肿瘤学概论朱雄增.ppt

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1、临床肿瘤学概论,肿瘤的发病率正在不断地上升，已成为严重危害人类健康的常见疾病；发病率已超过了心血管疾病，上升到第一位；WHO，2000年癌症的发病率1000万，死亡620万；预测2020年，癌症的发病人数将增加50，达1500万；我国最为常见和危害性严重的肿瘤为肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴瘤等。,临床肿瘤学及其课程设置,临床肿瘤学和相关学科 临床肿瘤学(clinical oncology):以人类肿瘤为研究对象，研究人类肿瘤发生、发展及其转归的规律，尤其临床特点、诊断、治疗和预后的学科。临床肿瘤学与其他临床医学学科的关系密切、相互交叉临床肿瘤学的课程设

2、置,本课程的特点,简要阐述肿瘤生物学、病因学和流行病学重点分析肿瘤的各种诊断技术和特点，以及各种治疗的原则和具体实施方法掌握各种诊断和治疗的原则，为进入临床学习肿瘤各论打好基础。,绪论 掌握肿瘤的基本概念 定义 良、恶性区别肿瘤生物学行为 掌握肿瘤的生长和扩散的特征 掌握癌基因和抑癌基因的概念肿瘤病理学 掌握肿瘤的一般形态学特征 认识病理诊断的重要性及应用 熟悉肿瘤病理诊断新技术,肿瘤的基本概念,肿瘤(tumor/neoplasm)的定义1、易感细胞2、致癌因子长期相互作用3、多基因改变4、过度而异常的增生 新生物,肿瘤病变的基础是细胞增生，但关键是细胞分化异常；肿瘤过度生长的特点是失控制、无

3、限制、不协调；已形成的肿瘤细胞具有“遗传性”，产生肿瘤性后代细胞；肿瘤病因众多，发病机制可能寓于基因的变化，消除诱因因子，肿瘤仍继续生长；肿瘤发展受内外环境中较多因素的影响，与机体（宿主）的免疫有一定关系。,肿瘤的良/恶性(生长特性,危害程度)良性肿瘤(benign tumor)恶性肿瘤(malignant tumor)交界性肿瘤(borderline tumor),三、良性肿瘤与恶性肿瘤的区别,生物学行为介于良性和恶性肿瘤之间的肿瘤称为交界性或中间性肿瘤也有人将主观上难以区别良恶性的肿瘤称为交界性肿瘤。,肿瘤的基本术语和相关术语,乳头状瘤（papilloma）鳞状、尿路上皮 腺瘤(adeno

4、ma)腺、分泌上皮 癌(carcinoma)肉瘤（sarcoma）淋巴瘤（lymphoma)白血病(leukemia)癌症(cancer),癌和肉瘤的区别,母细胞瘤(blastoma)畸胎瘤(teratoma)混合瘤(mixed tumor)间叶瘤(mesenchymoma)碰撞瘤(collision tumor)瘤样病变(tumor-like lesion)非肿瘤性增生所形成,自主性生长,自限性,真性肿瘤,瘤样病变,错构瘤(hamartoma)迷离瘤(choristoma)囊肿(cyst)增生(hyperplasia)正常细胞数目增加化生(metaplasia)一种终末分化细胞 转变 成为另

5、一种分化成熟细胞分化(differentiation)原始 成熟间变(anaplasia)肿瘤细胞失去分化,癌前病变(precancerous lesion)肿瘤发生前的 特殊阶段（防治）非典型(atypia)细胞学的异常异型增生(dysplasia)细胞学、组织结构异常原位癌(carcinoma in situ)瘤形成(neoplasia)上皮内瘤形成/上皮内瘤变(intraepithelial neoplasia)异型增生 原位癌 浸润性癌(invasive carcinoma),所有恶性肿瘤都有癌前病变，但并非所有癌前病变多会发展成恶性肿瘤,致癌因素去除，可以恢复到正常状态；致癌因素持续

6、存在，可变成恶性肿瘤。,癌前病变癌前疾病,常见癌前疾病,乳腺纤维囊性病结肠腺瘤性息肉病溃疡性结肠炎慢性萎缩性胃炎慢性胆囊炎合并胆石症慢性宫颈炎粘膜白斑慢性溃疡,肿瘤学发展的历史,1885年，Virchow细胞病理学奠定 了形态学基础。20世纪50年代，DNA双螺旋结构，为肿瘤研究 奠定了分子生物学基础。20世纪60年代，发现了白血病中异常的Ph 染色体，EB病毒与鼻咽癌。,20世纪70年代，成功分离出第一个病毒癌基因 Src。20世纪80年代，成功克隆出第一个抑癌基因Rb，20世纪90年代，细胞凋亡相关基因、端粒和端粒酶 的研究20世纪-21世纪初，DNA微阵列、组织芯片,肿瘤学发展的现状,现

7、代肿瘤学从基因和分子水平阐明肿瘤发展的规律，对肿瘤本质有了更深刻的理解。（单一 多因素）细胞和组织病理学诊断仍然是肿瘤诊断基础。（CT MRI PET）肿瘤治疗的三大疗法外科手术、放射治疗、化学治疗,肿瘤的生物学行为,第一节 肿瘤的生长生物学,一、肿瘤细胞动力学(一)细胞周期与肿瘤 正常细胞从一次分裂结束起到完成另 一次分裂结束止称为一个细胞周期(cell cycle)。,细胞周期可分为间期(interphase)G1期(DNA合成前期)生长和物质准备 S期(DNA合成期)DNA 复制 G2期(DNA合成后期)检查、修复 丝裂期(M期,mitoticphase)遗传物质分配 细胞形态在间期似乎

