非小细胞肺癌的综合治疗1.ppt

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1、非小细胞肺癌的综合治疗,概述,支气管粘膜和肺泡原发不包括转移癌及气管癌 发病率逐年上升为本世纪最常见病之一 2005年我国50万新病例 男 33万 女 17万 今后30年中成为我国居民的主要死因 非小细胞肺癌（NSCLC）75-80%总5年存活率（80-90-2000年代：12-14-15%）每10年中位存活提高4个月,疗效每十年提高四个月,手 术 放 疗 化 疗 靶向治疗,综合治疗,肺癌的治疗原则“根据病人的身心状况，肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，结合细胞分子生物学的改变，有计划地、合理地应用现有的多学科各种有效治疗手段，以最适当的经济费用取得最好的治疗效果，同时最大

2、限度地改善病人的生活质量”。,病理分型 小细胞肺癌 非小细胞肺癌TNM分期,不同的分期和病理分型决定不同的治疗模式。,病期分布 Krupnick 2005,就诊时,-12-20%,A16-25%,B-36-62%,WHO1999病理分型,1.2 浸润癌前病变 1.2.1 鳞状上皮不典型增生/原位癌1.3 恶性 1.3.1 鳞状细胞癌 30%1.3.2 小细胞癌 18.2%1.3.3 腺癌 30.7%1.3.4 大细胞癌 9.4%1.3.5 腺鳞癌 1.5%1.3.6 伴有多形性、肉瘤性或肉瘤样成分的癌 0.11%1.3.7 类癌 1.0%1.3.8 唾液腺型癌 0.09%1.3.9 不能分类的

3、癌 9%,手术治疗,最适宜进行手术治疗的肺癌是I、II期和部分经过选择的IIIA期的非小细胞肺癌，影像学上已有明确纵隔淋巴结转移的 N2 病人不宜马上进行手术切除。,完全切除 不完全切除 不确定切除 剖胸探查术,手 术,所有切缘包括支气管、动脉、静脉、支气管 周围组织和肿瘤附近的组织为阴性；行系统性或叶系统性淋巴结清扫，必须包括6 组淋巴结，其中3组来自肺内（叶、叶间或段）和肺门淋巴结，3组来自包括隆突下淋巴结的 纵隔淋巴结；分别切除的纵隔淋巴结或切除肺叶的边缘淋 巴结不能有结外侵犯；最高淋巴结必须切除而且是镜下阴性。,完全切除,不完全切除,切缘肿瘤残留；纵隔淋巴结或切除肺叶的边缘淋巴 结结外

4、侵犯；淋巴结阳性，但不能切除；胸膜腔或心包积液癌细胞阳性。,不确定切除,不确定切除则是所有切缘镜下阴性但出现下述4种情况之一者：淋巴结清扫没有达到上述要求；最高纵隔淋巴结阳性，但已切除；支气管切缘为原位癌；胸膜冲洗液细胞学阳性。,剖胸探查术,剖胸探查术指的是切开胸廓但肿瘤没有切除或仅行活检的手术。纵隔淋巴结清扫不合标准是纵隔淋巴结的切除数目少于四站六个,特别是没有包括第四站和第七站淋巴结。,淋巴结分区,手术性质，对进一步治疗有至关重要的作用,放射治疗,根治性放疗术前放疗术后放疗姑息放疗,放 疗,对有手术禁忌和拒绝手术的I期肺癌，单纯放疗可作为根治性治疗手段,术前放疗仅限于肺上沟瘤，目前的临床证

5、据不主张行单独的术前放射治疗。,不能手术的病例术前放疗研究,Shields 425例放疗30-60Gy152例有手术指征 78例切除5年存活 8%探查术 74例未切5年存活 6%结论：术前放疗不能延长局部晚期者存活,术后放射治疗,适应症手术肿瘤有残存单纯探查肿瘤末切除手术医师不能肯定肿瘤是否切净A期病例 注意T1-3 N0-1根治性切除术后不放疗,姑息性放射治疗,适应症不考虑远期效应减轻近期症状局部晚期肿瘤或远地转移灶己出现或极可能出现临床症状病例,照射野的临床靶体积 影像学诊断可见的原发灶 转移淋巴结 手术后残留肿瘤 不做淋巴引流区的预防照射,靶区,（3D-CRT）ITV+PTV统称为PTV

