原发性醛固酮增多症.ppt

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1、2023/12/26,1,内分泌系统疾病,原发性醛固酮增多症(Primary Aldosteronism）,2023/12/26,2,醛固酮增多症,原发性醛固酮增多症,继发性醛固酮增多症,2023/12/26,3,讲授主要内容,概述病因和病机临床表现诊断和鉴别诊断治疗指南的分享,2023/12/26,4,肾上腺的解剖和生理,位于两侧肾脏的上方，故名肾上腺；左肾上腺呈半月形，右肾上腺为三角形；腺体分肾上腺皮质和肾上腺髓质两部分，周围部分是皮质，内部是髓质；,2023/12/26,5,肾上腺皮质,皮质（由外向内）球状带、束状带、网状带球状带合成、分泌醛固酮，属于肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）系

2、统，主要参与血压和水盐代谢调节束状带主要合成分泌皮质醇，属于促肾上腺皮质释放激素（CRH）-促肾上腺皮质激素（ACTH）-皮质醇轴（HPA轴），主要参与应激反应，物质代谢和免疫功能的调节网状带主要合成和分泌类固醇类激素（如雄烯二酮，去氢异雄酮，孕酮和雌二醇等），主要参与性腺（睾丸或卵巢）功能和代谢的调节肾上腺髓质主要由嗜铬细胞和神经突触组成,2023/12/26,6,distal tubules Na+absorptionK+excretion,renin,Adrenal zona glomerulosa,aldosterone,angiotensinogen,Effective blood

3、VolumeBP,atrial natriuretic Peptide ANP,HyperkalemiaHyponatremiaACTHASF,Effective blood volume Bpdistal tubules Na+Prostaglandin-adrenergic stimulate,醛固酮分泌的调节,(),肾小球旁细胞,(),(),(),(),(),(),(),(),(),angiotensin II,angiotensin I,(),(),2023/12/26,7,原发性醛固酮增多症：(简称原醛症)，是由于肾上腺皮质发生病变从而分泌过多的醛固酮，导致水钠潴留，血容量增多，肾素

4、-血管紧张素系统的活性受抑制，临床表现为高血压、低血钾为主要特征的综合征。,概 述,2023/12/26,8,流行病学,原醛症是1955年由Conn首先从大量原发性高血压患者中发现的一种内分泌性高血压类型,又称Conn综合征。其发病年龄高峰为30-50岁,女性患者多于男性。目前的统计资料显示，高血压患者中PA的发生率0.5%16%，平均10%，是继发性高血压中最常见的病因.,2023/12/26,9,1955年4月27日,Conn收治一个有7年间断性抽搐、肌肉无力和软瘫病史的女性病人,伴有4年的高血压,并有多尿和夜尿,Chvostek和Trousseau氏征阳性,没有水肿,反射亢进,伴有低钾血

5、症、高钠血症和碱中毒,尿液17-羟类固醇和17-酮类固醇含量正常,肾脏功能正常,有少量间断性蛋白尿和固定的低比重尿。Conn认为是保钠激素醛固酮增多造成的,随后的研究证实了这一点,Conn认为这是一个新的临床综合征,称之为PA。在1955年12月,病人进行了右侧肾上腺切除术,右侧肾上腺有一个直径4cm的皮质腺瘤,病人顺利康复。,2023/12/26,10,Trousseau氏征阳性,2023/12/26,11,1.病因病机,2023/12/26,12,病因,1.肾上腺醛固酮腺瘤 2.特发性醛固酮增多症 3.糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症4.原发性肾上腺皮质增生5.其他,2023/12/26,1

6、3,1.肾上腺醛固酮腺瘤 发生在肾上腺皮质球状带并分泌醛固酮的良性肿瘤，是原醛症主要病因，临床最多见的类型，占65%80%，以单一腺瘤最多见，左侧多于右侧；双侧或多发性腺瘤仅占10%；个别患者可一侧是腺瘤，另一侧增生。瘤体直径12cm之间，平均1.8cm。重量多在36g之间，超过10g者少见。有些腺瘤细胞可同时存在球状带细胞弥漫性增生。,2023/12/26,14,2.特发性醛固酮增多症 简称特醛症，占成人原醛症的10%30%，而占儿童原醛症之首。其病理变化为双侧肾上腺球状带的细胞增生，可为弥漫性或局灶性。特醛症的病因还不清楚。,2023/12/26,15,3.糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症

