高胆固醇血症的防治现状及存在问题.ppt

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1、高胆固醇血症的防治现状及存在问题,提纲,3,2,4,5,1,LDL-C水平与冠心病风险的相关性,美国和中国高胆固醇血症防治现状,LDL-C未达标患者的治疗方案选择,国内外血脂治疗指南中LDL-C目标,单用他汀治疗高胆固醇血症的瓶颈,a,基础医学,b,循证医学,Rader D J 451:904-913,血浆LDL-C是动脉粥样硬化发生的始动因素,动脉粥样硬化发生机制示意图,血管内膜,管腔,细胞外基质,氧自由基髓过氧化物酶分泌型磷脂酶A2鞘磷脂酶,细胞吞噬作用,吞噬作用,被氧化修饰的LDL,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,脂类代谢Apo E脂蛋白脂酶炎症加压素II细胞因子蛋白水解基质金属蛋白酶组织

2、蛋白酶类,趋化因子,趋化因子,内弹性膜,内皮,动脉粥样硬化斑块可导致急性心脑血管事件或相应器官的缺血症状,Rader D J 451:904-913,动脉粥样硬化发展过程示意图,内皮,管腔,血管内膜,泡沫细胞,平滑肌细胞,T细胞,细胞外基质,血栓,纤维帽,组织因子,坏死核心,胆固醇,脂质条纹,脂质核形成,斑块破裂,阻塞性损伤,LDL-C与冠心病相对风险呈对数正相关,LDL-C水平,冠心病相对风险(log),1,0,1,3,1,7,2,2,2,9,3,7,40,70,100,130,160,190,LDL-C为40 mg/dL时，冠心病相对风险为1.0 在LDL-C大于40mg/dL后，LDL-

3、C每增加30 mg/dL(0.8 mmol/L)，冠心病相对风险亦相应增加30%,Grundy SM et al.NCEP ATP III,Circulation 2004;110:227-239,1.0,1.8,2.6,3.3,4.1,4.9,(mg/dl),(mmol/l),提纲,3,2,4,5,1,LDL-C水平与冠心病风险的相关性,美国和中国高胆固醇血症防治现状,LDL-C未达标患者的治疗方案选择,国内外血脂治疗指南中LDL-C目标,单用他汀治疗高胆固醇血症的瓶颈,国内外血脂治疗指南明确LDL-C是首选目标,Grundy SM,et al.Circulation 2004;110:22

4、7-239 Grahma,et al.Eur J Cardiovasc Prev Rehabil.2007;14:E1-E40Ryden,et al.Eur Heart J.2007;doi:10.1093/eurheart;/ehi261:1-72.Joint Committee.Clin J Cardio.2007;35(5):309-419,提纲,3,2,4,5,1,LDL-C水平与冠心病风险的相关性,美国和中国高胆固醇血症防治现状,LDL-C未达标患者的治疗方案选择,国内外血脂治疗指南中LDL-C目标,单用他汀治疗高胆固醇血症的瓶颈,美国:降脂对降低冠心病死亡率的贡献最大,Earl S

5、.Ford et al.N Engl J Med 2007;356:2388,风险因素降低的总贡献,44%,11%,10%,对既往发生过急性心肌梗死或接受过经皮冠状动脉介入疗法的患者进行二级预防（包括他汀）,不稳定性心绞痛和急性心肌梗死的初期治疗,9%,7%,4.9%,3.7%,心力衰竭治疗,高血压治疗,他汀一级预防,对慢性心绞痛施行冠状动脉搭桥术CABG,对慢性心绞痛施行经皮冠状动脉介入疗法PCI(1.3%),治疗领域中PCI=2.4%/46.6%=5.2%他汀=8.5%/46.6%=18.2%,吸烟率 11.7%收缩压 20.1%总胆固醇 24.2%身体锻炼 5.1%体重指数-7.6%糖尿

