MDS的诊断和治疗.ppt

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1、MDS的诊断和治疗进展,Myelodysplastic Syndrome骨髓增生异常综合征,什么原因引起MDS,MDS的发病机理目前尚未完全明确。按发病可能的原因主要分为以下两种 原发性MDS：最常见的，约占60%-70%（既往没有暴露在危险因素中的MDS)继发性MDS：治疗上比原发更难 a.之前因各种原因的肿瘤接受过放化疗;b.长期暴露于工业化学试剂环境中；如苯,有机溶剂，农药等；c.吸烟；虽没有充足的证据证明其与MDS的关系，但吸烟的患者其MDS进展为AML的危险是不吸烟患者的1.6倍。d.继发性MDS患者常伴有多种染色体异常（难治）。,MDS临床表现,临床表现缺乏特异性，疲劳是早期最常见

2、的症状。主要特征是无效和病态造血，对多系血细胞都有影响：红细胞-最常见为缓慢进行性贫血。白细胞-粒细胞缺乏导致反复感染和发热血小板-血小板降低致皮肤瘀斑，鼻出血，牙龈出血等体征不典型：常为贫血所致面色苍白 血小板减少所致瘀斑 约10%肝脾肿大 极少淋巴结、皮肤浸润,MDS如何诊断-实验室检查,外周血检查：血细胞计数（红、白、血小板）血细胞大小、形状是否正常血液中铁的含量（铁蛋白水平）EPO水平（促红细胞生成素，机体组织含氧量低时肾脏中产生的一种蛋白，可以刺激骨髓中红细胞的产生）。骨髓检查目的：发现骨髓中的细胞异常情况以及染色体异常情况，帮助诊断分两部分：骨髓涂片和活检过程：部位骨髓抽吸，显微镜

3、下观察骨髓中原始细胞（不成熟的）比例、细胞核中染色体异常的情况。MDS诊断是根据细胞形态学，包括血液和骨髓中的细胞类型和数量来进行的。根据原始细胞百分比进行MDS的确诊和分型。,诊断MDS 时的关注点病态造血是MDS 诊断的核心问题,MDS 的诊断临床与实验室检验缺乏特异性,骨髓涂片与骨髓活检同时进行有助于观察病态造血的异常,易于确定造血组织的增生度、有无造血细胞定位紊乱和骨髓纤维化。大多数情况下，MDS患者的骨髓中细胞是过多的，但是，约15-20%的MDS患者骨髓（增生低下）细胞计数非常低，注意区分再障和MDS.病态造血除形态学表现外还应有血细胞计数的异常，在WHO标准中明确提出,判断各系别

4、有否发育异常的定量标准为该系有形态异常细胞的比例10%。,诊断MDS 时的关注点环状铁粒幼细胞：WHO 明确指出环状铁粒幼细胞(含有大量铁沉着物的有核红细胞前体，在染色的细胞片上显示为核周围分布的环形)应含铁粒10个，绕核周1/3，其百分率为占有核红细胞中百分率。血液学变化不明显而有克隆性染色体变化或癌基因突变等可帮助早期诊断MDS。幼稚细胞异常定位(ALIP):ALIP指早期粒细胞不在骨小梁旁而向小梁中央区形成的细胞团簇如3个为ALIP阳性。ALIP 的出现先于骨髓涂片,可提供与其他疾病的鉴别诊断依据。ALIP在低危MDS诊断中意义较大，但阳性率约50%。,Myelodysplastic S

5、yndrome骨髓增生异常综合征,MDS治疗目标及治疗手段的演变,MDS 治疗策略的选择,迄今美国FDA批准用于MDS的药物已有3个:2004年5月19 日批准的5-氮杂胞苷(Azacytidine,5-AC)2005年12月27 日批准的雷那度胺(Lenalidomide,CC-5031,Revlimid)2006年5月2日批准的地西他滨(Decitabine,DAC)但在国内 仅地西他滨(Decitabine,DAC)获得了SFDA的批准，于2009年7月上市 美国FDA于2010年3月批准地西他滨5天方案彻底摒弃3天方案,地西他滨治疗MDS 基础临床试验,III期D-0007研究：注册试

6、验 15mg/m2 iv 维持8h 9次 q6w，中位疗程为3个 CR 9%，OR 30%MD Aderson 期研究 20mg/m2 iv 维持1h 5次 q4w，中位疗程为8个 CR 39%，ORR 81%ADOPT:美国多个研究机构参与的期确证研究 20mg/m2 iv 维持1h 5次 q4w，中位疗程为5个 CR 17%，OR 51%（评估的患者）MDACC，Dr Elihu Estey，地西他滨疗效判定 3个疗程时CR32%6个疗程时CR率41.5%MD Anderson 回顾性研究（地西他滨 vs 强化化疗）CR 43%，地西他滨组中位生存时间 22个月,不良反应与既往试验数据相符

7、,Kantarijan et al.ASH 2007(Abstract 115);Kantarjian et al.Cancer 2007;109:265,14,MDACC II study:5天静脉方案生存和疗效数据,MDACC II study,ADOPT研究 获得改善的时间,Steensma,et al.ASH 2007(Abstract#1450,Poster604-I),22,出现反应的患者中82%是在两疗程后病情好转（CR/骨髓CR/PR/HI）中位病情改善（CR+mCR+PR+HI）时间为1.7个月截至数据发表为止，中位病情改善持续时间为10个月,ADOPT 研究 总生存率,中位

