[医药卫生]化药审评的技术标准.ppt

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1、化药审评的技术标准,前言,本系列讲稿根据本人在CDE审评经历、经验及参加的CDE各类会议的会议纪要、听课笔记等资料整理而成，为本人对审评、注册认知的体现。,内容,特殊审批与沟通交流立题依据物料控制原料药的合成工艺原料药的结构确证制剂的处方工艺杂质分析溶出度,内容,灭菌工艺验证包材相容性对照品混粉质量标准进口药品/再注册变更注册标准临床期间处方工艺变更,内容,补充资料省所检验报告及复核意见现场检查核查报告,化药审评的技术标准,国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批 药品注册管理方法 第四条,化药审评的技术标准,特殊审批与沟通交流 适用范围：未在国内上市销售的从植物

2、、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品 申请人可以在提交新药临床试验申请时提出特殊审批的申请 在申报临床前可提出沟通交流申请,化药审评的技术标准,特殊审批与沟通交流 适用范围：治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药 申请人在申报生产时方可提出特殊审批的申请 已获准实行特殊审批的注册申请，可提出沟通交流申请,化药审评的技术标准,案例简述 盐酸埃克替尼2006年获得期临床批件，2008年获得/期临床批件，2010年完成临床研究申报上市，2011年初步审评通过。拟批准

3、适应症：晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的二线或三线治疗。埃克替尼的上市标志着我国拥有了一个独立自主知识产权的小分子靶向药物。,化药审评的技术标准,案例的借鉴意义 在本品的审评审批中采用了特殊审批程序，进行了早期介入、审评者与研发者及时的沟通交流讨论和解决研究中出现的问题，召开了扩大范围的公开的专家咨询会议讨论产品研究中存在的问题，在保证基本安全有效、质量可控的前提下给予了有条件批准，企业承诺上市后研究，整个过程中体现了对于国产创新药的鼓励以及科学监管理念,化药审评的技术标准,案例简述 本品为NCE，按化药注册分类1.1申请进行临床研究，完成临床研究后申报生产。申请人先后进行了耐受性试验和药代动

4、力学试验，II期和III期临床试验，特别是主要研究者发表了许多关于作用机制研究的文章，也获得了不少奖项，申请人认为其化合物具有很重要的创新性。对于品种的上市充满信心和期待。,化药审评的技术标准,案例简述 但审评发现临床试验存在以下问题：1、进行了验证性研究，只是按照法规做了耐受性试验和药代动力学试验，期和期临床试验。2、各个研究之间是孤立的，完成I期临床后，在开展期时未考虑半衰期短的特点，未进行给药方案的探索试验，也未开展药代/药效试验(PK/PD)，直接采用一天给药一次的给药方案，在期试验中，进行了两,化药审评的技术标准,案例简述 次开放性试验，结果表明5mg降压效果与安慰剂相当，远低于5m

5、g氨氯地平片，10、20mg降压效果也低于5mg氨氯地平片，两次试验均未进行统计分析；期试验的设计剂量为5mg，给药方案为每天一次，期试验方案缺乏I和试验结果的支持，试验结果表明5mg的降压作用差于5mg氨氯地平片。结论：无法评价药物的有效性（盐酸埃他卡林片）,化药审评的技术标准,案例的借鉴意义 申请人在本品的作用机制方面进行了广泛和深入的研究，但其临床试验从设计到结果仍然是陷入了国内创新药研究的套路，即按照药品注册管理办法进行最基本的研究或者称为做作业性质的研究，没有从本质上体会到创新药临床研究的四性：目的性，系统综合性，探索循证性，高风险性。,化药审评的技术标准,案例的借鉴意义 药物临床研

6、究具有明确的目的性，即在人体通过一系列逐步推进以及相互作用的临床试验确证药物在特定人群、特定给药方案下的安全有效性。,化药审评的技术标准,案例的借鉴意义 药物临床研究是一个有逻辑、有步骤的过程。在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究；先期进行的临床研究结果影响着后续临床研究，后续临床研究的设计依赖于先期临床研究结果。即临床试验的过程是数据推动的过程。,化药审评的技术标准,研究创制新药沟通申请案例,评价：问题不明确材料不充分未获批准,化药审评的技术标准,研究创制新药沟通申请案例,评价：问题不明确，缺乏针对性（属于一般性共性问题）未获批准,化药审评的技术标准,研究

7、创制新药沟通申请案例,评价：问题明确（研发过程中的重大技术问题）；针对性强，依据充分；申请阶段合理批准沟通,化药审评的技术标准,小结：申请特殊审批，同时申请人在研发进程的“里程碑”阶段与药审中心开展沟通交流是创新药注册审批有效而又重要的举措之一,化药审评的技术标准,立题依据 化药3类药物国外上市国家是否进行了系统、规范的临床试验以支持产品的有效性、安全性是否清晰阐述了产品的作用机理和临床治疗定位与已上市的同类药物相比，有无优势还只是多一种用药的选择。,化药审评的技术标准,立题依据 化药6类药物支持其上市的临床研究资料是否充分或是否存在一些缺陷（早期品种上市基础牢不牢靠）是否获得有关该药疗效、安