7、又称地塞米松可抑制性醛固酮增多症。是一种特殊类型的原醛症，约占1%。多于青少年起病。肾上腺呈大、小结节性增生，其血浆醛固酮浓度与ACTH的昼夜节律平行。本症的特点是，外源性ACTH可持续刺激醛固酮分泌，而小剂量地塞米松可抑制醛固酮的过量分泌，并使患者的血压、血钾和肾素活性恢复正常。,2023/12/26,16,4.原发性肾上腺皮质增生 约占原醛症的1%。其病理形态上与IHA（特醛症）相似，可为单侧或双侧肾上腺球状带增生，但其生化改变与APA（肾上腺醛固酮瘤）相似。患者对兴奋肾素-血管紧张素实验及高纳抑制试验均无反应。故可认为为腺瘤的早期阶段，行肾上腺单侧或次全切术治疗有效。,2023/12/2

8、6,17,5.其他 偶尔本病有卵巢癌引起，肾上腺皮质正常而卵巢肿瘤可提出醛固酮，属于异源性醛固酮增多症。,2023/12/26,18,2.临床表现,2023/12/26,19,临床表现,1.高血压2.低血钾3.肾脏表现4.心血管系统表现5.内分泌系统表现,2023/12/26,20,临床表现,高血压 是原醛症最常见的首发症状，临床表现酷似原发性高血压，有头痛、头晕、乏力、耳鸣、弱视等症状。可早于低钾血症27年前出现，大多数表现为缓慢发展的良性高血压过程，呈轻、中度高血压(150170/90109mmHg)，随着病程、病情的进展，大多数患者有舒张期高血压和头痛，有的患者舒张压可高达120150m

9、mHg。少数表现为恶性进展。严重患者可高达210/130mmHg，对降压药物常无明显疗效。,2023/12/26,21,高血压发病机制,醛固酮生物效应 使钠重吸收增加，尿钠排出减少，钠代谢呈“正平衡”。体内钠潴留导致细胞外液扩张、血容量增多；细胞外液中Na 的浓度增高后，Na 向细胞内转移，血管壁细胞内的钠浓度增高，可使管壁对血中去甲肾上腺素等加压物质的反应增强；动脉血管壁平滑肌细胞内的钠浓度增加，致使细胞内水潴留、血管壁肿胀、管腔狭窄、外周阻力增加。由于上述因素的综合作用，形成高血压。,2023/12/26,22,低血钾正常（3.5-5.5mmol/L）在高血压病例中伴有自发性低血钾，应首先

10、考虑原醛症。血钾在疾病早期可正常或持续在正常低限，临床无低钾症状，随着病情进展，病程延长，血钾持续下降，进高钠饮食或服用含利尿剂的降压药物后，诱发低血钾发生。由于低血钾常在3mmol/L以下，可以导致以下临床症状发生：,2023/12/26,23,神经肌肉功能障碍 低血钾致神经肌肉兴奋性降低，表现为肌无力或典型的周期性肌瘫痪。肢端麻木、手足搐搦 是由于低钾引起代谢性碱中毒。碱血症使血中游离钙减少，加之醛固酮有促进钙、镁排泄，造成游离钙降低及低镁血症。胃肠平滑肌呈弛缓状态 食欲不振、腹胀、嗳气，为低血钾常见症状。持续时间不定，短者数小时，长者数天至数周不等。发作较轻者，可自行缓解。,2023/1

11、2/26,24,肾脏表现：长期大量失钾、细胞内低钾、高钠和酸中毒，使近曲小管细胞空泡变性、远曲小管和集合管上皮细胞颗粒样变，形成失钾性肾病。肾小管浓缩功能减退，引起多尿、夜尿增多。醛固酮过多使尿钙及尿酸排泄增多，易发生肾结石及泌尿系感染、肾盂肾炎、肾间质瘢痕形成。由于长期继发性高血压可导致肾动脉硬化、蛋白尿、肾功能不全。,2023/12/26,25,心血管系统表现：心肌肥厚：原醛症患者较原发性高血压患者更易引起左心室肥厚，而且发生早于其他靶器官损害。左室肥厚与患者年龄、平均血压及血浆醛固酮浓度相关。心律失常：低血钾引起心律失常、室性期前收缩或阵发性室上性心动过速，严重者可发生心室颤动。心电图主