8、生存时间19.4个月,半 数以上的患者仍在随访期,至试验截至日期,地西他滨治疗1年存活率66%,Steensma,et al.ASH 2007(Abstract#1450,Poster604-I),23,17 CR pts:all survived 1 yr,ADOPT,MDACC II:46%患者HB水平提高了1g/dl或者达到非输血依赖 60%患者达到血小板缓解,地西他滨治疗后减少输血依赖，改善QoL,Transfusion Independent(%)*,DACOGEN,疗程数,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Supportive Care,*至少

9、56天未接受输血才定为不依赖输血,达珂组两个疗程后非输血依赖比例明显升高,地西他滨改善输血依赖,Kantarijan et al.ASH 2007(Abstract 115);Kantarjian et al.Cancer 2007;109:265,14,ADOPT研究常见不良反应,ADOPT,Steensma,et al.ASH 2007(Abstract#1450,Poster604-I),5天方案的不良反应可预见可控制,地西他滨用于MDS的治疗小结*五天方案的缓解率高 缓解率CR达39%，总缓解率ORR达81%*地西他滨的起效较快 中位病情改善（CR+mCR+PR+HI）时间为1.7个月

10、 82%有反应患者是在两疗程后病情好转*地西他滨长期疗效较好 中位生存时间19.4个月，1年存活率66%*不良反应可预见可控制,Myelodysplastic Syndrome骨髓增生异常综合征,每28天每天SC给药DAC 20 mg/m2 x 3d(A组）;每28天每周SC给药DAC 20 mg/m2 x 3（B组）最初40例受试者 1:1 随机入组;其余受试者调整随机入组;最大数目 N=80 例.,Garcia-Manero.Blood 114:abst 119,2009,MDACC 地西他滨减低剂量治疗中低危MDS 试验设计,缓解情况(n=54),Garcia-Manero.Blood

11、114:abst 119,2009,摆脱输血依赖,Garcia-Manero.Blood 114:abst 119,2009,生存期(n=54),Garcia-Manero.Blood 114:abst 119,2009,%无疾病进展受试者,时间(天),PFS(n=54),方案 A(N=32,不良事件=3)方案 B(N=22,不良事件=5),Censored 方案 ACensored 方案 B,中位时间(天)方案A:451*方案B:=358Log-rank 检验p-值方案 B vs 方案 A:0.3132,Garcia-Manero.Blood 114:abst 119,2009,地西他滨治疗

12、CMML国际多中心研究患者特征,*WBC 13000/mm3 并且在确诊时有脾肿大.,Marcelo Iastrebner et al Korean,Argentina,地西他滨治疗CMML国际多中心研究-疗效,Marcelo Iastrebner et al Korean,Argentina,地西他滨治疗进展性CMML的II期研究,2008.11-2009.6，16家中心，41例患者,2010ASH.Publication Number:1873(Poster Board I-853),Thorsten Braun,Groupe Francophone des Myelodysplasies

13、,注解：*下颌腺#髓外病变,地西他滨治疗进展性CMML的II期研究,地西他滨治疗进展性CMML是有效且安全的！,2010ASH.Publication Number:1873(Poster Board I-853),Thorsten Braun,Groupe Francophone des Myelodysplasies,地西他滨的临床实验进展小结*地西他滨减低剂量治疗中低危MDS可以摆脱输血依赖*地西他滨治疗CMML有效,CR达23%，疾病稳定及以上达58%*地西他滨治疗进展性CMML有效且安全,CR达10.3%，ORR达38.6%,Myelodysplastic Syndrome骨髓增生异

14、常综合征,黄，男性，82岁，入院情况：发现贫血8年，乏力头昏1月，加重一周门诊入院 8年前诊断前列腺癌，术后放疗三次查血：WBC 4.2*109/L Hb75g/l,PLT40*109/L，Ret 1.4%骨穿报告示：粒红比1.58，有核细胞增生明显活跃，粒、红巨三系均可见形态学异常，原粒10%，早幼粒10%总前列腺特异抗原107.4mg/ml诊断：MDS-RAEB-前列腺癌术后伴全身骨转移 慢性支气管炎,年龄大 合并症特殊地西他滨，五天方案（33mg/d5）合并G-CSF 150ug/d氟康唑 0.2 BiD阿昔洛韦0.1 tid左旋氧氟沙星胶囊 0.4QM,4月23日第一次使用DAC,5月

15、28日第二次使用DAC,4月23日第一次使用DAC,5月28日第二次使用DAC,4月23 第一次使用达珂,5月28日 第一次使用达珂,对MDS本病 起效快总前列腺特异抗原降低,第一疗程结束后查血WBC3.35*109/L,Hb76g/l，PLT117*109/L化疗结束后3周复查查骨髓：增生极度活跃，粒系60%，原粒4%，红系30%，红系 增生活跃，以中晚幼红为主，可见双核，核分裂，见到巨核细胞25个，可见小巨核合并症：总前列腺特异抗原80.79mg/ml,病例体会 地西他滨起效快，此例患者1疗程即起效 地西他滨疗效确切，该患者两个疗程获得 完全缓解，并出现血液学缓解 主要临床不良反应是骨髓抑制和感染，均得到控制 骨髓抑制大多出现在第10-14天，出现粒细胞缺乏，保护性隔离和预防性应用抗生素及G-CSF的应用应该提早考虑 用药两周后血象降至最低点，血小板下降，必要时做成分输血 第二疗程治疗结束后第11天出现寒战、高热，应用泰能、加立信等抗生素好转,