8、全性的最新信息（上市后广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应）,化药审评的技术标准,案例简述 本品1986年在日本上市，提供了极简单的国外临床研究文献，主要为日本上市说明书中的内容。审评认为：基于目前的资料无法全面和准确评价本品的作用机理、有效性以及安全性和临床治疗定位。（氯苯扎利二钠片）,化药审评的技术标准,案例简述 本品2008年10月7日获EMEA批准上市，用于急性白血病治疗。审评发现：作用机理不明，关键试验的设计不能证实该品在联合用药中的贡献，国外审批亦存在争议。（二盐酸组胺注射液）本品1998年在俄罗斯上市，正在美国进行3期试验，产品作用机理不明，审评期间国外3期试验失败。（氧化型谷胱

9、甘肽注射液）,化药审评的技术标准,案例简述 本品1999年在韩国上市用于胃癌，国外临床试验不充分，不符合当前对于肿瘤药物疗效评价要求。（注射用庚铂）本品由英国Astra Zeneca公司研制，1996年首次在英国上市，有一定研发基础。但近些年临床实践进展，对该产品的临床定位存在质疑。（注射用雷替曲塞）,化药审评的技术标准,案例简述 本品已在墨西哥上市，但缺乏支持本品立题合理性的国外原研品临床研究数据；已有数据也不能提示本复方相对于单方制剂具有明显优势及开发本复方的必要性。（复方酮康唑栓）,化药审评的技术标准,案例简述 本品于1986年在日本上市，国内于1997年获批生产。申请人注册本品，规格、

10、适应症、用法用量与国内已上市基本一致。审评认为：本品虽为已有国家标准品种，但有关临床研究资料有限，不足以支持本品的适应症。（艾地苯醌片）原研厂经再评价，日本卫生厅确定本品有效性低下，不能确认其临床有效性，要求在2周以内停止这4种药物的制造、销售、并将药物从市场药店回收。,化药审评的技术标准,案例简述：本品由速释格列美脲和缓释盐酸二甲双胍组成的复方制剂，目前该复方仅在印度上市。但未能提供本品在印度上市所进行的系统、规范的支持性临床试验资料，也未能提供格列美脲普通制剂与二甲双胍缓释制剂临床联合使用的充分、详细的文献资料，无法对该复方制剂的安全性、有效性进行评价。（AB缓释片）,化药审评的技术标准,

11、案例简述 本品为国外上市品种，在国外按OTC管理，申请人注册的组方、适应症完全相同。审评认为，在国外虽按OTC管理，可借鉴和提供的临床试验资料非常有限。但仍需尽可能获得其在国外上市前和上市后的有效性、安全性评价资料。由于缺乏相关资料，未予批准。（复方卡因次酸锌栓）,化药审评的技术标准,案例简述 本品1988年在日本上市，1991年在韩国上市。申请人拟定的规格、适应症、用法用量同日本上市同品种。虽然本品已在国外上市多年，但国外临床研究资料较少，该药品的适应症缺乏充分的循证医学证据，且存在肝、肾脏毒性及依赖性问题，故研发本品的基础较差，继续研发有很大风险，故不批准本品进行临床试验。(富马酸尼唑苯酮

12、片),化药审评的技术标准,案例简述 本品在国内上市的剂型有口服普通片/胶囊（20mg）、缓释片/缓释胶囊(规格有25、30、40、50、60mg等)、注射液（5ml：20mg）、滴丸（规格：5.0mg）。申请人申报进口注册单硝酸异山梨酯控释片，规格：30mg。本品已在越南上市，申报资料提供了临床综述，但在原产国越南没有进行过临床研究或生物等效性研究，因此没有相关临床研究资料。提供了双周期交叉设计的生物等效性试验方案。审评认为，本品属已有国家药品标准的制剂，在原产国越南没有进行过临床研究或生物等效性研究，尚未有依据证明本品的有效性和安全性经过了充分的验证。建议不批准。（单硝酸异山梨酯控释片）,化

13、药审评的技术标准,案例简述 本品1990年在拉脱维亚上市，申请进口注册，申报资料仅提供了综述资料，从综述资料看，本品没有进行全面的药代动力学研究，也没有提供量效关系的临床研究资料，没有提供能够确证疗效的临床研究资料，其申报适应症不符合现阶段疾病概念，提供的临床研究文献资料为零星的散在多种疾病或者症状的研究。提供的临床研究方案完全不符合要求。故未予批准（片）,化药审评的技术标准,案例简述 本品1975年英国上市，现在70多国上市应用；上市前临床试验多为开放研究、病例数较少、未遵循GCP指南；上市后多项随机对照临床研究支持本品安全有效性，包括针对儿童人群的大样本研究等，证实其临床应用安全有效。审评