12、要为低血钾改变，如Q-T间期延长、T波增宽、低平或倒置，U波明显，T-U波融合成双峰。心肌纤维化和心力衰竭：经研究证明，醛固酮在充血性心力衰竭的病理生理过程中起重要作用，因此醛固酮拮抗药和钙通道阻滞药对心肌有保护效应。,2023/12/26,26,低钾心电图表现,2023/12/26,27,2023/12/26,28,内分泌系统表现：低血钾可抑制胰岛细胞释放胰岛素，表现为葡萄糖耐量低减，少数可出现糖尿病。有研究表明，醛固酮过多可能直接影响胰岛素活性，亦可使胰岛素的敏感性降低。上海交通大学附属瑞金医院,2000-2006年诊治的原醛症患者115例,包括醛固酮腺瘤54例(男24例,女30例),特发

13、性醛固酮增多症(特醛酮症)61例(男36例,女25例)。研究显示原醛症患者糖代谢紊乱的患病率为47.0%,其中糖耐量减低者29.6%,糖尿病者占17.4%。（中国糖尿病杂志 2008年第16卷第7期）,2023/12/26,29,3.诊断与鉴别诊断,2023/12/26,30,2023/12/26,31,一、早期诊断线索1.高血压病人年龄较轻2.一般药物治疗无效或者效果不佳的高血压3.高血压伴低血钾，或伴明显的肌无力与周期性瘫痪4.低肾素活性型高血压伴高ALD血症5.高血压伴多尿或碱血症,2023/12/26,32,二、诊断步骤 首先，明确是否有高ALD血症，然后确定其病因类型。注意事项：停用

14、有影响的药物，如：螺内酯、利尿剂、扩血管药物、钙通道阻断剂等。,2023/12/26,33,对同时有高血压和低血钾的病人，要怀疑本症，如有典型的血、尿生化改变，螺内酯试验能纠正代谢紊乱和降低血压，则诊断可初步成立；如能证实醛固酮分泌增高和血浆肾素-血管紧张素活性降低，则可确诊。,2023/12/26,34,1.血液生化改变：,低血钾 血钠 一般在正常高限或略高于正常，平均值142.7,80%患者轻度增高。碱血症 血PH和CO2结合力偏高，血PH可达7.6，CO2结合力平均约30mmol/，腺瘤组较增生组明显，提示代谢性碱中毒。,2023/12/26,35,2.尿液检测,常规 尿PH呈中性或碱性

15、，可有间歇性或持续性蛋白尿，尿量增多，尿比重偏低且固定，常在1.010-10.15之间。尿钾 普通饮食下，血钾低于正常3.5mmol/L，尿钾在25mmo/L以上，提示尿路失钾。尿钠 每天排出量较摄入量为少或者接近平衡。,2023/12/26,36,3.醛固酮及其他类固醇测定,尿醛固酮 大部分患者24小时尿醛固酮排出高于正常。测定时应固定钠、钾摄入量（钠160mmol，钾60mmol），需要反复测定，低钾病人应补钾后测定。血醛固酮 本病患者明显高于正常。测定应固定钠、钾摄入量（钠160mmol，钾60mmol），最好平衡7天后测定。正常人上午8点卧位醛固酮为0.41nmol/L+0.18 nm

16、ol/L,醛固酮测定注意年龄因素等。醛固酮前体 由于醛固酮生物合成加强，其前体如去氧皮质酮、皮质酮，18-羟皮质酮的血浓度升高。,2023/12/26,37,4.特殊试验,普食下钠、钾平衡试验低钠试验高钠试验螺内酯试验氨苯蝶啶试验肾素-血管紧张素系统卡托普利实验盐水输注实验,2023/12/26,38,病情不明显者可以做平衡餐试验：方法：普食条件，每日摄入Na+160mmol(相当于NaCl 9.6g)，K+60mmol(相当于KCl 3.6g)共7天。试验第5、6、7天查血K+、Na+、Cl-、CO2-CP，24h尿K+、Na+、Cl-以及pH。注：1g NaCl 含Na+16.7mmol。

