早期乳腺癌辅助治疗策略.ppt

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1、早期乳腺癌辅助治疗策略,乳腺癌的异质性与分子分型绝经前乳腺癌内分泌治疗早期乳腺癌辅助化疗乳腺癌分子靶向治疗,目录,乳腺癌的异质性与分子分型绝经前乳腺癌内分泌治疗早期乳腺癌辅助化疗乳腺癌分子靶向治疗,目录,乳腺癌的异质性,乳腺癌是一类具有高度异质性的肿瘤组织学和细胞学的异质性分子表达的异质性,乳腺癌个体化治疗,同病同治（规范化）同病异治（个体化）个体化随意规范化教条,如何为患者选择治疗方案,临床分期？,年龄？,病理类型？,HER-2？,ER？,PR？,分子表型？,组织分级？,脉管瘤栓？,体力状况？,淋巴结多少？,Ki67增殖指数？,基因评分？,经费？,原发灶大小？,基础疾病？,？,TNM分期与预

2、后的关系,Woodward WA,et al.J Clin Oncol 2003;21:3244-3248.,年龄与乳腺癌预后的关系,BMC Cancer 2004,4:82,时间（年）,时间（年）,概率（DFS）,概率（OS）,RFS of 631 node-BC according to the modified BloomRichardson grade,Modern Pathology(2005)18,10671078,乳腺癌分级与预后,乳腺癌脉管受侵与预后,RFS of 631 node-BC according to the lymphatic or blood vessel in

3、vasion,乳腺癌具有高度异质性,乳腺癌分子分型,基因状态ER基因PR基因HER基因Ki-67蛋白与肿瘤的生长、浸润、复发、转移等密切相关对乳腺癌的治疗具有指导性的价值,乳腺癌分子分型的由来,2000年，Perou等分析8102个基因的互补DNA芯片，将乳腺癌分成5种类型：腔内上皮A型（Luminal A）腔内上皮B型（Luminal B）HER2过表达型基底细胞样型（Basal-like）正常乳腺样型（Normal-like）,Perou C M,Srlie T,Eisen M B,et al.Nature,2000,406(6797):747-752.,乳腺癌的分子分型,Her2+Her

4、2-enriched,Luminal A,Luminal B,Claudin-low,luminal/HER2,Basal-like,约占45%-60%ER 和 PR+、Her2-、Ki6714%,约占15%，ER-、PR、Her-2+IHC 3+FISH显示HER2扩增,均为TN型紧密连接蛋白低表达，具有干细胞特征和上皮间质转化(EMT)的特征,约占5%-10%ER+/PR+、Her2-、Ki67 14%,约占15%，ER/PR/Her2，与Basal-like相关联c-kit、层粘连蛋白、CK5/6高表达，p53及BRCAI突变率高,ER+/PR+、Her2+、Ki67任何水平,三阴性,基

5、因表达分析应用受到限制，临床用免疫组化做替代,由于基因表达分析：技术限制成本昂贵,临床常用免疫组化检测如雌激素（ER）、孕激素（PR）、HER2、Ki-67等进行分子分型，作为替代。,目前采用6种组合进行分子分型,分子分型,PR,ER,Ki-67,EGFR,HER2,CK5/6,St.Gallen共识将乳腺癌分为4种分子亚型,*基底样型中约80是三阴性乳腺癌；#PR分界值20%,Goldhirsch A,et al.Annals of oncology.2013;24(9):2206-2223.,不同分子分型乳腺癌预后不同,国际乳腺癌研究组（IBCSG）试验、进行回顾性分析，共纳入1951例淋

6、巴结阴性的早期乳腺癌患者，中位随访12.5年，评价不同分子分型乳腺癌与复发和生存的关系,Metzger-Filho O,Sun Z,Viale G,et al.Journal of clinical oncology,2013,31(25):3083-3090.,10年生存率：Luminal A型预后显著优于其他亚型,Metzger-Filho O,Sun Z,Viale G,et alJournal of clinical oncology,2013,31(25):3083-3090.,乳腺癌无病生存期（BCFI）*的终止事件包括在局部、对侧乳腺、淋巴结、骨或内脏部位复发,各亚型局部复发率无