14、认为：国外上市时间较早，上市前研究基础虽有欠缺，但上市后进行了系统全面的再评价，可支持其临床应用的安全有效性。综合上市前后研究和应用信息可支持其立题。（乳膏）,化药审评的技术标准,案例简述 本品片剂和静脉注射液2008年先后由EMEA、FDA批准上市，用于癫痫的辅助治疗。申请人提供了国内外相关临床研究资料综述，包括疾病发病机制、流行病学和治疗进展背景信息，本品详尽的人体药代动力学研究（包括种族差异性分析）、3个关键性临床试验以及4个支持性临床试验的资料，进行了详细的有效性和安全性分析。癫痫在我国有一定的患病率，尤其在儿童少年，且目前仍存在一定比率的难治性癫痫，对疗效和安全性更好的新药有需求。拉

15、科酰胺片国外新近上市，进行了系统、全面的临床研究，循证医学证据坚实。（拉科酰胺片）,化药审评的技术标准,案例简述 本品由缓释的盐酸二甲双胍与常释的罗格列酮组成的复方制剂，目前国外已上市的盐酸二甲双胍马来酸罗格列酮片中两种活性成份均为常规释放，且二甲双胍缓释片与罗格列酮联合用药的临床应用经验有限，故本复方制剂组方的合理性不充分 本品中盐酸二甲双胍的规格低于盐酸二甲双胍缓释制剂的临床治疗剂量，作为复方制剂从日服药次数及每次服药片数与联合用药相比，患者的顺应性基本没有改善，故复方必要性的支持性依据不充分。（AB缓释片）,化药审评的技术标准,案例简述 本品为复方制剂，其中A为常释，B为缓释，2008年

16、美国上市，有A/B=500/20mg、750/20mg、1000/20mg三种规格。使用说明书显示起始剂量500/20mg规格每日1片，最大剂量1000/20mg规格每日2片。申请人仅申报一种规格A/B500/20 mg，审评认为无法进行剂量递增的临床试验。（AB缓释片）,化药审评的技术标准,案例简述 本品为复方制剂，有A/B=500/20mg、750/20mg、1000/20mg三种规格。使用说明书显示起始剂量500/20mg规格每日1片，最大剂量1000/20mg规格每日2片。申请人仅申报一种规格A/B500/10 mg 审评认为低于单次最小用量，不利于临床方便用药，规格设计不合理。（AB

17、缓释片）,化药审评的技术标准,案例简述 本品为复方制剂，原研产品为A片芯和B速释包衣层，申请人的设计为A速释层和B缓释层组成的双层片 审评认为本品规格和用法用量设计的合理性未提供充分和可靠的阐述。（AB缓释片）,化药审评的技术标准,案例简述：本品为复方制剂，国外原研产品设计为双层片，内层是采用渗透泵技术制备的A缓释层，外层是B速释层。申请人注册的规格和用法用量同原研产品，但是本品处方和制备工艺是采用缓释骨架技术制备的A缓释层，外层是B速释层。审评认为本品规格和用法用量设计的合理性未提供充分和可靠的阐述。（AB缓释片）,化药审评的技术标准,案例简述 本品中含对乙酰氨基酚，国外批准的处方中日用量超

18、过4g。本品注册规格同国外药品 国内临床实践：常规日用量2g，可有效解热；超过2g，国内多数患者耐受性欠佳；大剂量长期使用的不良反应有肝毒性和肾衰竭 审评认为申请人未结合国内临床实践综合考虑（复方感冒药）,化药审评的技术标准,案例简述 申请人注册本品的干混悬剂、胶囊、片剂等。氟氯西林单方有注射剂、胶囊和糖浆剂，仅糖浆剂以镁盐形势存在。氟氯西林镁制成的制剂分别在澳大利亚、英国、丹麦和瑞典等国家上市，剂型主要为针对儿童服用的干混悬剂。因此，对氟氯西林的制剂而言，一般只有糖浆剂、干混悬剂以镁盐形式存在，其他均以钠盐形势存在。,化药审评的技术标准,案例简述 审评认为，根据目前所获得的信息和氟氯西林镁的

19、特点，将氟氯西林钠改为氟氯西林镁用于糖浆剂、干混悬剂有一定合理性，但用于胶囊、片剂等意义不大。且氟氯西林作为窄谱的、抑酶活性不强的非主流抗生素，不宜开发出多种无特点或优势的剂型。审评建议针对儿童的干混悬剂批准临床，不批准胶囊、片剂等无特点或优势的剂型。（氟氯西林干混悬剂、胶囊、片剂）,化药审评的技术标准,案例简述 本品2007年欧盟上市，规格2mg，为缓释制剂，一日一次睡前给药。申请人申报注册：规格3mg，为速释制剂 审评认为：该品研发速释剂型不合理，未予批准。（美乐托宁片）,化药审评的技术标准,案例简述 酮洛芬贴片（20mg、30mg/贴）国内已上市，本品规格为100mg/贴（8.2cm11