17、,平衡餐试验,2023/12/26,39,高钠实验,适合于原醛病情轻、低血钾不明显者。方法：每日摄钠240mmol/d(约等于NaCl 14.4g),钾60mmol/d(约等于KCl 3.6g),连续7天.结果：原醛症血清钾降低,尿钾增加,血压增高,症状及生化异常加重。,2023/12/26,40,卡托普利试验,卡托普利试验:正常情况下，卡托普利可以抑制血管紧张素转换酶，减少血管紧张素产生，即使在肾素很高的情况下，也可以抑制醛固酮分泌。但对于自主分泌醛固酮的原醛患者，卡托普利对醛固酮无明显抑制作用。因此该方法可用于区分原醛症和原发性高血压。具体方法是在试验前和口服2550mg卡托普利2小时后分

18、别抽血，测PAC（血浆醛固酮）和PRA（血浆肾素活性）。有报道指出，正常人血醛固酮应能被抑制到低于15ng/dl(416pmol/L)，PA/PRA比值低于50ng/dl:ng/(ml小时)或1387pmolL:ng/(ml小时)，而且，以1400pmol/L:ng/(ml小时)为服用卡托普利后ARR的临界值，对原醛症诊断敏感性可达100%，特异性83%，阳性预测值82%。,2023/12/26,41,生理盐水试验,生理盐水试验:在瑞金医院临床比较常用的检验方法是生理盐水试验，试验方法简便易行，首先测量直立位醛固酮水平，之后静脉滴注0.9%氯化钠溶液500ml/小时，4小时后测量卧位醛固酮水平

19、。试验最后，若不能将醛固酮水平抑制到1662pmol/L以下，则证实原醛症的诊断成立。以此为切点对原醛症患者进行的回顾性研究显示，该试验确诊原醛症的特异性和敏感性分别达到93.9%和95.4%。但由于生理盐水试验可导致血容量急剧增加，从而诱发高血压危象及心力衰竭。因此，不应对有血压控制困难，心功能不全及低钾血症的患者进行此项检查。,2023/12/26,42,赛庚啶试验,原理：血清素具有兴奋醛固酮分泌的作用，赛庚啶为血清素拮抗剂方法：口服赛庚啶8mg，在服前及服后每半小时抽血1次，共4次，测定血浆醛固酮意义：特醛症患者血浆醛固酮下降0.11nmol/L以上，或较基础值下降30%以上，多数病人在

20、服药后90分钟下降最明显，平均下降约50%。而醛固酮瘤患者醛固酮呈自主分泌，故血浆醛固酮无变化。,2023/12/26,43,血浆去氧皮质酮、皮质酮，18-羟皮质酮测定,醛固酮瘤患者上午8时，去氧皮质酮、皮质酮，18-羟皮质酮升高显著，而特醛症患者则正常或轻度升高，其中18-羟皮质酮鉴别诊断价值最高。血钾偏低，18-羟皮质酮转为醛固酮愈少，增生型血钾降低相对较轻，故影响较少。,2023/12/26,44,ARR测定的意义,ARR测定:ARR指血浆醛固酮(PAC)与血浆肾素活性(PRA)比值作为原醛症筛查指标。1981年Hiramatsu首次采用ARR作为筛查指标，成功地从348例高血压患者中筛

21、查出9例醛固酮腺瘤患者。随后，Cordon利用ARR对包括正常血钾水平在内的高血压人群进行筛查，结果发现该病的检出率增加了10倍。,2023/12/26,45,不同中心测定ARR切点差异较大,一般为20-100注:血浆醛酮单位为ng/dL,血浆肾素活性单位为ng/(mLh),目前国外最常用的切点为30,国内陈绍行等建立的ARR切点为24,由于ARR结果还受年龄、饮食、体位、血钾水平等诸多因素的影响,所以需在纠正血钾、排除药物干扰因素后进行测定。,2023/12/26,46,影像学检查,1.肾上腺B型超声波检查 为无创性检查，可检出直径1.3cm的肿瘤，但对较小肿瘤和增生者难以明确。2.肾上腺C