7、显著差异,局部复发率（%）,时间（年）,Luminal A 5Luminal B 6.01HER 2 6.93TN 6.60 P=0.66,10年局部复发率（%）,Metzger-Filho O,Sun Z,Viale G,et alJournal of clinical oncology,2013,31(25):3083-3090.,Luminal B型骨转移发生率显著高于其他亚型,Metzger-Filho O,Sun Z,Viale G,et alJournal of clinical oncology,2013,31(25):3083-3090.,时间（年）,P=0.005,Lumin

8、al A 2.06Luminal B 5.64HER 2 2.49TN 2.01,10年骨转移发生率（%）,HER2过表达型内脏转移率显著高于其他亚型,Metzger-Filho O,Sun Z,Viale G,et alJournal of clinical oncology,2013,31(25):3083-3090.,内脏转移（%）,时间（年）,P=0.003,TNBC型淋巴结及内脏转移率显著高于其他亚型,Metzger-Filho O,Sun Z,Viale G,et alJournal of clinical oncology,2013,31(25):3083-3090.,淋巴结转移

9、（%）,时间（年）,时间（年）,P0.001,P0.001,*未辅助化疗人群,Luminal A 4.63Luminal B 3.67HER 2 14.91TN 16.26,中国的研究结果显示HER2过表达型预后最差,对1153例可手术的乳腺癌患者临床病理资料进行分析，其中Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型、Basal-like型各占68.6%、4.3%、4.6%、22.5%。在我国以HER2过表达型乳腺癌患者预后最差。,P=0.032,P=0.01,杨钱,等.中华肿瘤杂志.2011;33(1):42-46.,St Gallen共识：辅助治疗观念的变化,2005年,高

10、度或不完全内分泌敏感型患者化疗的选择取决于HR表达程度与危险程度。,内分泌敏感性分为：敏感型、敏感程度不定型、不敏感型。将乳腺癌的复发转移风险分为高、中、低三类。对于内分泌不敏感型乳腺癌采取以含紫杉和蒽环药物化疗为主的综合治疗。,2007年,2009年,明确了各辅助治疗的适应症，首次提出TNBC。首次提出对ER+/HER2-乳腺癌内分泌治疗+化疗的相对适应症。,2011年,乳腺癌首次被分为不同的亚型。根据不同亚型制定了不同的辅助化疗方案。,2013年,更新乳腺癌分子亚型定义：原Luminal A型中PgR20%被归为Luminal B型。Luminal A乳腺癌的治疗推荐更为明确。,ER阳性/

11、HER-2阴性乳腺癌,内分泌加化疗,不确定,内分泌治疗,ER或PR低表达组织学分级为3级Ki67增殖指数30%原发灶长径5.0cm转移淋巴结4枚脉管瘤栓基因复发指数评分高,组织学分级为2级Ki67增殖指数16-30%原发灶长径2.1-5.0cm转移淋巴结1-3枚脉管瘤栓基因复发指数评分中,ER或PR高表达组织学分级为1级Ki67增殖指数15%原发灶长径2.0cm无转移淋巴结无脉管瘤栓基因复发指数评分低,HER-2过表达乳腺癌,ER阳性/HER-2阳性对TAM反应性低，对AI敏感需化疗者对CMF方案反应性低使用含蒽环类/紫杉类为主的化疗方案曲妥珠单抗的使用辅助治疗标准时间为一年可与化疗、内分泌、

12、放疗联合使用,三阴性乳腺癌,目前临床上化疗为主探索更多的靶点DNA损伤修复药物：PARP抑制剂期结果令人失望抗EGFR抗体（西妥昔单抗、吉非替尼）：疗效不显著抗血管生成剂：贝伐单抗风险获益比不佳mTOR抑制剂：未能提高疗效VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）：索拉菲尼初显疗效寻找更多的预测和预后指标,乳腺癌的异质性与分子分型绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗早期乳腺癌辅助化疗乳腺癌分子靶向治疗,目录,不争的事实 5年TAM治疗获益,Lancet.2011,378:77184,纳入20个临床研究（n=21457），荟萃分析证实5年TAM的长期益处,ER阳性患者5年TAM治疗，是独立于PR、年龄、淋巴结