20、cm，90cm2），申报资料说明其规格和用法用量是按照进口上市的2.5%凝胶酮洛芬凝胶（法斯通）确定，按化药注册分类5申报临床。本品规格按照酮洛芬凝胶“法斯通”确定。但贴剂与凝胶剂的剂型不同、辅料种类和用量不同、药物释放机理不同、药物吸收过程不同，且未提供有关药代数据支持，不宜参照凝胶剂规格确定本品规格，故本品规格依据不充分。（酮洛芬贴片）,化药审评的技术标准,案例简述 本品为脉冲延释片，睡前服用，34h后突释发挥作用，治疗失眠症的早醒症状。地西泮为长效中枢神经抑制药，半衰期长达2070小时。与主流药物相比，存在起效慢、不良反应（宿醉等）明显，易产生耐受等缺点，在治疗早醒的同时，会延长宿醉现象

21、。审评认为本品的研发不符合镇静催眠药的临床使用原则，剂型不合理。（地西泮脉冲延释片）,化药审评的技术标准,案例简述 本品为复方制剂，于1959年瑞典上市，含氯唑沙宗、阿司匹林、萘磺酸右丙氧芬，用于缓解肌肉紧张、骨折疼痛和肿瘤的轻、中度疼痛。申请人参照研发。资料显示：右丙氧芬与酒精、对乙酰氨基酚、阿司匹林合用时易发生过量；右丙氧芬过量可致死亡，安全性风险较高；原研产品已在瑞典等国撤市；国内已有安全性更好的同类产品上市。故未予批准。（复方右丙氧芬片）,化药审评的技术标准,案例简述 本品2005年印度上市，批准为一线及二线用药。上市前：两项针对性III期临床，病例数较少，但已显示复方低血糖发生率（5

22、1.2）明显高于安慰剂对照（8.3）。三单方作用机制互补，组成复方有助于降糖作用最大化 临床实践：强调个体化用药，慎用三联降糖药。审评认为该复方组成设计不合理。（美吡双胍缓释片）,化药审评的技术标准,案例简述 本品1979年在德国上市。目前仍有应用；批准适应症：用于皮肤浅表真菌感染；可能伴有真菌感染的皮炎、湿疹等皮肤疾病。审评认为：皮肤浅表真菌感染仅需单用抗真菌药物即可，不需加用皮质激素类药物，而皮炎湿疹的治疗仅需单用皮质激素类药物即可，亦不需加用抗真菌药物，该复方组成不符合当前治疗学原则。尽管国外已有上市，但仍需评估其组方是否符合临床治疗学原则。如存在明显矛盾，不宜研发立项。（复方硝酸异康唑

23、乳膏）,化药审评的技术标准,案例简述 本品1971年美国上市其口服制剂，1977年注射剂上市。国内已有口服制剂上市。口服生物利用度达95以上，食物对吸收无明显影响，体内很少代谢，且组织和体液分布较好。静脉制剂不良反应发生率高达40（国外文献显示可达83.3%），并可引发颅内压升高、严重肝功能衰竭等严重不良反应。申请人申报注册注射剂。审评认为：口服制剂生物利用度很高，开发注射剂型的必要性不大，且静脉给药的安全性风险较高，注射剂型的选择缺乏合理性。（注射用盐酸米诺环素）,化药审评的技术标准,小结：70/80年代上市（研发、评价能力和水平有限），单一/很少国家上市（临床需求有限）;仅提供临床观察数据

24、/相关说明书;缺乏国外系统研究数据或提供的资料非良好设计的临床试验数据。这些药物的可评价信息严重缺乏，无法评估其安全有效性，立题基础不充分，开发此类药物的风险高。,化药审评的技术标准,小结：复方制剂需有临床医疗实践中两单方制剂联合应用的基础；复方制剂的规格，需关注各单方制剂有效的常规剂量；同时还应兼顾临床剂量递增的需求，应有不同剂量的组合的复方制剂，以满足适应症中不同目标人群，如一线、二线治疗的需求。,化药审评的技术标准,小结：应充分考虑国内外上市剂型、规格和适用人群，不鼓励开发出无特点或无优势的剂型,化药审评的技术标准,物料控制原料药 起始物料、中间体、试剂、溶剂、催化剂制剂 原料药、辅料、

25、溶剂,化药审评的技术标准,起始原料 案例简述 由于本品合成路线较短，原料药生产企业应加强对起始原料供应商的质量审计，以切实保证起始原料的质量。根据起始原料的合成工艺，建议将氰化物及所用二类以上有机溶剂残留检查增订入各自的内控标准或原料药质量标准中，加强对起始原料的质量控制。（原料药）,化药审评的技术标准,起始原料 案例简述 本品修改后的工艺路线较短，起始原料的质量直接影响产品质量，因此应固定起始原料的来源，补充提供由起始原料供应商出具的起始原料的详细的生产工艺及过程控制资料。另外，起始原料质量标准质控项目不全，且缺乏可操作性，需增加对映异构体检查项，并提供主要项目（如有关物质、对映异构体、含量