6、,大体靶区=原发灶+淋巴结临床靶区=亚临床+预防区计划靶区=动度+摆位误差,GTV,原发肿瘤转移淋巴结 Dales 1990 荟萃分析 CT诊断纵隔淋巴结敏感性79特异性78准确性79 Prenzel 2003 256例 127例有淋巴结转移 12%直径小于1cm诊断标准:螺旋CT最小径lcm隆突下1.2cm,选择性淋巴结照射CTV,淋巴结引流区无肿大淋巴结 不包淋巴结引流区单个淋巴结直径小于lcm 仅包此淋巴结多个直径小于lcm淋巴结或单个(多个)直径大于lcm的淋巴结 包淋巴结引流区,PTV,理想：PTV/CTV=l ICRU第50，62号报告未说明 临床经验和文献 各种器官移位不同 膈肌

7、的运动影响最大 心脏 主动脉 膈肌 呼吸运动+摆位误差 慢速CT或呼吸时向合成勾画(ITV)摆位 误差=PTV,11位医师勾画GTV Roel 2005,PET统一靶区 Roel 2005,时间计量分割,常规 1.8-2.0Gy/1f/d 5d/w30-35f 60-70Gy加速 2Gy/1f/d 7d/w 25f 50Gy/3.5w超分割 1.1Gy/2f/d 5d/w 60f 66Gy/6w加速超分割1.2Gy/2f/d 5d/w 55f 66Gy/5.5w 1.5Gy/3f/d 12d 54Gy/12d大分割/分段 4Gy/1f/d 5d/w 5f 休2w 重复 1w 40Gy/4w缩野

8、加量 2Gy/1f/d 5d/w 25f 缩野2.5Gy/1f/d 5d/w 5f 62.5Gy/6w,放疗技术,常规放疗技术,立体定向放疗SBRT,三维适形放疗 3DCRT,调强放疗技术 IMRI,IMRT没有广泛应用NSCLC病人的日常放疗中的原因：,脏器移动;IMRT表现出在剂量分布上的优势，同时IMRT放疗的设计实施和验证需要花费更多的时间和精力；正常组织受低剂量的照射容积增加，可能增加第二原发肿瘤的几率；失败主要原因是远处转移。,对肺癌来讲，5 个照射野，总共最大 40 个子野的放疗计划对连续调强的 IMRT 计划几乎是最适合的。,现无循证医学证据证明IMRT疗效优于3D-CRT,靶

9、剂量 3D-CRT Vs.IMRT,等剂量曲线（由内向外）95%80%60%30%,Schwarz 2005,放射性肺损伤病理机制,DT20Gy产生永久性损伤DT30-40Gy34周呈现急性渗出性炎症病理:血管壁增厚，内皮细胞肿胀，纤维栓子 形成，肺泡间隔水肿，胶原纤维肿胀大多数不产生症状反应强烈或有感染出现急性放射性肺炎照射结束后病理改变逐渐吸收、消散形成不同程度进行性血管硬化，肺实质纤维变6个月左右肺纤维化形成，一年最严重,肺损伤临床标准,级别 CTCAE RTOG/EARTC SWOG.1 无症状 影像改变 无或轻度症状 无或轻度症状不需（干咳）影像改变 激素治疗 影像改变 2 症状不影

10、响活动 中度症状（剧咳 发热）需激素治疗 3 症状影响活动 严重症状 吸氧 激素治疗 需增加激素用量 4 致命需辅助通气 严重呼吸功能不全 辅助通气 持续吸氧/辅助通气5 死亡 死亡 死亡.CTCAE:美国国立癌中心毒性标准RTOG/EARTC:美国放射肿瘤研究组/欧洲癌症治疗研究中心SWOG:美国西南肿瘤组,相关因素、症状、体征、诊断、治疗,治疗结束后4-6周发病，持续1-4月，个别病例疗中发生面积、剂量、分割：120cm/DT40Gy、210cm/DT30Gy适形放疗:V2025%、DT 90.2Gy个体差异、慢性肺病、化疗药物、吸烟症状:同一般肺炎，咳嗽、咳痰、发烧、胸痛、气短体征:罗音

11、、紫绀、心速诊断：X线片肺炎范围与照射野一致，野外罕见治疗：足量肾上腺皮质激素和抗菌素续使用数周提示：激素不能预防放射性肺炎发生,放射性食管并发症,急性食管炎：20-30Gy10-15次2-3周1级噎痛、2级半流、3级全流、4级梗阻并用化疗、大分割照射能提前发生且加重症状：吞咽痛、梗阻感,持续1-2周或至放疗结束治疗：对症、继续放射、自行消失晚期反应少见：狭窄、溃疡、穿孔,放射性食管炎,放射性脊髓臂丛N心脏损伤,放射性脊髓损伤：潜伏期1-7年 截瘫 长度10cm脊髓受量低于DT45Gy/4周 放射性臂丛神经损伤：DT60Gy以上时3.2%上肢感觉和运动障碍及肌痿缩 心包心肌损伤：DT45Gy约