13、状态及化疗的独立预后因素；5年TAM辅助治疗可明显降低15年复发及死亡率，是目前辅助内分泌治疗重要选择。,13.2%,9.2%,Saphner et al.J Clin Oncal,1996;14:2738,0,1,2,3,4,5,7,6,8,9,10,11,12,0,0.1,0.2,0.3,复发HR,时间(年),5年后仍有复发的风险,复发风险：随时间变化的HR,ATLAS研究与aTTom研究：10年TAM 辅助治疗早期乳腺癌,10年 vs.5年乳腺癌死亡率aTTom和ATLAS研究中不同随访间期的比值比,Rea DW,et al.2013 ESMO Abstract 1860.,*ATLAS

14、,Lancet 2013;381:805-16.*2013年9月更新,10年与5年组的差别在确诊后10年才体现出来，TAM 10年辅助内分泌治疗较5年降低乳腺癌复发风险、乳腺癌相关死亡风险、总死亡风险,主要风险：子宫内膜癌绝对风险0.5%,子宫内膜癌死亡率：1.1%vs.0.6%（绝对HR 0.5%，P=0.02）,Rea,DW,et al.2013 ESMO Abstract 1860.,TAM治疗5年后持续TAM治疗同时降低乳腺癌死亡风险：第5-9年无作用，10年后风险降低25%TAM 10年与5年相比：第一个10年降低1/3的乳腺癌死亡风险第二个10年降低1/2的乳腺癌死亡风险,ATLA

15、S和aTTom研究总结,The Lancet,20122013年ASCO第2篇大会报告,比较依西美坦联合卵巢功能抑制与他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗绝经前激素受体阳性早期乳腺癌的随机研究：IBCSG TEXT&SOFT合并分析,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,OFS基础上，AI与TAM何者更优？,绝经前手术后12周内计划OFS无计划化疗或计划化疗绝经前手术后12周内未化疗 或化疗后仍8个月内仍处于绝经前,随 机,他莫昔芬+OFS 5年依西美坦+OFS 5年,他莫昔芬+OFS 5年依西美坦+OFS 5年,他莫昔芬 5年,他莫昔芬+OFS 5年依西美坦

16、+OFS 5年 中位随访5.7年,联合分析（N=4690）,OFS：卵巢功能抑制,随 机,TEXT（N=2672）,SOFT（N=3066）,TEXT&SOFT：研究设计,目的：评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳的内分泌治疗，即辅助AI（依西美坦）联合OFS较他莫昔芬联合OFS改善DFS,TEXT=Tamoxifen and Exemestane Trial SOFT=Suppression of Ovarian Function TrialPagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,分层因素：研究、化疗、淋巴结状态药物性OFS为曲普瑞林,入组：2003年

17、11月-2011年4月,TEXT&SOFT：终点,主要研究终点：DFS浸润性乳腺癌复发（局部、区域、远处）浸润性对侧乳腺癌继发（非乳腺）浸润性恶性肿瘤非既往肿瘤事件的死亡次要研究终点：无乳腺癌间期（BCFI）：浸润性复发或对侧乳腺癌无远处复发间期（DRFI）：远处复发总生存期（OS）：任何原因导致的死亡,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT：患者基线特征,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,降低28%风险,60

18、%的DFS事件为远处转移,TEXT&SOFT：依西美坦联合OFS改善DFS,中位随访5.7年,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT：依西美坦联合OFS改善DFS,TEXT&SOFT：依西美坦联合OFS降低复发,依西美坦联合OFS降低患者5年复发率4%（P0.0001）两组总生存无统计学差异,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT：未接受化疗亚组,对部分女性患者，单纯内分泌治疗疗效显著，预后良好依西美坦联合OFS的5年无乳腺癌率97%,Pagani O,et al.2014