26、测定）的方法学研究资料，以及修订完善后的质量标准。请将起始原料的生产工艺、质量标准作为原料药生产工艺的附件一并电子提交，并需做好对起始原料生产工艺动态延伸检查的准备。（原料药）,化药审评的技术标准,中间体 案例简述 本品结构中含有5个手性中心，由中间体A和起始原料B经缩合反应、脱保护基、精制制得；合成过程中不涉及手性碳原子反应，中间体A引入3个手性碳，起始原料B引入2个手性碳。中间体A内控标准质量研究中只考察了2个异构体。建议根据A的生产工艺和结构特点，进行质量研究，制订完善的内控标准（原料药）,化药审评的技术标准,中间体案例简述 A 中间体A合成路线,化药审评的技术标准,中间体 案例简述 合

27、成路线的过程控制简单，中间体A质控项目为性状和纯度（TLC法），未见过程控制研究资料，未明确本品合成的关键生产步骤、关键工艺参数以及相应的中控指标和限度。如按照申报资料提供的制备中间体A的操作步骤，认为可能存在3,5位双水解的产物，未进行精制，但附图显示只有1个班点，审评认为需提供中间体A制备方法的文献依据或充分的研究资料，必要时提供中间体A的结构确证资料，同时完善中间体A的内控标准。（原料药）,化药审评的技术标准,催化剂 案例简述 本品合成工艺中使用了催化剂钯炭，建议对钯残留进行研究并酌情修订完善质量标准。（原料药）,化药审评的技术标准,催化剂 案例简述 本品起始原料的合成工艺中使用了催化剂

28、Ra-Ni，建议对镍残留进行研究并酌情修订完善内控标准或原料药质量标准。（原料药）,化药审评的技术标准,有机试剂 案例简述 本品合成工艺中使用了化学试剂1-溴-3-氯丙烷，为有机试剂，建议对其残留进行研究并酌情修订完善质量标准。（原料药）,化药审评的技术标准,无机试剂 案例简述 本品合成工艺中使用了氯化钠、硫酸镁（硫酸钠），建议对氯化物、硫酸盐进行研究并酌情修订完善质量标准。（原料药）,化药审评的技术标准,溶剂案例简述 原料药的部分合成路线如下：,审评认为：残留溶剂研究不全面，未结合合成工艺对反应产物甲苯进行研究，建议补充。（原料药）,化药审评的技术标准,原料药物料控制小结：起始原料、中间体：

29、结合合成工艺和结构特点进行质量研究，制订完善的内控标准（重点质控项目：异构体、有关物质、残留溶剂、金属催化剂）试剂、溶剂：提供来源、简单的质控标准（锦上添花）。,化药审评的技术标准,原料药 原料药+制剂，一起申报，原料药经技术审评符合要求是制剂批准注册的必要条件 若原料药不批准，制剂亦不批准，原料药若需补充资料，制剂不能先行批准临床,化药审评的技术标准,原料药 采用已上市原料药的制剂申报，需提供原料药的合法来源的证明性文件（申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得的，一律不予批准），若是进口原料药，还需提供进口注册证。,化药审评的技术标准,注射剂原料药 是否为已批准上市的注射用原料药；若无注射用

30、原料药上市，需对原料药进行精制并制定内控标准，使其达到注射用的质量要求。在注册申请时，需提供：相关的证明性文件精制工艺的选择依据、详细的精制工艺精制后原料药的内控标准精制前后的质量对比研究资料,化药审评的技术标准,原料药 案例简述 本品所用原料药执行中国药典标准（供口服用），未对其进行精制并提供相关研究资料，现有资料不能证明原料药质量可达到注射剂要求，存在安全性隐患（注射用盐酸溴己新）,化药审评的技术标准,国产辅料 采用已获准注册的药用辅料，应提供批准证明、来源证明（购买发票）、质量标准及检验报告。用量较少的着色剂、矫味剂、抗氧剂等辅料，若确无药用产品上市，采用食品添加剂亦可接受。这种情况亦应

31、提供来源证明（购买发票）、质量标准及检验报告。,化药审评的技术标准,进口辅料 一般应采用已获准进口注册的辅料，应提供进口注册证、来源证明（购买发票）、质量标准及检验报告,化药审评的技术标准,进口辅料 对于使用尚未获得进口注册证的国外辅料的情况：（1）若该辅料在国外已上市的相同给药途径制剂中已使用，申报临床时可不要求提供进口注册证，但申报生产时该辅料应获得进口注册。,化药审评的技术标准,进口辅料 对于使用尚未获得进口注册证的国外辅料的情况：（2）若该辅料在欧美等国具有激活状态的药用辅料DMF备案号或具有CEP证书，则可不要求取得我国的进口注册证号，但审评时应要求提供以下资料（可在申报生产时提供）

32、：,化药审评的技术标准,进口辅料该辅料在欧美等国具有激活状态的药用辅料DMF备案号或CEP证书该辅料相关的公开部分的技术资料该辅料质量标准和检验报告的原文及中译文该辅料在已上市制剂中的使用途径与用量,化药审评的技术标准,注射剂用辅料 基本原则应采用符合注射用要求的辅料（质量要求）在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少（用量的合理性）应尽可能采用注射剂常用辅料（使用依据）,化药审评的技术标准,注射剂用辅料 案例简述 本品所用聚山梨酯80为非已批准上市的注射剂辅料，且未对其进行精制并制订供注射用内控标准，提供的资料也不能证明辅料质量得到有效，存在安全性隐患,化药审评的技术标准,溶