8、没有显著的变化,但在进行着活跃的生化代谢,细胞经过有丝分裂,处于细胞周期的细胞称为增殖细胞，这些细胞群对抗肿瘤药物或放射治疗较为敏感。而非增殖细胞可暂不增殖，称Go期细胞(休止细胞)，这些细胞群对抗肿瘤药物、放射治疗不敏感，可成为肿瘤复发的根源。也可为不再增殖的终末细胞（如神经细胞、肌细胞）。,肿瘤发生的主要原因是细胞周期失调所导致的细胞无限制增殖,正常细胞周期的调控 3种类型内部调控分子 细胞周期蛋白 正调节（过度表达）细胞周期蛋白依赖性激酶 调控中心 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子 负调节（失活）生长因子 癌基因 抑癌基因,2001年10月8日美国人LelandHartwell、英国人Pa

9、ul Nurse、TimothyHunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖,肿瘤的生长速度与倍增时间,增殖比率和瘤细胞生成与丢失有关1倍增时间(doubling time，DT)指肿瘤细胞数增加一倍所需的时间 肿瘤细胞除G1期明显短于正常细胞外，S期、G2期和M期与正常细胞差别不大。,2 增殖比率(growth fraction，GF)指增殖细胞群(S期和G2期)在肿瘤细胞 中的比率。增殖比率越大，对肿瘤药物越敏感 3 瘤细胞生成与丢失 正常组织的细胞数增加与丢失保持动态 平衡。,（二）细胞凋亡与肿瘤,细胞凋亡(apoptosis)又称为程序性细胞死亡，是多细胞生物维持自身稳定的

10、重要生理机制之一。意义 清除多余的细胞、发育不正常细胞、有害的细胞 参与免疫系统细胞的发育和克隆选择,细胞凋亡的形态学和生化特征细胞缩小细胞质浓缩染色质凝集成星月体 凋亡小体 巨细胞摄取和清除核小体间DNA双链裂解，形成180-250bp大小及其倍数的核苷酸片断,细胞凋亡产生的步骤 信号传递 细胞外因素进入细胞内（死亡受体）中央调控 死亡基因死亡抑制基因 细胞结构改变,细胞凋亡的基因调控 细胞凋亡是一个多基因调控的过程 促进细胞凋亡 WP53、bax、Fas/APO-1、bcl-xs 抑制凋亡 Bcl-2、Bcl-x1,细胞凋亡与肿瘤治疗策略 肿瘤细胞凋亡疗法更有效地杀伤肿瘤细胞较少损伤正常细

11、胞 激活调亡促进基因 Wp53，灭活凋亡抑制基因 反义bcl-2（小剂量诱导凋亡，大剂量坏死）,细胞凋亡和细胞坏死的区别,细胞坏死与凋亡的形态区别,左，正常胸腺细胞；右，凋亡胸腺细胞（注意凋亡小体）,2002年10月7日英国人悉尼布雷诺尔、美国人罗伯特霍维茨和英国人约翰苏尔斯顿，因在器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖。,（三）细胞分化与肿瘤,细胞分化（cell differentiation）是指同一来源的细胞通过分裂逐渐产 生结构和功能上具有稳定性差异的另 一类细胞的过程。（干细胞粒细胞）识别细胞分化的3项指标：细胞的形态结构 生理功能 生化特性,肿瘤的基

12、本特征之一是细胞的异常分化 分化特征消失 出现新的分化 分化程度 癌细胞的诱导分化和分化治疗作为肿瘤治疗的一条新途径（全反式维甲酸诱导分化治疗急性早幼粒白血病）,诱导分化治疗（differentiated therapy)：是指一种应用诱导分化剂使恶性肿瘤细胞逆转为正常或接近正常细胞的治疗方法。常用诱导分化剂：维甲酸 细胞因子（G-CSF、GM-CSF、IFN-等）抗肿瘤药物（阿糖胞苷、阿霉素等）其他（DMSO、TPA、ADC）,（四）细胞信号转导与肿瘤（signal transduction),信号转导 是各类信号通过细胞膜和细胞内信使分子引起细胞基因表达改变的过程 信号转导过程发生障碍或异

13、常,导致细胞生长、分化、代谢、生物学行为的异常，发生肿瘤,信号转导障碍、异常,细胞生长,细胞分化,细胞代谢,细胞生物学行为,疾病/肿瘤发生,增殖,分化,TNF/FASL转导通路 促进细胞生长、分化、凋亡TGF转导通路 不同效应MAP激酶（丝裂原活化蛋白激酶，mitogen activated protein kinase)通道 细胞分裂整合素（integrin)转导通路 细胞黏附受体之一,Wnt转导通路酪氨酸激酶受体介导的信号转导系统JAKSTAT信号转导途径 上述信号转导途径之间交叉激活，构成了一个引起各种疾病，包括肿瘤的发生错综复杂的网络,二、肿瘤间质和血管形成,(一)肿瘤间质为肿瘤提供营