19、ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT：接受化疗亚组,依西美坦联合OFS的绝对获益：5年无乳腺癌：TEXT研究5.5%，SOFT研究3.9%5年无远处复发：TEXT研究2.6%，SOFT研究3.4%,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT合并分析:结果汇总,依西美坦+OFS vs.他莫昔芬+OFS,中位随访5.7年,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT：部分不良事件（部分）,AE特征与绝经后女性相似，3-4级AE发生率相似依西美坦联合OFS组出现更多的早

20、期中止治疗事件 16%vs.11%两组总体生活质量相似,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT&SOFT联合分析结论,与他莫昔芬联合OFS相比，依西美坦联合OFS显著改善DFS、BCFI与DRFI，是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者新的治疗选择依西美坦联合OFS的副作用与AI治疗绝经后女性相似部分绝经前激素受体阳性乳腺癌有非常良好的预后，对单纯的内分泌治疗效果显著OS无显著差异，可能随访时间不够，结论尚不成熟，需要长期随访,Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,SOFT：TMM与TAM+OFS结果,TA

21、M vs.TAM+OFS，5年DFS分别为84.7%vs.86.6%，P=0.10AI+OFS（89%）TAM（84.7%），AI+OFS降低35%乳腺癌复发风险,他莫昔芬仍然是金标准部分患者延长内分泌治疗显示获益，但仍需探索具体的适应人群对于年轻有高危因素需要化疗的患者才应该考虑应用OFS，中危患者是否需要OFS值得继续探讨OFS+芳香化酶抑制剂体现一定优势,绝经前激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗,乳腺癌的异质性与分子分型绝经前乳腺癌内分泌治疗早期乳腺癌辅助化疗乳腺癌分子靶向治疗,目录,浸润性乳腺癌的辅助化疗,接受化疗优于不化疗联合化疗优于单药化疗70岁以上患者化疗可能获益，应慎重权衡化疗的利弊

22、,Lancet 2005,NEJM 1995,乳腺癌是异质性的,分期（肿瘤大小与淋巴结状态）ER与PgR阳性的程度肿瘤分级基因分级Ki67比例多基因标记,因此，所有患者接受同一种治疗方案是不现实的！,哪些患者应当接受化疗？,肿瘤负荷肿瘤生物学患者意愿伴发疾病与预期生存,St Gallen共识：早期乳腺癌的辅助治疗,乳腺癌辅助化疗适应症,三阴性和Her-2阳性亚型ER阳性亚型肿瘤2cm淋巴结阳性组织学分级3级脉管瘤栓Ki-67值高,B-30AC-T vs.AT4 vs.TAC4 BCIRG 005AC T vs.TAC4E 1199AC-Tq3 vs.Tq1 vs.Dq3 vs.Dq1,辅助化疗

23、：一直在寻找最佳组合方案,FinXXTX/CEX vs.T/CEF USONAC T vs.AC-XTB-38ddAC-T vs.TAC vs.ddAC-TG,最早纳入指南的是CMF方案6个周期，但循证医学（NSABP 15）证实AC 4个周期疗效等同于CMF 6个周期。含蒽环类方案常用3药方案如CAF/CEF（欧洲和加拿大推荐）和2药方案如AC/EC（美国推荐）；腋窝淋巴结阴性患者6个周期FEC方案的疗效并不优于4个周期的AC（NSBAP B36）。E1199：多西他赛3周，紫杉醇周疗更好；CALGB9741 2周间隔化疗获得更长的DFS和OS。,早期乳腺癌辅助化疗,蒽环类药物仍然是早期乳腺

24、癌辅助治疗的基石药物，可以在除禁忌症外所有适合化疗的患者中使用。目前乳腺癌辅助化疗中没有足够的证据证明可以取代蒽环类药物，紫杉类药物在蒽环基础上进一步提高疗效。虽然吡喃阿霉素（THP）在欧美少有循证医学资料，但在我国临床实践中，等同剂量的吡喃阿霉素代替普通多柔比星也是可行的，THP推荐剂量4050mg/m2（中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范）。,1979年由日本微生物学家梅泽滨夫博士发明ADM的氨基糖4位点羟基中的H被吡喃环取代1988年日本上市，1993年国内上市,新一代的蒽环类药物THP,THP,THP药代动力学优势：血浆半衰期更短，全身吸收更少,1.注射用盐酸吡柔比星说明书，2012年修