33、剂 在制剂（特别是微囊、微球、脂质体等新型制剂）处方中使用了除水以外的溶剂，应进行质量研究，并酌情修订完善质量标准,化药审评的技术标准,溶剂 案例简述 在某植入剂的制备工艺中，使用了有机溶剂二氯甲烷、乙酸乙酯，申请人进行了质量研究，并订入质量标准（植入剂）,化药审评的技术标准,溶剂 案例简述 在制备工艺中，使用了有机溶剂乙醇，生产工艺中亦未进行过程控制，建议申请人进行了质量研究，并订入质量标准（复方片）制备工艺中，使用了有机溶剂乙醇，过程控制采用测水分，或干燥且限度大于0.5%，建议进行质量研究，并酌情订入质量标准（片）,化药审评的技术标准,原料药的合成工艺 有文献报道的路线，研究较为简单（验

34、证性研究）自行设计的路线，需充分的支持性研究资料，必要时对关键中间体进行结构确证（确证性研究）需要强调：申报资料均需明确本品合成的关键生产步骤、关键工艺参数以及相应的中控指标和限度（中间体和过程控制）,化药审评的技术标准,原料药的结构确证 一般药物 需确证骨架结构+结晶水/溶剂手性药物 需确证骨架结构+结晶水/溶剂+立体结构难溶性药物 还需进行晶型确证研究,化药审评的技术标准,晶型研究仿制药：原研有否晶型要求：若无，采用热力学稳定的晶型 若有，采用与原研否一致晶型创新药：原料药需进行多晶型研究 药用晶型确定的依据（合成工艺易稳定制 得的晶型、热力学稳定的晶型）避专利晶型：关注该晶型的制备工艺的

35、可重现性、稳定性，否则审评不认可该晶型,化药审评的技术标准,晶型研究 案例简述 盐酸伊伐布雷定存在多晶现象，申报的原料药为晶型化合物，极易溶于水。由于审评无法确定其余晶型是否均易溶于水，故需提供连续生产的多批样品的晶型研究数据，以确证生产工艺的稳定性及晶型的稳定性；若研究表明所有晶型均易溶于水，则可对晶型问题不做进一步要求。,化药审评的技术标准,晶型研究 案例简述 盐酸吲哚拉明为多晶化合物。研究资料采用粉末XRD、DSC、IR等测定了4批样品，结果显示基本一致。研究资料称上市药品的晶型未见报道，审评认为结晶的确证研究可暂不要求，可结合后续的临床试验进行评价，但需要评价原料药生产工艺晶型的一致性

36、、贮藏过程中晶型的稳定性以及制剂生产、贮藏过程中晶型的稳定性。由于样品批数（研究资料提供了4批）的代表性问题和质量标准中没有订入与晶型相关的检测项目，建议在内控标准或质量标准中订入晶型的检测项目，积累数据，以验证生产工艺的稳定，确保晶型的一致。,化药审评的技术标准,晶型研究 案例简述 粉末X衍射图谱显示本品为晶型化合物，由于本品水溶性较差，且制剂为口服制剂，未进行多晶型研究，故建议申报单位对本品是否存在多晶型现象进行研究，并提供相关的文献资料和试验研究资料（XX原料药）,化药审评的技术标准,晶型研究 案例简述 研究资料说明本品共有5种晶型，晶型I的DSC熔点：197-201，晶型II的DSC熔

37、点：207-211，晶型III的熔点：137-150，晶型IV的熔点：116-135，晶型V的DSC熔点：179.5。本品熔点在173-181，熔融同时分解。本品熔点与文献值均不同，将自制品的DSC、IR、粉末X-射线衍射图谱与文献数据及图谱进行比较，发现自制品为新晶型，故本品熔点不同于文献值。,化药审评的技术标准,晶型研究 案例简述 审评考虑，本品制剂与原研进口产品在多种溶出介质中的溶出行为基本一致，且后续还需进行制剂生物等效性试验，故建议暂不做进一步要求，但需在临床期间继续累积多批产品的熔点数据，进一步严格质量标准中熔点的控制要求，并应建立晶型定量检查方法，以确保在本品生产工艺条件下所制备

38、各批次产品晶型的一致性。（盐酸XX）,化药审评的技术标准,制剂的处方工艺 难溶性口服溶液：粒度研究原辅料相容性试验处方工艺筛选生产工艺强调过程控制，对工艺参数的界定、中间体的控制（现场检查的需要）,化药审评的技术标准,粒度 案例简述 本品为制备口服固体制剂的难溶性原料药，研究结果显示原料药的粒度对片剂的溶出度影响明显，研究显示原料药需经微粉化处理，控制粒径不超过20m的原料药90%，建议将粒度检查增订入质量标准或在制剂工艺中予以控制（XX酮）,化药审评的技术标准,粒度 案例简述 本品在水中几乎不溶，制备工艺未经粉碎步骤，也未进行粒度考察。原研原料药质量标准控制粒径90%80um。本品为制备口服