12、6.6%发生心包炎 疗后6月至8年间发病，心肌损伤少见治疗：肾上腺皮质激素注意：化疗药物加重心脏损伤,化 疗,NSCLC的化疗主要有：新辅助化疗 术后辅助化疗 同步化放疗 序贯放化疗一线化疗 维持化疗 二线化疗,新辅助化疗的目的：降低临床分期。消灭微小转移。判定化疗疗效。术前化疗的地位尚未完全明确，有待进一步临床随机对照研究。,IA期NSCLC完全性切除术后无需辅助化疗,术后辅助化疗运用于II、III期NSCLC手术后,术后辅助化疗对原发肿瘤大于4cm的IB期NSCLC是有益的,完全切除肺癌术后辅助化疗,CALGB 9633：总生存,CALGB 9633:无病生存,Strauss GM,et

13、al.42nd ASCO;June 2-6,2006;Atlanta,Georgia.Abstract 7007.,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,Probability,Survival Time(years),对照 泰素/卡铂,1,2,3,5,6,7,0,4,8,9,CALGB 9633:无病生存,Strauss GM,et al.42nd ASCO;June 2-6,2006;Atlanta,Georgia.Abstract 7007.,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,Probability,Survival Time(years),对照 泰素/卡铂,HR

14、=0.62;90%CI:0.44-0.89;p=0.01,1,2,3,5,6,7,0,4,8,9,N=97,N=99,CALGB 9633 亚组分析：患者肿瘤 4.0cm无病生存,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,Probability,Survival Time(years),对照 泰素/卡铂,HR=1.02;90%CI:0.57-1.55;p=0.51,N=74,1,2,3,5,6,7,0,4,8,9,N=74,CALGB 9633 亚组分析：患者肿瘤 4.0cm总生存,II-III期NSCLC术后辅助化疗，以铂类为主方案的辅助化疗Meta分析，证明了能减少死亡风险13%，并

15、将其转化为提高5%的五年总生存率。,全肺切除，特别是右全肺切除或术后康复缓慢，PS2或不适宜使用铂类的患者,术后化疗,不宜进行,局部晚期不可切除NSCLC的治疗模式是联合化放疗，放化疗结合目的是在有效控制局部病灶的同时又能铲除远处已存在的微小转移病灶。,同步化放疗序贯化放疗,优于,同步放化疗存在较严重的食管炎等毒副作用，同步放化疗方式只适用行为状态评分较好的有很好耐受的病人群体。对耐受为低的行为状态评分差、年老患者，建议序贯放化疗。,第三代含铂方案化疗已成为晚期NSCLC一线治疗的标准方案，尤其对体力状况评分佳的患者，可延长生存期，改善生活质量,ECOG1594TAX32SWOG9504等临床

16、研究表明第三代方案中疗效生存期比较无明显区别，其中吉西他滨和顺铂联合方案在疾病进展时间（TTP）观察到略微延长，每化疗2周期应评价肿瘤反应，如肿瘤缓解或稳定，可继续化疗，总疗程以4-6周期为宜。,维持化疗 是指患者在完成标准的几个周期化疗且疾病得到控制后再接受的化疗.理论基础 尽早使用非交叉抑制药物可以在耐药产生前增加杀伤肿瘤细胞的效能,使治疗效果最优化.,Brodowicz T.et al,Lung Cancer(2006)52,155163,健择联合顺铂一线化疗后健择维持化疗或最佳支持治疗在晚期非小细胞肺癌中作用：III期试验,风险比（95%CI）2.1（1.23.8）,风险比（95%CI

17、）0.8（0.51.3）,风险比（95%CI）2.1（1.23.8）,风险比（95%CI）0.8（0.51.3）,M：维持治疗期,月,T：整体治疗期,KPS80共99例,KPS80共107例,健择联合顺铂一线化疗后健择维持化疗或最佳支持治疗在晚期非小细胞肺癌中作用：III期试验,结论,健择联合顺铂一线化疗后，继以健择单药维持化疗可显著改善TTP。对于一般状况比较好的患者，健择单药维持化疗可显著改善生存期。LCSS测定结果显示，维持治疗对患者的个体生活质量无负面影响。,Brodowicz T.et al,Lung Cancer(2006)52,155163,健择联合顺铂一线化疗后健择维持化疗或最