25、订版2.注射用盐酸表柔比星（商品名：Ellence）说明书，2011年修订版3.注射用盐酸多柔比星说明书，SFDA批准,动物实验显示：引起相同程度急性心脏毒性，ADM与THP的剂量比是1:7THP与ADM引起心肌细胞凋亡量比是1:4临床研究显示：THP引起CHF发生率是ADM的1/10，是EPI的1/5；临床常规剂量下，THP可安全使用的周期数（19个）远超ADM和EPI。,THP心脏毒性更低,乳腺癌的异质性与分子分型绝经前乳腺癌内分泌治疗早期乳腺癌辅助化疗乳腺癌分子靶向治疗,目录,HER2具有预测及预后双重价值,预后标记物能够提供与治疗方案相关的疗效信息,预测标记物能够提供针对特定治疗方案的

26、疗效信息,HER2对乳腺癌的意义,HER2阳性乳腺癌预后不良,Pauletti et al 2000,Probabilityof survival(%),Time(months),0,12,60,96,120,100,90,80,70,60,50,40,24,36,48,72,84,108,Log-rank p=0.0004Wilcoxon p=0.0009,EBC patientsaHER2 negative(n=771)HER2 positive(n=189),aUnselected stage I,II and III breast cancer patients,Adjuvant tr

27、astuzumab has a substantial evidence base with 13,000 patients treated in 4 major trials,Piccart-Gebhart et al 2005;Romond et al 2005;Slamon et al 2006,NCCTG N9831(USA),BCIRG 006(global),NSABP B-31(USA),IHC/FISH n=3505,1 year,FISHn=3222,IHC/FISH n=2006,Doxorubicin+cyclophosphamide,Standard chemother

28、apy,HERA(ex-USA),IHC/FISH n=5102,Observation,2 years,1 year,1 year,1 year,1 year,1 year,IHC,immunohistochemistry;FISH,fluorescence in situ hybridisation,BCIRG 006:1年曲妥珠单抗显著改善DFS，降低复发风险36%,40,50,60,70,80,90,100,Patients(%),Years from randomisation,84%,81%,75%,ACTHH ACT TCH,0.640.75,0.53,0.780.63,0.90

29、,HR,0.0010.04,p value,95%CI,Anthracycline-containing vs anthracycline-free3rd planned interim analysis:5-year median follow-up,TCH,taxane(docetaxel)+carboplatin+trastuzumab,Slamon et al 2009,40,70,80,90,100,Years from randomisation,92%,91%,87%,ACTHH ACT TCH,0.630.77,0.48,0.810.60,0.99,HR,0.0010.038,

30、p value,95%CI,Anthracycline-containing vs anthracycline-free3rd planned interim analysis:5-year median follow-up,ACTHH vs.TCH P=0.14,not significant,Slamon et al 2009,50,60,Patients(%),BCIRG 006:1年曲妥珠单抗显著改善OS，降低死亡风险37%,Perez EA,et al.SABCS 2012.,N9831/B-31联合分析：赫赛汀辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌，10年DFS显著获益，降低复发风险40%

31、！,年,N9831/B-31联合分析：赫赛汀辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌，10年OS显著获益，降低死亡风险37%！,Perez EA,et al.SABCS 2012.,年,HERA 研究设计,HER2阳性早期乳腺癌(IHC 3+and/or FISH+)n=5102,手术+（新）化疗+放疗,曲妥珠单抗q3w1年N=1703,观察组N=1698,Goldhirsch A,Gelber RD,Piccart-Gebhart MJ et al.Lancet.2013 Jul 17.,中位随访时间(%交叉后随访时间占整个随访时间的比例),无病生存事件数一年曲妥珠单抗组vs.观察组,127 vs.2