6、病发病率-9.8%,风险因素+治疗领域总胆固醇下降=24.2%他汀=8.5%调脂=32.7%,从1980年到2000年，美国每10万人冠心病死亡率：男性从543人降低到267人，女性从263人降低到134人,治疗领域的总贡献,46.6%,美国:从80年代开始心脏病死亡率呈现下降趋势,NCHS,2009 American Heart Association,美国1900-2006年心脏病的死亡率,年份,1984 1999 1984 1999 男性 女性,总胆固醇水平TC(mmol/L),J Critchley 110:1236-1244,北京:人群总胆固醇水平升高明显,1984年与1999年北京

7、人群总胆固醇水平变化,1984和1999年北京冠心病死亡变化IMPACT Model分析,危险因素增加导致的死亡胆固醇异常 77糖尿病 19控制体重 4吸烟 1治疗改善减少的死亡AMI治疗 41降压治疗 24二级预防 11心衰 10心绞痛给与阿司匹林 10心绞痛：CABG&PTCA2,J Critchley 110:1236-1244,2000,1000,0,-1000,危险因素的变化增加了1822例死亡,治疗改善减少了642例死亡,1984,1999,北京:胆固醇异常成为冠心病死亡增加的首要原因,中国第二次血脂治疗现状调研（采用他汀治疗的患者）,（按照2004年ATP的危险分层）,Yangf

8、eng Wu et al.The second multi-center survey of dyslipidemia management in China:goal attainment rate and related factors.Chin J Cardio 2007;35(5):420-427,中国:大部分高危/极高危患者未能达标,提纲,3,2,4,5,1,LDL-C水平与冠心病风险的相关性,美国和中国高胆固醇血症防治现状,LDL-C未达标患者的治疗方案选择,国内外血脂治疗指南中LDL-C目标,单用他汀治疗高胆固醇血症的瓶颈,LDL-C未达标患者的治疗方案选择,继续原剂量他汀治疗,

9、他汀剂量加倍,使用依折麦布-他汀联合治疗,改用更加强效的他汀,提纲,3,2,4,5,1,LDL-C水平与冠心病风险的相关性,美国和中国高胆固醇血症防治现状,LDL-C未达标患者的治疗方案选择,国内外血脂治疗指南中LDL-C目标,单用他汀治疗高胆固醇血症的瓶颈,a,代偿调节,b,个体差异,胆固醇的合成与吸收是循环的动态平衡过程,*和肝外组织摘自 Champe PC,Harvey RA.In Biochemistry.2nd ed.Philadelphia:Lippincott Raven,1994;Glew RH.In Textbook of Biochemistry with Clinical

10、 Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:728777;Ginsberg HN,Goldberg IJ.In Harrisons Principles of Internal Medicine.14th ed.New York:McGraw-Hill,1998:21382149;Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5;Hopfer U.In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley

11、-Liss,2002:10821150;Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.,粪胆汁酸和中性固醇类(约700 mg/天),胆汁胆固醇(约1000 mg/天),吸收(约700 mg/天),肝脏,合成*(约800 mg/天),小肠,饮食胆固醇(约300700 mg/天),肝外组织,他汀,胆固醇合成吸收过程示意图,吸收指标（chotesterol)合成指标（lasosterol）,胆固醇(102 x mmol/moL),2个月后 12个月后,给药前,Miettinen TA et al.J Lab Clin Med 2003;141:

12、131-137,阿托伐他汀在降低胆固醇合成的同时却增加胆固醇代偿性吸收,阿托伐他汀40mg/天对冠心病患者胆固醇合成和吸收的影响,n=102,是因为阿托伐他汀不够强效造成的吗？,瑞舒伐他汀降低胆固醇合成却增加胆固醇代偿性吸收,P0.001,Ooi et al.Atherosclerosis 2008;197:139-146,瑞舒伐他汀10mg,瑞舒伐他汀40mg,-60%,-75%,+30%,+47%,P0.001,P0.001,P0.001,胆固醇水平变化%,瑞舒伐他汀对代谢综合症患者胆固醇合成和吸收的影响,n=12,3.0,4.0,5.0,40,45,50,Kesaniemi YA,Mie