14、养和支架，有利于瘤细胞的生长为机体提供纤维屏障、免疫活性细胞和相应抗体，对肿瘤具有防御作用间质微环境直接影响细胞的黏附、移动、增殖、分化和侵袭，与肿瘤的生物学行为密切相关肿瘤间质的合成和降解受瘤细胞调控,间质组成1.细胞外基质（ECM）胶原蛋白 糖蛋白（纤连蛋白、层粘连蛋白等）蛋白多糖（硫酸软骨素、透明质酸等)2.其他 间质细胞（纤维母细胞、巨噬细胞、肥大细 胞和炎症细胞）血管、纤维素和组织液,(二)肿瘤血管形成 肿瘤生长分 无血管期 血管期(1-2mm)必须有新生血管形成，瘤细胞才能继续增殖 肿瘤的生长是有血管生成因子和抗血管生成 因子共同控制（表2-1）抑制肿瘤血管形成 治疗肿瘤,血管生成

15、因子与抑制因子,抑制肿瘤血管形成是肿瘤治疗的重要策略之一,作用广泛,不诱导肿瘤细胞的耐药性,多次重复应用,不良反应少,优点,（三）淋巴管形成 肿瘤的淋巴途径转移是肿瘤转移的一 个重要途径，是判断病人预后和确定 治疗方案的重要依据,三、肿瘤的异质性,异质性：细胞形态学、核型、表面标志 物、生化产物、细胞增殖能 力、转移能力、耐药性和对抗 肿瘤药物的敏感性都有差异（耐药性）,第二节 癌基因和抑癌基因,癌基因（oncogene）是存在于病毒或细胞基因中的一类在一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的核苷酸序列原癌基因的分类生长因子 sis、mos、hst生长因子受体 erbB、erbA、fms蛋白激酶

16、 src、yes、fgr、abl、rosRas基因产物 H-ras、K-ras、N-ras核蛋白 myc、myb、fos、jun,细胞原癌基因的激活机制,插入诱变 病毒基因 癌基因表达基因易位 基因从染色体上正常位置 移到另一染色体的某个位置 基因扩增 DNA过度复制基因突变 基因在编码序列的特定位置上 有一个或几个核苷酸发生改变,抑癌基因 基因的正常功能对肿瘤发生有抑制作用,它们的缺失或失活会导致细胞增殖的失控或癌变 功能 编码转录子或作为细胞周期调节因子 参与细胞增殖、分化的调控；参与DNA损伤的修复、复制、保证DNA 遗传的稳定性；,与细胞内骨架蛋白相连和(或)参与细胞内外的信号传递；基

17、因产物为细胞黏附分子；编码GTP酶活化蛋白或磷酸酶，通过阻断癌基因产物发挥抑癌效 应。目的发挥抑癌效应。,抑癌甚因和候选抑癌基因有近20个P53（17p13,53kD)DNA损伤修复，失活P53 癌基因Rb基因（视网膜母细胞瘤基因）13q14 对细胞生长起负调节作用P16基因（多肿瘤抑制基因）抑制细胞周期 蛋白依赖性激酶对细胞周期起负调控作用,APC基因 结肠腺瘤病的易感基因，定位于5号染色体PTEN基因（10q23)拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶活性而抑制肿瘤的发生发展、调控细胞周期FHIT基因(脆性组氨酸三联题）调控细胞周期,第三节 肿瘤的播散,恶性肿瘤在生长和发展过程中可向邻近组织直接蔓延和向

18、远处转移，称为肿瘤的播散。肿瘤播散是恶性肿瘤的最重要的生物学特性之一，也是恶性肿瘤难以根治的主要原因和常见的致死原因。,一、肿瘤的侵袭,(一)概念侵袭(invasion)是指恶性肿瘤的瘤细胞离开原发肿瘤，向周围组织直接蔓延，浸润和破坏邻近正常细胞和器官。其标志是肿瘤细胞突破基底膜。是肿瘤细胞、周围间质相互作用和机体整体调节的结果是肿瘤播散的第一步,(二)肿瘤浸润途径,1沿组织间隙 2沿淋巴管 3沿血管 4沿浆膜面或粘膜面（手术清扫周围组织，淋巴结）,(三)机理 1、癌细胞的分离2、癌细胞附着基底膜3、细胞外基质降解4、癌细胞移出5、肿瘤血管形成,二、肿瘤的转移(一)概念:转移（metastas

19、is）是指恶性肿瘤由原发部位通过一些渠道播散到远隔组织和器官的过程。转移离原发部位距离一般较远，范围大。是恶性肿瘤的基本生物学特征。,肿瘤转移特点,不同肿瘤的转移：频度、早晚、途径、部位 有些肿瘤转移有一定的器官倾向性(前列腺癌、肾癌）转移性肿瘤的一般特征：不连续性，多个转移瘤 淋巴道转移有近到远 血道转移器官内分散，近包膜，球形结节多数转移瘤保留原发瘤的生物学特性转移瘤的变异不少见,(二)途径 1淋巴道转移 第一站淋巴结较远 淋巴结2血道转移 3种植性转移(1)肺静脉型 全身(1)浆膜面种植性转移 腹膜(2)腔静脉型 双肺(2)粘膜面种植性转移 少见(3)门静脉型 肝(3)接触性种植性转移(