32、20P0.0001,218 vs.321P0.0001,369 vs.458P0.0001,无病生存获益,HERA研究：赫赛汀辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌，8年DFS获益显著，降低复发风险24%,2005(0%),2006(4.3%),2008(33.8%),中位随访一年,中位随访4年,中位随访2年,0.54,0.64,0.76,Goldhirsch A,et al.ESMO 2012,DFS：无病生存,总生存获益,HERA研究：赫赛汀辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌，8年OS获益显著，降低死亡风险24%,Goldhirsch A,et al.ESMO 2012,中位随访时间（%交叉后随访时间

33、占整个随访时间的比例）,死亡事件数一年曲妥珠单抗组vs.观察组,29 vs.37P=0.26,59 vs.90P=0.0115,182 vs.213P=0.1087,2005(0%),2006(4.1%),2008(30.9%),0.76,0.66,0.85,中位随访一年,中位随访4年,中位随访2年,OS：总生存,HERA中位随访8年：,无病生存(%),自随机分组起的年数,89.1%,86.7%,81.0%,81.6%,75.8%,76.0%,Goldhirsch A,Gelber RD,Piccart-Gebhart MJ et al.Lancet.2013 Jul 17.,HERA：DFS

34、，2年组 vs.1年组,总生存率(%),97.4%,96.5%,91.4%,92.6%,86.4%,87.6%,自随机分组起的年数,两组总生存类似，风险比1.05（95%CI 0.86-1.28；P=0.6333）。远处再发时间（TTDR）结果也类似。,Goldhirsch A,Gelber RD,Piccart-Gebhart MJ et al.Lancet.2013 Jul 17.,HERA：OS，2年组 vs.1年组,Her2阳性乳腺癌已接受4周期的（新）辅助化疗N=3400,曲妥珠单抗治疗6个月,按1:1随机分组,曲妥珠单抗继续治疗6个月达到总治疗时间为1年n=1703,观察对照6个月

35、n=1701,PHARE：1年与6个月之争（1.15为边界的非劣效研究）,Pivot X,Romieu G,Debled M et al.Lancet Oncol.2013 Jul;14(8):741-8.,Her2阳性乳腺癌已接受4周期的（新）辅助化疗N=3400,曲妥珠单抗治疗6个月,按1:1随机分组,曲妥珠单抗继续治疗6个月达到总治疗时间为1年n=1703,观察对照6个月n=1701,PHARE：1年与6个月之争（1.15为边界的非劣效研究）,Pivot X,Romieu G,Debled M et al.Lancet Oncol.2013 Jul;14(8):741-8.,结果：未能证

36、实6个月非劣于1年的假设,曲妥珠单抗6个月疗程对比12个月疗程的无病生存期的风险比（HR）为1.28（95%CI:1.05-1.56）,Pivot X,Romieu G,Debled M et al.Lancet Oncol.2013 Jul;14(8):741-8.,无病生存获益,DFS亚组,风险比（HR）（95%CI）,年龄，岁60(1128)淋巴结状态阴性(1842)1-3个阳性(1008)3个阳性(497)肿瘤大小(cm)0-2(1771)2-5(1294)5(242)激素受体阴性(1412)阳性(1968)化疗序贯(1428)同期联合(1952),1.78（0.704.53）1.32

37、（0.951.84）1.38（0.952.01）1.08（0.751.54）1.31（0.931.84）1.27（0.901.78）1.22（0.851.75）1.00（0.711.42）1.46（1.091.95）1.23（0.752.00）1.32（1.011.74）1.23（0.921.65）1.39（1.051.85）1.17（0.891.54）,亚组,Pivot X,Romieu G,Debled M et al.Lancet Oncol.2013 Jul;14(8):741-8.,国内外指南：赫赛汀一年疗程,国内外指南一致推荐赫赛汀一年辅助治疗是HER2阳性早期乳腺癌的治疗标准,指南推荐,NCCN NCCN中文版 ESMO St.gallen,根据分子分型选择治疗可使患者获益最大，毒性最小,辅助内分泌治疗,辅助内分泌化疗+抗HER2治疗,辅助化疗,抗HER2治疗+辅助化疗,Luminal A,HER2（+）,Luminal B,TNBC,病理分期诊断相同的患者,