结合前馈和反馈信息,实施工艺参数的控制,从而达到更好的控制产品关键质量属性的目的。,QbD理念中的设计空间,原材料根据原材料属性调整工艺变量,生产工艺,产品根据产品质量属性调整工艺变量,工艺变量结合前馈和反馈,实施工艺参数过程控制,能更好的控制产品的关键质量属性,QbD中
12、过程分析技术的作用,过程分析技术(Process Analytical Technology,PAT)以确保产品的质量为目的,以实时监测(即在工艺过程中监测)原材料、中间体和工艺过程的关键质量和性能属性为手段而建立起来的一种设计、分析和控制生产的系统。旨在从过程、工艺上保证药品的质量,使传统的药品质控朝着“防患于未然”的模式转变。常用的PAT技术:,Near Infrared Spectroscopy(NIR)Raman Spectroscopy,Solution/cream/ointment PH and temperature,Lasentec Focused Beam Reflectan
13、ce Measurement(FBRM)/Particle Vision andMeasurement(PVM),过程分析技术分类,线内(In-line)实时,探头直接接触物量流,线上(On-line)探头与转向的物量流连接,离线(Off-line)实验室内,近线(At-line)生产区域内,应用PAT(近线/线上/线内)的优势,分析速度快,通过样品瓶或者袋直接取样,很少或无需样品制备,通常是非破坏性的,实时质量保证,实时监测中间体或者终产品的主要属性较大的采样量确保了整批的质量,减少质量风险,降低不合格率;为持续改进提供机会,缩短生产周期时间,更好的控制库存量;消除低附加值工作,产品的实时放
14、行,一套基于对产品工艺参数和产品关键质量属性全面理解的过程控制体,系,可以减少对最终产品检测的需求,全球制药工业界第一个实时放行的产品美国默克公司的抗糖尿病新药Januvia,传统的放行检测方法实验室检测HPLCContentUniformityComposite AssayDegradatesID,API混合加润滑剂混合压片包衣,PAT放行检测方法生产线检测NIR Composite Assay;On-line Dosage;Uniformity by Weight生产线检测Disintegration;NIR ID;,DissolutionAppearance应用NIR进行含量控制统计结果
15、,实验室,Appearance它是默克公司基于QbD理,年份生产批次不符合标准批次*3限度(%)超限批次平均值标准偏差(%),2007-2008246099.2-101.72100.50.4,2008-2009374099.3-101.41100.30.3,2009-2010458098.9-102.61100.80.6,念研发、生产和申报的新药,2006年被美国和欧盟批准后,目前已经被全世界80多个国家批准。,*标准规定:95.0%-105.0%,1.,2.,3.,4.,5.,6.,二、近红外在过程分析中的优势,样品预处理简单或无需预处理,适用于各种固体、液体和气体样品分析。,分析时间短,每
16、张光谱的扫描时间小于一分钟。,一次全光谱扫描,可以获得各类化学成分定性或定量的数据,因此具有同时分析多种化学成分的能力。,可以透过玻璃和一些塑料包装直接进行测量,属于非破坏性分析方法,通过光纤探头等辅助设备,使其可以进行生产过程的在线监测并且适用于不同的测试环境。,维护费用及分析成本比普通色谱分析技术低,一般不耗费化学溶剂或试剂。,仪器操作简单,一般操作人员均可操作使用。,化学药品生产过程示意图,NIR定性鉴别质量粉主,NIR控制过程终点,NIR定量分析结果,药辅料,碎和过筛,混合,粘合剂或润湿剂,制粒,干燥,整粒,润滑剂,混合,压片,水分计算机辅助优化系统,含量,崩解溶出含量,优质成品片剂工
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