20、4)椎静脉型 椎管、脑,(三)转移机理 1瘤栓形成2靶组织定位生长 肝、肺、淋巴结3转移肿瘤的继续扩散,肿瘤转移的分子机制,1.肿瘤转移的相关基因 肿瘤转移抑制基因 nm23、KAI1基因、KISS基因 肿瘤转移（促进）基因 MTA-1基因、Tiam-1基因2.黏附分子（E-cadherin）钙黏附白、整合素、CD443.细胞外基质 4.蛋白多糖,影响肿瘤转移的因素,高转移肿瘤细胞株存在肿瘤细胞的粘附性肿瘤血管形成肿瘤转移相关基因和肿瘤转移抑制基因宿主局部组织的其他特性（肝、肾血管丰富）宿主整体免疫状态和激素分泌,侵袭和转移是统一过程中的两个不同阶段侵袭是转移的前奏转移是侵袭的结果,侵袭和转移

21、的区别,肿瘤转移与临床意义,区分多发性肿瘤与肿瘤转移区分容易转移肿瘤和不常发生转移的肿瘤区分倾向于不同转移途径的不同肿瘤从肿瘤的一般转移规律追溯原发性肿瘤了解某些特殊转移规律及有关的肿瘤,第四节 肿瘤与宿主,一、肿瘤对宿主的影响（一）局部作用(1)压迫、阻塞(2)影响功能、引起疼痛(3)有碍容貌(4)并发症,（二）激素效应 垂体瘤、胰岛细胞瘤（三）恶病质 食欲不振、极度消瘦、乏力、贫血和 全身衰竭的状态（四）肿瘤伴随综合症 肿瘤的产物、异常免疫反应或其他不 明原因引起一系列内分泌异常、神经、造血、消化、骨关节、肾脏和皮肤病变,二、宿主对肿瘤的反应,(一)肿瘤免疫 1肿瘤抗原(1)肿瘤特异性抗原

22、 存在于肿瘤组织中(2)肿瘤相关抗原 非肿瘤细胞所特有，正常细胞上也存在的抗原（PSA），其含量在肿瘤时明显增加（甲胎、癌胚抗原）,2抗肿瘤免疫效应机制 细胞免疫为主细胞毒性 T NK细胞 巨嗤细胞 树突状细胞 体液免疫也参与,3免疫监视和免疫逃逸(1)免疫监视 通过细胞免疫机制 破坏瘤细胞的功能(2)免疫逃逸 肿瘤细胞能逃避机体的 免疫监视系统而无限制 的生长下去的现象 主要由于宿主免疫防御功能的 缺乏或减弱,4.肿瘤的免疫治疗 非特异性主动免疫治疗卡介苗 特异性主动免疫治疗瘤苗 免疫导向疗法特异性抗体 过继免疫治疗细胞因子疗法,(二)激素与肿瘤,与肿瘤的发展有密切关系（促进组织细胞生长）某

23、些肿瘤细胞有特异性激素受体协同其他致癌因素激素拮抗剂（三苯氧胺）预后判断,(三)遗传与肿瘤,肿瘤的遗传易感性明显的家族性倾向“癌症家族”乳腺癌、胃癌、结肠癌需有染色体的数目和结构异常早期诊断、早期治疗。,1.掌握肿瘤的基本概念及相关术语2.肿瘤生长生物学：肿瘤细胞生长动力学细胞周期 细胞凋亡 肿瘤血管、淋巴管生成，肿瘤异质性3.癌基因和抑癌基因4.肿瘤的扩散5.肿瘤与宿主相互关系,肿瘤的基本概念,定 义,肿瘤（tumor,neoplasm)是机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传物质改变包括原癌基因突变、扩增和/或抑癌基因丢失、失活等，导致基因表达失常，细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去

24、正常生长调节功能，具有自主或相对自主生长能力，当致瘤因子停止后仍能继续生长。,1、易感细胞2、致癌因子长期相互作用3、多基因改变4、过度而异常的增生,肿瘤是一大类疾病，可以发生于机体任何的有核细胞；,肿瘤是一种不正常的、过度生长的新生组织，肿瘤又称“新生物（neoplasm)”;,肿瘤病变的基础是细胞增生，但关键是细胞分化异常；,肿瘤过度生长的特点是失控制、无限制、不协调；,已形成的肿瘤细胞具有“遗传性”，产 生肿瘤性后代细胞；,肿瘤病因众多，发病机制可能寓于基因的变化，消除诱因因子，肿瘤仍继续生长；,肿瘤发展受内外环境中较多因素的影 响，与机体（宿主）的免疫有一定关 系。,Cancer is

25、 a genetic disease.Abnormalities in genes that control cellular proliferation lead to unrestrained growth that characterizes the malignant cell.Holland.Frei Cancer Medicine 5ed.2000,三、良性肿瘤与恶性肿瘤的区别,癌(carcinoma),肉瘤（sarcoma）,癌和肉瘤的区别,癌(carcinoma),肉瘤（sarcoma）,癌症(cancer),不增殖细胞,暂不增殖(G0)细胞,细胞死亡或丢失,非增殖部分,增殖部