39、固体制剂的难溶性原料药，建议结合制剂的溶出情况对原料药的粒度进行研究控制（马来酸XXX）,化药审评的技术标准,原辅料相容性试验 从审评角度，可不作为必须要求。因为若制剂质量指标及稳定性试验结果符合规定，则可间接证实相容性，不必再要求补做相容性试验。若存在相容性问题，制剂重要质量指标或稳定性试验结果将不符合规定，因未进行相容性研究（重大缺陷），直接不批准从研发角度，不进行相容性研究，不符合科学研究的程序，对研发者来说为高风险事件,化药审评的技术标准,处方工艺筛选稳定性良好的水溶性药物，采用常规辅料组成和常规工艺，处方工艺筛选方面可不做过多要求水溶性药物，但不稳定，处方工艺中应考虑有保证稳定性的措

40、施，如加入抗氧剂、稳定剂，干法制粒或直接压片（对湿敏感的药物）、包衣等,化药审评的技术标准,处方工艺筛选 难溶性药物的处方工艺，需结合对原研产品处方工艺的认知，考虑是否必要采用诸如原料药微粉化、添加表面活性剂、采用固体分散工艺等增加溶出度的措施。原研产品处方工艺中采用了特殊措施，关注仿制品中是否有相应的措施。若原研产品未采用特殊辅料或工艺，仿制品中采用了特殊措施，应考虑其必要性,化药审评的技术标准,处方工艺筛选 处方中的特殊辅料，关注用量是否在安全性可接受范围同时申报多个规格，关注不同规格之间处方工艺的异同。,化药审评的技术标准,处方工艺筛选 案例分析 本品处方研究不够充分，申请人仅对助溶剂枸

41、橼酸进行了简单的筛选，而对于凝胶剂关键辅料卡波姆的型号以及用量、甘油（调节渗透压以及保湿剂）、抑菌剂的种类以及用量未进行详细的筛选。故可以认为本品的处方没有进行充分的研究；,化药审评的技术标准,处方工艺筛选 案例分析 制备工艺的研究较简单，由于阿奇霉素的在水中的稳定性较差，不能耐受高温以及热压灭菌。本品采用微波灭菌，微波灭菌的效能至少与微波的频率、功率、时间等密切相关。现申报资料没有提供详细的微波灭菌的研究资料。此外，在药品的灭菌工艺使用微波，是否能达到真正的灭菌，其F0值是多少，申报资料没有相关研究。故尚不能判断本品采用微波灭菌的合理性和可行性（原研厂产品的制备一般首先将辅料溶液进行121过

42、度杀灭，然后在无菌条件下，低温配制阿奇霉素溶液，最后将两种溶液混合均匀，在无菌状态下灌装基本到阿奇霉素滴眼剂）。而本品的制备工艺没有充分考虑到滴眼剂的无菌生产以及阿奇霉素的稳定性，在现生产工艺下是否能生产出质量合格的产品尚存疑虑,化药审评的技术标准,生产工艺需明确工艺参数、设备参数、中间体质控标准等 生产规模报临床的品种（3、4、5类），关注是否进行了必要的中试放大研究仿制药（6类）工艺必须是大生产工艺,化药审评的技术标准,生产工艺工艺验证无菌原料药、制剂 提供工艺验证方案和验证报告其他原料药、制剂 可提交工艺验证方案和验证报告 也可提交提供工艺验证方案和批生产记录 样稿，承诺上市后对前三批商

43、业生产批进行验证,化药审评的技术标准,生产工艺 以普通片剂为例，生产过程一般包括：原料药和辅料粉碎、混合，制粒，湿颗粒的干燥，颗粒与助流剂/润滑剂的混合，压片/包衣等环节，生产过程各环节均可能对片剂质量产生较大影响。工艺研究可以根据药物的理化性质和制剂的剂型特性选择有代表性的检查项目作为考察指标，研究工艺条件、操作参数、设备型号等变化对制剂质量的影响。例如对于小规格片剂，药物和辅料的混合均匀性是工艺研究的重点；在混合制粒前药物/辅料的混合时间、设备转速等是保证混合均匀的的重要工艺参数，研究可以在不同时间点测物料的含量均一性，以及不同时间点物料的堆密度，确定合适的混合参数（时间、转速等）。,化药

44、审评的技术标准,生产工艺 案例简述 将羟丙纤维素在搅拌（速率？）下均匀分散于总量三分之二左右（依据？）的95%乙醇中，密闭溶胀2h（依据？）得凝胶；另将剩余95%乙醇、水、甘油混合，加入盐酸奥昔布宁溶解，搅拌（速率？）下加入饱和氢氧化钠溶液得药液（pH值有否要求？），将药液倒入凝胶，搅拌均匀（时间？），密闭过夜（依据？）。取中间体检测，灌装于铝塑袋，外包装、成品入库。（凝胶）,化药审评的技术标准,生产工艺 案例简述 盐酸吲哚拉明过100目筛，乳糖过80目筛备用。称取处方量的盐酸吲哚拉明、乳糖、微晶纤维素、2/3处方量的羧甲淀粉钠（上述辅料不需过筛？），混合均匀（仪器？参数？指标？），用适量（如