13、ttinen TA.Eur J Clin Invest 1987;17:391-6,胆固醇吸收率%,血浆LDL-C水平(mmol/L),胆固醇吸收率与血浆LDL-C水平正相关,胆固醇吸收率与LDL-C的关系,阿托伐他汀10mg治疗24周,辛伐他汀10mg治疗24周,Barter PJ,O Brien RC.Atherosclerosis 2000;149:199-205,胆固醇代偿性吸收导致他汀疗效的逃逸现象,胆固醇代偿性吸收导致他汀疗效的“6规则”,他汀药物剂量与LDL-C降幅关系,Leitersdorf E.Eur.Heart J.2001(Suppl)3:E17-E23,阿托伐他汀,洛伐

14、他汀,20 mg,40 mg,80 mg,20 mg,40 mg,80 mg,辛伐他汀,40 mg,80 mg,40 mg,80 mg,1.7 x,2.3 x,LDL-C降幅%,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,患者转氨酶升高(%),4 x,他汀剂量加倍后的风险远大于获益,使用阿托伐他汀10 mg/日后LDL-C 变化的个体差异,Pedro-Botet J et al.Atherosclerosis 2001;158:183-193,

15、LDL-C水平变化%,LDL-C水平变化%,是因为他汀剂量过低造成的吗？,他汀降低LDL-C的疗效存在个体差异,van Himbergen et al.J Lipid Res 2009;50:730-9,最大极限量瑞舒伐他汀和阿托伐他汀LDL-C 变化的个体差异,降低55%,降低53%,LDL-C水平变化%,部分高胆固醇血症患者对他汀治疗不敏感,胆固醇高吸收患者无法从他汀治疗中获益,Miettinen et al.BMJ 1998;316:1127,*按菜油甾醇吸收率将患者分为胆固醇吸收的四分位水平,38%,34%,25%,17%,重大冠脉事件%,4035302520151050,一分位水平*

16、,胆固醇吸收率低,胆固醇吸收率高,相对风险,安慰剂(n=434),辛伐他汀20-40 mg(n=434),对他汀治疗反应低,二分位水平*,三分位水平*,四分位水平*,不同胆固醇吸收水平个体使用辛伐他汀重大冠脉事件发生率,益适纯联合他汀具有降低胆固醇的协同作用,*和肝外组织摘自 Champe PC,Harvey RA.In Biochemistry.2nd ed.Philadelphia:Lippincott Raven,1994;Glew RH.In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wile

17、y-Liss,2002:728777;Ginsberg HN,Goldberg IJ.In Harrisons Principles of Internal Medicine.14th ed.New York:McGraw-Hill,1998:21382149;Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5;Hopfer U.In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:10821150;Bays H Expert

18、Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.,粪胆汁酸和中性固醇类(约700 mg/天),胆汁胆固醇(约1000 mg/天),吸收(约700 mg/天),肝脏,合成*(800 mg/天),肠,饮食胆固醇(约300700 mg/天),肝外组织,他汀,胆固醇合成吸收过程示意图,益适纯选择性肠道胆固醇吸收抑制剂,他汀,联合应用益适纯和他汀双重抑制胆固醇的吸收和合成,Adapted from Assmann G et al.Curr Med Res Opin.2008;24(1):249259.,总结,LDL-C水平与冠心病风险密切相关国内外血脂治疗指南均把LDL-C作为首选目标中国的高胆固醇血症防治现状不容乐观，大部分高危和极高危患者均未达到LDL-C目标值单用他汀治疗无法满足不断提高的临床需求-把LDL-C降得更低些胆固醇吸收代偿性增加导致他汀疗效逃逸现象和6规则合成吸收的个体差异导致高吸收患者对于他汀的治疗不敏感同时抑制胆固醇的吸收和合成是改善以上状况的重要途径之一,谢 谢！,