26、分,G2,M,G1,S,瘤细胞增殖活性具有异质性 有些细胞群进入细胞周期，不断增殖，不同亚群细胞的增殖速度不一，这些细胞群对抗肿瘤药物或放射治疗较为敏感。有些细胞群暂不增殖，处于休止状态，即Go细胞，这些细胞群对抗肿瘤药物、放射治疗不敏感，可成为肿瘤复发的根源。,细胞周期与抗肿瘤治疗,限制CDKs活性，抑制肿瘤细胞过度生长抑制周期蛋白（cyclins）表达阻抑肿瘤细胞异常增殖提高CKIs水平，减轻肿瘤细胞增殖失控利用细胞周期关卡（checkpoint),加快肿瘤细胞死亡,（二）细胞凋亡与肿瘤,细胞凋亡(apoptosis)又称为程序性细胞死亡，是多细胞生物维持自身稳定的重要生理机制之一。,细胞

27、凋亡的生物学意义,清除多余细胞,发育不正常的细胞,已完成任务的细胞及有害的细胞,参与免疫系统细胞的发育和克隆选择,细胞凋亡生化改变,核小体间DNA双链裂解Ca 2+的堆积和重新分布谷氨酰胺转移酶的积累并激活细胞表面糖链、植物血凝素的增加细胞骨架,细胞凋亡产生的步骤,信号传递：,诱导细胞凋亡的细胞外因素进入细胞内的过程,途径多种多样，主要是通过受体介导,细胞凋亡产生的步骤,1.信号传递：是指诱导细胞凋亡的细胞外因素进入细胞内的过程，主要是通过受体介导完成。细胞外因素（死亡配体）和受体（死亡受体）结合，激活死亡蛋白酶系统，诱导细胞凋亡。,中央调控,细胞凋亡的调控,细胞凋亡是一个多基因调控的过程，,

28、细胞凋亡与肿瘤治疗策略,增强野生型p53基因作用，介导肿瘤凋亡,凋亡诱导基因bcl-xs，抑制肿瘤细胞的体内生长,灭活凋亡抑制基因：反义bcl-2,(三)细胞分化与肿瘤,细胞分化（cell differentiation)：,同一来源的细胞通过分裂逐渐产生结构和功能上具有稳定性差异的另一类细胞的过程。,形态结构,生理功能,生化特征,细胞分化,细胞分化与肿瘤治疗,诱导分化治疗（differentiated therapy)：是指一种应用诱导分化剂使恶性肿瘤细胞逆转为正常或接近正常细胞的治疗方法。常用诱导分化剂：维甲酸 细胞因子（G-CSF、GM-CSF、IFN-等）抗肿瘤药物（阿糖胞苷、阿霉素等

29、）其他（DMSO、TPA、ADC）,二、肿瘤间质和血管形成,为肿瘤提供营养和支架，有利于瘤细胞的生长；为机体提供纤维屏障、免疫活性细胞和相应抗体，对肿瘤具有防御作用。间质微环境直接影响细胞的黏附、移动、增殖、分化和侵袭，与肿瘤的生物学行为密切相关。肿瘤间质的合成和降解受瘤细胞调控。,(一)肿瘤间质,(二)肿瘤血管形成,必须有新生血管形成，瘤细胞才能继续增殖肿瘤的生长是有血管生成因子和抗血管生成因子共同控制,肿瘤血管特点,失控性,未成熟性,肿瘤血管由一系列的刺激因子与抑制 因子之间的相互作用来调节,抑制肿瘤血管形成是肿瘤治疗的重要策略之一,作用广泛,不诱导肿瘤细胞的耐药性,多次重复应用,不良反应

30、少,优点,肿瘤的异质性的临床意义可以解释同一肿瘤内肿瘤细胞形态学上的不同 分化程度。不同亚克隆的肿瘤细胞群有不同的增殖能力。肿瘤转移可以起自原发性肿瘤的小群肿瘤细胞。同一肿瘤内的肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性不同,细胞原癌基因的生理功能,调节细胞生长与增殖调节细胞发育和分化,细胞原癌基因的激活机制,插入诱变基因易位基因扩增基因突变,编码转录子或作为细胞周期调节因子参与细胞增殖、分化的调控；参与DNA损伤的修复、复制、保证DNA遗传的稳定性；与细胞内骨架蛋白相连和(或)参与细胞内外的信号传递；,抑癌基因,抑癌甚因和候选抑癌基因有近20个，,功能,基因产物为细胞黏附分子；编码GTP酶活化蛋白或磷酸酶

31、，通过阻断癌基因产物而发挥抑癌效应。目的发挥抑癌效应。,肿瘤细胞侵袭的因素,肿瘤细胞的增生（cAMP减少，细胞的失抑制）肿瘤细胞的分离（1、细胞的微绒毛和伪足 2、糖蛋白糖基化 3、负电荷增高，桥粒发育不全）肿瘤细胞的运动（1、微管系统 2、趋化（chemotaxis)或趋触(haptotaxis)作用）间质的作用（肿瘤细胞产生多种分解酶：纤溶酶；组织蛋白酶B（cathepsin B）、组织蛋白酶D（cathepsin D）、透明质酸酶、IV型胶原酶）,播散肿瘤细胞与原发肿瘤的连续性侵袭和转移是统一过程中的两个不同阶段侵袭是转移的前奏转移是侵袭的结果,侵袭和转移的区别,间质对肿瘤侵袭（浸润）的