45、何控制？有否支持性试验依据？）8%聚维酮K30水溶液作粘合剂，制成适宜（？）的软材，用20目筛制湿颗粒，6080干燥（时间？），控制干颗粒水份为3.0-5.0%，用18目筛（依据？）整粒，再加入处方量的硬脂酸镁和剩余处方量的羧甲淀粉钠（过筛？），混合均匀（仪器？参数？指标？），测定颗粒的含量，计算应压片重，压制成1000片（？）的片芯。按包衣液处方配制包衣液，将包衣液用喷枪喷雾于转动的片芯表面，使均匀涂布（如何保证均匀？），使片重增加约2%，以5060热风吹干（指标？）。铝塑包装，外包装，即得。（XX片）,化药审评的技术标准,生产工艺 案例简述 申报资料分析了原料药的物理性质pKa、溶解度、p

46、H值、粒度和晶型对制剂的影响，分析了辅料一水合柠檬酸（研究证实并非必须一水合物，只需保证40mM的浓度）、氯化钠、氢氧化钠在制剂中的作用。进行了原辅料的相容性研究。以溶解度、pH值范围选择及缓冲液的优化为目的进行研究，盐酸XX的浓度为20mg/mL，研究证实在该浓度下溶液是稳定的。考察了不同浓度（30mM、40mM和50mM）柠檬酸缓冲液的缓冲能力，加入适量的氯化钠以确保注射剂为等张溶液,化药审评的技术标准,生产工艺 案例简述 在40条件下保存38天，在指定时间点测定pH值，结果显示浓度为40mM的柠檬酸盐足以确保38天内的pH值稳定，确定了处方：20 mg/mL的盐酸XX，40mM的柠檬酸盐

47、缓冲液，2.5mg/mL的氯化钠。考察了在不同pH值（6.5、5.5、4.5）条件下的稳定性，在40/75%RH条件下保存3个月，以外观、pH值、含量、有关物质为指标，结果显示无明显变化，研究证实pH值在4.56.5范围内溶液是稳定的，并确定处方pH值为5.5。根据欧洲药典，为确保剂量，标示25mL的最少灌装25.7mL。生产过程中无过量投料。进了了理化性质和生物学性质（溶血）的评价。（注射剂）,化药审评的技术标准,生产工艺中试批量应与拟定的大生产设备的产能与批量相匹配，一般不低于大生产批量（商业批）的十分之一（片剂、胶囊为1/31/5）中试生产设备与大生产设备的规格可以不同，但设备原理必须一

48、致。生产流程等也应一致。必要时，可要求申请人提供批生产记录和生产设备等相关资料。,化药审评的技术标准,杂质分析 综合原料药的制备工艺、反应机理、制剂的处方工艺、药品的结构特点和降解途径、药典/已有标准的同品种资料、文献等分析可能的杂质组成、来源明确药品中杂质谱的结构及其来源,化药审评的技术标准,原料药杂质分析方法验证应重点对工艺杂质（原料、试剂、中间体、副产物）、粗品、降解物（强制降解试验）进行验证工艺杂质的验证可结合工艺的过程控制，选择性地进行如未作此方面研究，或此方面研究存在严重缺陷，可不予批准,化药审评的技术标准,制剂杂质分析方法验证重点对降解物和遗传毒性杂质（含工艺杂质）进行验证。若已

49、进行此研究但不完善，可发补；若未进行研究，或已研究但杂质超过规定的限度，可不予批准,化药审评的技术标准,杂质“一致性”评价的原则大于鉴定限的杂质应结构一致，含量相当（不超过原研产品实测值的2倍，一般认可）非特定杂质不得大于鉴定限总杂质的量也应基本一致,化药审评的技术标准,杂质“一致性”评价的原则与原研产品相比，如含量超出鉴定限度的杂质为新增杂质，或虽非新杂质但其含量超过了原发厂质量标准或药典标准中规定的该杂质的限度，则可因质量不一致，安全性无法保证而不予批准,化药审评的技术标准,杂质“一致性”评价的原则对于药典和同品种标准已明确控制的遗传毒性杂质或降解产物，如未进行相应的研究与控制，可不予批准

50、抗生素:未与原研产品、或ICH成员国上市产品进行比对，也未对超过鉴定限度的单个未知杂质进行全面归属研究的，按照不批准处理,化药审评的技术标准,溶出度 新药申请，应根据可接受的临床研究样品、关键生物利用度研究和/或生物等效性研究用样品的溶出数据以及产品研发过程中的经验，确定溶出度质量标准。,化药审评的技术标准,溶出度 仿制药的溶出度质量标准应与参比制剂一致。如果仿制药的溶出度与参比制剂存在本质差异，但证明体内生物等效后，该仿制药也可建立不同于参比制剂的溶出度质量标准。,化药审评的技术标准,溶出度常释制剂：3种溶出介质（水、0.1M盐酸溶液、pH4.57.5缓冲液）比对：15分钟溶出85%，可认为