18、佳支持治疗在晚期非小细胞肺癌中作用：III期试验,吉非替尼用于III期NSCLC同步放化疗、多西他赛巩固治疗后单药维持治疗的III期研究(SWOG0023),SWOG0023研究,III期NSCLC患者同步放化疗后，接受吉非替尼患者的总生存显著劣于安慰剂，且并非药物毒性引起，研究提早中止。,结论,ASCO 2007 Kelly K et al.,Oral presentation.Abstract#7513,特罗凯联合贝伐单抗维持治疗相比贝伐单抗提高了无进展生存 PFS(HR 0.722,p=0.0012)各亚组均能获益（包括性别，组织学类型，年龄和吸烟状态）OS数据预计将在2009年下半年公

19、布没有发现新的安全性事件,ATLAS研究,铂类为基础的治疗方案化疗后无进展患者继续特罗凯维持治疗显示了有前景的治疗结果。经特罗凯治疗疾病缓解、无吸烟史或过去(5年)吸烟或伴有2-3级皮疹的患者获得了最长的疾病进展时间和总生存时间。,一线含铂化疗后特罗凯维持治疗IIIB/IV期NSCLC的II期试验,结论,M.Cobo.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr e19013),在健择铂类一线化疗后，继以健择/多西他赛单药维持治疗，能显著改善患者的无疾病进展生存。EGFR-TKI用于维持治疗值得进一步探讨,一线化疗失败患者，但PS仍为0-1患者，可考虑多西

20、紫杉醇或培美曲塞单药二线化疗,在血液学毒性作用下，培美曲塞均明显优于多西紫杉醇，其它毒副作用二者差不多。,力比泰,泰索帝,力比泰,泰索帝,非小细胞肺癌二线治疗,有效率,力比泰,泰索帝,力比泰,泰索帝,非小细胞肺癌二线治疗,总生存,力比泰,泰索帝,泰索帝,力比泰,非小细胞肺癌二线治疗,中性粒细胞减少粒细胞减少性发热不伴3-4度中性粒细胞减少的感染ALT升高 脱发（所有分级的）,有明显差异的CTC 3-4级的毒性反应,毒性反应,靶向治疗,靶向治疗是今年来随着分子生物学技术的进展和人类对癌症发病机制的认识而发展起来的一种新的抗击癌症的有力武器；靶向治疗包含两层意思：1）抗肿瘤药物特异地作用于肿瘤细胞

21、的某些靶点，而这些靶点正常细胞不表达或很少表达。2）药物主要杀伤肿瘤细胞而对正常细胞没有影响或影响很小,肺癌靶向代表药物介绍,易瑞沙（Iressa，吉非替尼）特罗凯（Tarceva,erlotinib）表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；已被非小细胞肺癌临床时间指南和临床诊疗指南肿瘤分册推荐作为二，三线治疗；,研究显示，吉非替尼对总体治疗人群没有生存优势，但东方人种,不吸烟,腺癌,女性的患者有生存获益。BR10研究则显示，厄洛替尼可延长所有患者的生存,吉非替尼和厄洛替尼可用于NSCLC的二线治疗。但EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼联合化

22、疗的4项随机对照研究的结果均为阴性，未证实化疗联合EGFR-TKI可改善生存。,贝伐单抗是抗VEGF的单克隆抗体，它与化疗联用取得疗效的提高。ECOG4599号随机研究显示贝伐单抗加上PC方案化疗后在非鳞癌性NSCLC中能够改善生存期，无进展生存期和有效率（6.4个月VS4.5个月，p0.0001）,美国FDA已批准贝伐单抗与紫杉醇/卡铂联合应用一线治疗无脑转移，无出血史的晚期非鳞性NSCLC。,晚期NSCLC治疗的预后与性别、体能状态、体重指数等因素相关，但晚期NSCLC不同群体之间存在治疗差异。,药理基因组学是在基因的基础上阐明个体之间对药物治疗产生不同结果的机制，并且利用基因信息对接受药

23、物治疗的不同个体进行安全性、毒性和疗效的预测。,Rosell等报告：GP方案化疗对核糖核苷还原酶M1（RRM1）mRNA低表达的晚期NSCLC患者的有效率高，并能延长总的生存期。,Walgren,R.A.et al.J Clin Oncol;23:7342-7349 2005,药物基因组学研究对NSCLC治疗的启示,+Benefit,肺癌治疗展望,传统医学（以经验医学为主）个体经验、局部经验、偏倚（Bias)循证医学 最新最可靠的科学研究证据 术后辅助化疗 进展期NSCLC 铂类化疗优于BSC、三代化疗、二线化疗、靶向治疗.个体化治疗(药物基因学)（Pharmacogenomics）获益人群的最佳（优势）组合有望最先获得突破 进展期NSCLC：1Y2Y 3Y More.,