32、作用 间质中有肿瘤产生的多种物质，其中尤以酶为重要肿瘤细胞能产生各种酶 活化生长因子促进肿瘤细胞分裂刺激肿瘤细胞运动 促进肿瘤细胞与血小板粘集降低粘附性消化纤维蛋白促进血管生长不同肿瘤的侵袭浸润特征：肿瘤浸润通常发生于恶性肿瘤个别良性肿瘤有时也显示浸润（血管瘤，粘液瘤，肌间脂肪瘤）（瘤样纤维组织增生，增殖心肌炎，结节性肌炎，水泡状胎块、带状瘤）,(二)肿瘤浸润途径,1沿组织间隙 2沿淋巴管 3沿血管 4沿浆膜面或粘膜面,二、肿瘤的转移转移（metastasis)是指恶性肿瘤由原发部位通过一些渠道播散到远隔组织和器官的过程。转移离原发部位距离一般较远，范围大。肿瘤转移包含 3个环节 脱离 转运

33、生长,(二)途径,1淋巴道转移 2血道转移 3种植性转移(1)肺静脉型(1)浆膜面种植性转移(2)腔静脉型(2)粘膜面种植性转移(3)门静脉型(3)接触性种植性转移(4)椎静脉型,（四）肿瘤转移特点,不同肿瘤的转移：频度、早晚、途径、部位 有些肿瘤转移有一定的器官倾向性(前列腺癌、肾癌）转移性肿瘤的一般特征：不连续性，多个转移瘤 淋巴道转移有近到远 血道转移器官内分散，近包膜，球形结节 多数转移瘤保留原发瘤的生物学特性转移瘤的变异不少见,肿瘤转移与临床意义,区分多中心性发生的多发性肿瘤与肿瘤转移区分容易转移肿瘤和不常发生转移的肿瘤区分倾向于不同转移途径的不同肿瘤区分好发生转移的器官组织和不易发

34、生转移的器官从肿瘤的一般转移规律追溯原发性肿瘤了解某些特殊转移规律及有关的肿瘤,第四节 肿瘤与宿主,一、肿瘤对宿主的影响 良恶性肿瘤共有影响(1)压迫、阻塞(2)影响功能、引起疼痛(3)有碍容貌(4)心理影响(5)并发症,良性肿瘤的影响(1)激素效应：内分泌功能失调(2)恶性变（凡良性肿瘤突然增大、出血、溃烂须注意）恶性肿瘤的影响(1)播散(2)发热(3)瘤栓形成(4)肿瘤伴随综合征(5)恶病质：(6)复发,第四节 肿瘤与宿主,一、肿瘤对宿主的影响 良恶性肿瘤共有影响(1)压迫、阻塞(2)影响功能、引起疼痛(3)有碍容貌(4)心理影响(5)并发症,良性肿瘤的影响(1)激素效应：内分泌功能失调(

35、2)恶性变（凡良性肿瘤突然增大、出血、溃烂须注意）恶性肿瘤的影响(1)播散(2)发热(3)瘤栓形成(4)肿瘤伴随综合征(5)恶病质：(6)复发,二、宿主对肿瘤的反应,(一)肿瘤免疫 1肿瘤抗原(1)肿瘤特异性抗原(2)肿瘤相关抗原 肿瘤胚胎抗原肿瘤的分化抗原2抗肿瘤免疫效应机制 细胞免疫为主3免疫监视和免疫逃逸(1)免疫监视 通过细胞免疫机制破坏瘤细胞的功能(2)免疫逃逸 主要由于宿主免疫防御功能的缺乏或减弱,(二)激素与肿瘤,与肿瘤的发展有密切关系某些肿瘤细胞有特异性激素受体协同其他致癌因素激素拮抗剂预后判断,(三)遗传与肿瘤,明显的家族性倾向需有染色体的数目和结构异常肿瘤的遗传易感性,“癌

36、症家族”乳腺癌、胃癌、结肠癌。特点：多发性、儿童期发病、双侧性遗传性疾病和遗传性缺陷：240种肿瘤与此相关原因未明要早期诊断、早期治疗。,肿瘤病理学,研究肿瘤的病因、发病机制、病理变化和转归外科病理学的一个重要分支，作出明确的病理诊断，为临床治疗和预后估计提供客观依据。,第一节 肿瘤的一般形态学特征,绝大多数实体瘤都以形成肿块为其特点（一）形态实体瘤可呈 结节状、圆球形、椭圆形、扁球形、长梭形、哑铃状、葫芦状、分叶状、息肉状、蕈伞状、乳头状、斑块状或溃疡状生长方式不同 边缘整齐或有包膜 边缘不规则,结节状,肝细胞癌、巨块型,肾,宫颈,子宫,子宫,乳腺,(二)大小和数目,原位癌、微小癌或隐匿癌的

37、体积小，直径不超过1 cm。位于体表或重要脏器(如脑和脊髓)的肿瘤以及高度恶性肿瘤通常体积较小。良性或低度恶性肿瘤生长在非要害部位时体积巨大，如卵巢的囊腺瘤、脂肪肉瘤.肿瘤常为单个，有时可多发。,(三)颜色,多数肿瘤的颜色呈白色或灰白色 有些肿瘤具有较特殊的颜色 脂肪瘤、神经鞘瘤呈黄色。血管瘤、内分泌肿瘤呈红色或红褐色。恶性黑色素瘤呈灰黑色或黑色。软骨性肿瘤多呈浅蓝灰色.粒细胞肉瘤在新鲜标本上可呈淡绿色。,(四)结构和质地,实体瘤由实质和间质组成。肿瘤实质 是肿瘤的主要成分，肿瘤间质 包括支持和营养实质细胞的结缔组 织、血管和神经等。肿瘤的结构和质地取决于肿瘤实质和间质的成分和数量。,(五)包

38、膜,包膜一般是良性肿瘤(如脂肪瘤、神经鞘瘤、各种腺瘤和囊腺瘤)的特征，但良性肿瘤未必都有包膜.肿瘤侵犯并穿透包膜，往往意味着是恶性肿瘤 恶性肿瘤通常无包膜，或仅有不完整的包膜或假包膜。,(六)蒂,带蒂的肿瘤大多为良性，恶性肿瘤很少有蒂。发生于真皮、皮下、粘膜下或浆膜下等部位的肿瘤有时有细长或粗短的蒂。软纤维瘤、乳头状瘤、胃肠道息肉状腺瘤、骨软骨瘤等。,二、肿瘤的组织形态,(一)实质 实质是肿瘤的主质，由肿瘤细胞组成。肿瘤细胞的排列方式与其分化程度及异形程度有密切关系。,(二)间质,肿瘤的间质由结缔组织、血管和神经等构成。肿瘤间质中血管可多可少。良性肿瘤血管一般较少。,第二节 肿瘤的命名和分类,

39、(一)一般命名法:肿瘤依据其生物学行为即良 性、交界性和恶性来命名。原则:组织来源+(形态特征)+瘤(二)特殊命名法:按传统习惯 白血病 特殊情况约定俗成 蕈样肉芽肿 人名来命名.Ewing肉瘤,良性肿瘤：组织特点瘤恶性肿瘤：上皮组织癌 间叶组织肉瘤,常辅以不同的形态功能、质地、囊性、乳头状、粘液性、肿瘤数目、多形性、瘤细胞大小、细胞大小与内涵肿瘤颜色、组织功能、侵袭性、物质反应性、激素性其他起源组织成熟程度相关病变、复合性、引用人名,二、肿瘤的分类,肿瘤的分类繁多，可从病因、组织发生、病理形态和肿瘤发展阶段等诸方面分类肿瘤。组织学分型是肿瘤分类的基础，恶性肿瘤还可以肿瘤的发展阶段进行分类。,

40、（一）肿瘤的组织学分类,WHO肿瘤分类包括常规组织病理学、免疫组织化学、细胞和分子遗传学特征。Pathology Genetics独立的病种,肿瘤病理学的基本概念,癌前病变异型增生瘤样病变交界性病变交界瘤假瘤,（二）肿瘤发展阶段分类,癌前病变原位癌早期浸润癌浸润癌转移,1、癌前病变(precancerous lesion),广义的癌前病变是指凡有可能发展为癌的病变，实际上这一概念包括了癌前病变和癌前状态两类。广义的癌前病变概念有可能增加病员的精神负担，又加重医师定期随访的工作量，甚至进行不必要的治疗。狭义的癌前病变是一个组织病理学概念，指癌变倾向较大的病变，WHO规定恶变可能性20的病变才属癌

41、前病变，但未加时间限制。“不是癌，可能变癌，不一定变癌”,常见的癌前病变,(1)粘膜白斑(2)慢性炎症(3)慢性溃疡(4)乳腺纤维囊性病(5)结肠多发性腺瘤性息肉病(6)结节性肝硬化(7)未降睾丸(8)皮肤病,2、异型增生(dysplasia),主要指上皮细胞异常增生，表现为增生细胞大小不一，核大、深染或空淡，核仁可显著，核浆比增大，核分裂像增多，细胞排列紊乱，极向消失。根据细胞异形性程度可分为轻、中、重三级,3、原位癌(carcinoma in situ),局限于皮肤和粘膜内，尚未突破基底膜的最早期上皮性恶性肿瘤，又称为上皮内癌或浸润前癌。原位癌的结局与异型增生相似，对一些未经治疗的子宫颈原

42、位癌病例长期随访结果显示，井非所有原位癌均发展为浸润癌。对原位癌应争取及早治疗。,上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia,IN),表示上皮浸润前的肿瘤性病变分为二级：低级别（low grade)结构和细胞学异常限于上皮内的中下部，相当于轻度和中度异型增生高级别（high grade)结构和细胞学异常限于上皮内的上半部，相当于重度异型增生和原位癌,早期浸润癌,癌细胞突破粘膜或皮肤的基底膜，但侵犯周围组织局限在一定范围内，诊断标准一般以浸润深度为准，但不同器官或部位不完全一致。早期浸润癌转移危险性小，能完全治愈。,5、瘤样病变,指组织增生，形成形态学上类似于真性实体瘤，但缺

43、乏肿瘤应有特征的肿块,第三节 恶性肿瘤的病理分级和分期,一、恶性肿瘤的病理分级 病理分级依据肿瘤细胞分化程度、异型性、核分裂像、肿瘤的类型等来判断。目前尚无统一的方法进行病理分级 国际上普遍采用的是3级分级法,二、恶性肿瘤的病理分期,国际抗癌联盟(UICC)建立了一套国际上能普遍接受的分期标准，即TNM系统。T 原发肿瘤 N 区域淋巴结 M 远处转移,第四节 肿瘤的病理学诊断,一、肿瘤病理学诊断在肿瘤诊断中地位五级诊断1临床诊断 2专一性检查诊断3.手术诊断 4细胞病理学诊断5.组织病理学诊断,（1）需要结合临床表现、实验室检查和影像学检查（2）取材的代表性（3）有一定的局限性,病理诊断的局限

44、性,二、细胞病理学诊断,(一)方法 正确采集肿瘤细胞是诊断的先决条件，也是提高确诊率的关键 1脱落细胞学检查 2穿刺细胞学检查3涂片制作,(二)诊断报告,1三级法2四级法3五级法,细胞学诊断有一定的局限性,三、组织病理学诊断,(一)方法 1常规石蜡切片2快速石蜡切片3冰冻切片4印片,石蜡切片过程（1）,石蜡切片过程（2）,石蜡切片过程（3）,石蜡切片过程（4）,石蜡切片过程（5）,石蜡切片过程（6）,(二)诊断报告,组织学诊断应包括标本类型、大体表现、肿瘤的组织学类型、亚型、病理分级、浸润深度、脉管、神经和各组淋巴结等累及情况，切除标本的切缘有无肿瘤浸润等。对于罕见或特殊之肿瘤、交界性肿瘤或生

45、物学行为不明确的肿瘤，应在备注栏内注明意见或参考文献，以供临床参考。,(三)应用,1常规石蜡切片 所有活检组织标本 均应送病理检查,2冰冻切片,2冰冻切片,(1)指征：确定病变是否为肿瘤；若为肿瘤，确定为良性、恶性或交界性；了解肿瘤播散情况，尤其是淋巴结或邻近脏 器有无转移或浸润；明确手术切缘情况，有无肿瘤浸润，以判别 手术范围是否合适；,帮助识别手术中某些意外以及确定可疑 的微小组织，如甲状旁腺、输卵管、输精 管或交感神经节等；取新鲜组织供特殊研究的需要，如组织 化学和免疫组织化学检测、电镜取材、细胞 分子遗传学检查以及肿瘤药物敏感试验等。确诊率：9098 误诊率：12 延误诊断率：26,四

46、、肿瘤病理诊断新技术,(一)电子显微镜(二)免疫组织化学(三)流式细胞术(四)图像分析技术(五)细胞和分子遗传学技术,电镜,1932 德国人M.Knoll和E.A.F.Ruska描述了一台最初的电子显微镜，1940年美国和德国制造出分辨力为0.2nm的商品电镜,扫描电镜,1981瑞士人G.Binnig和H.RoherI在BM苏黎世实验中心（Zurich Research Center）发明了扫描隧道显微镜而与电镜发明者Ruska同获1986年度的诺贝尔物理学奖。,光学显微镜、TEM、SEM成像原理比较,冰冻蚀刻电镜照片,免疫组织化学,分化差的恶性肿瘤的诊断和鉴别诊断,2、确定转移性癌原发部位甲

47、状腺：TG,Galectin-3,TTF-1前列腺：PSA,PSAP,P5045,34E12,CK5/6,P63肝:Hapar 1,3.恶性淋巴瘤和白血病的诊断和分型B细胞淋巴瘤：CD20，CD79T细胞淋巴瘤：CD3，CD45RO间变性大细胞淋巴瘤：CD30，ALK-1典型霍奇金淋巴瘤：CD15，CD30,4、软组织肿瘤的分型肌细胞：desmin,MSA,MyoD家族,SMA h-caldesmen,calporin,sarcomeric actin肌纤维母细胞：V型（actin+,vimentin+)内皮细胞：CD31，CD34，F8RAg,UEA-1,BNH9,VEGFR-3周围神经和神

48、经内分泌：S-100蛋白，CD57，MBP，PGP9.5，NSE，NF，GFAP，CHGA，Syn。间皮：Calretinin,CK5/6,WT1蛋白，HMBE-1.色素细胞或血管周上皮样细胞：HMB-45，Melan-1，酪氨酸酶，S-100蛋白，CD63组织细胞和树突状细胞：CD68，lysozyme,1A，1ACT,S-100蛋白，CD1，CD21，CD35，Fascin其他：CD117,CD99，Bcl-2，Fil-1,5、研究某些病原体与肿瘤发生的关系HPV宫颈癌EBV鼻咽癌，霍奇金淋巴瘤，Burkitt 淋巴瘤,6.临床预后判断及治疗方案的选择ER PR：内分泌治疗（乳腺癌）C-e

49、rbB2/neu:赫赛汀（乳腺癌）CD117：格列韦（胃肠道间质瘤）,细胞和分子遗传学,淋巴瘤：B细胞性 Ig重链基因重排 T细胞性 TCR基因重排Ewing肉瘤PNET t（11；22）滑膜肉瘤 t（x；18）HNPCC 高度微卫星标志（MSI-H）HMSH2和hMLH1突变,基因测序仪,人类染色体端粒DNA的荧光原位杂交照片,流式细胞术,DNA芯片,小结,1.掌握肿瘤的基本概念及相关术语2.肿瘤生长生物学：肿瘤细胞生长动力学细胞周期 细胞凋亡 肿瘤血管、淋巴管生成，肿瘤异质性3.癌基因和抑癌基因4.肿瘤的扩散5.肿瘤与宿主相互关系,6.肿瘤的一般形态特征7.肿瘤病理学诊断的地位8.常用病理诊断方法及适用范围9.病理诊断的新技术,