22、T 在对肾上腺病变的定位诊断中列为首选。目前高分辨CT能检测出直径为78mm大小的肾上腺肿块。CT对ALD腺瘤的诊断准确性约70%。3.核磁共振成像(MRI)MRI在对分泌ALD肿瘤和其他肾上腺肿瘤的分辨方面并不优于CT。但有人认为MRI对ALD瘤的诊断特异性高，准确性约85%。,2023/12/26,47,肾血管造影,以肾上腺静脉造影的价值较大，并可通过静脉导管分别自左、右侧取血测醛固酮，以鉴别腺瘤或增生，腺瘤侧高于对侧12倍以上，而增生性双侧均升高。有一定副作用，如静脉血栓形成。,2023/12/26,48,鉴别诊断,2023/12/26,49,1.原发性高血压病患者服用失钾利尿剂或伴慢性

23、腹泻而至失钾2.继发性醛固酮增多症 3.liddle综合征4.肾素瘤 5.bartter综合征5.药物,2023/12/26,50,1.原发性高血压病患者服用失钾利尿剂或伴慢性腹泻而至失钾,追问病史，即可作出诊断。,2023/12/26,51,2.继发性醛固酮增多症,肾源型高血压 肾素活性高，是鉴别诊断的要点。失钾性肾病或肾盂肾炎晚期常有高血压伴低血钾综合征。低钾试验、螺内酯试验，血浆肾素活性测定。,2023/12/26,52,3.liddle综合征,又称假性醛固酮增多症,常染色体显性遗传性疾病。有家族聚集发病现象。肾单位远端上皮细胞钠通道ENa+C(endothelial Na+Channe

24、l)处于异常激活状态,钠重吸收过多、容量扩张，血压升高。远端小管Na+-K+交换增加，K+排除过多，造成低钾血症。细胞内钾外流，H+进入细胞内，形成代谢性碱中毒。低钾与低镁常同时存在。容量扩张抑制肾小球旁器合成和释放肾素。血浆肾素水平降低、低钾血症使肾小球皮质球状带分泌醛固酮减少。,2023/12/26,53,3.肾素瘤,由于肾小球球旁细胞腺瘤分泌大量肾素引起高血压和低血钾，多见于青少年，高血压严重，血浆肾素活性甚高，血管造影，CT，B超等可显示肿瘤，切除后可治愈。,2023/12/26,54,4.bartter综合征,由于肾小球旁细胞增生所致，分泌大量肾素，继发醛固酮增高，引起失钾性低钾血症

25、，由于细胞外液容量不足，对血管紧张素反应低下，以不伴有高血压为特征，本病有家族性，常染色体隐性遗传。发病机制不明。,2023/12/26,55,5.药物影响,甘草制剂及避孕药物均可引起高血压和低血钾，病史有助于鉴别,2023/12/26,56,4.原醛症的治疗,2023/12/26,57,(一)手术治疗1.APA：手术摘除醛固酮腺瘤。术前低盐饮食，螺内酯准备。血钾在1周内恢复。大多数的血压可以恢复恢复正常；术后BP 轻度升高，降压药可控制；无改善者，可能EH或因为长期高血压致肾损害以及动脉硬化。术前及后一周，氢化可的松100300mg/d，一周后停药。2.原发性肾上腺增生者，肾上腺大部切除或单

26、侧肾上腺切除术。,治 疗,2023/12/26,58,(二)药物治疗,（1）特发性增生型及不能手术的恶性肿瘤Amiloride或氨苯蝶啶，阻断远曲小管钠通道，促进钠氯排泄。（2）安体舒通（Antisterene）为醛固酮拮抗剂，螺内酯用于治疗原醛症已超过30年，其与醛固酮竞争性地结合盐皮质激素受体(MR)，从而抑制醛固酮的作用，阻断病理生理通路的最后环节，使过量醛固酮无法发挥作用，起到缓解病情的作用。用法：120240mg/24h,血钾于12周、血压48周内恢复正常。,2023/12/26,59,（3）钙离子阻断剂：调节Ald作用最后环节，抑制Ald分泌以及平滑肌收缩。（4）糖皮质激素：对GR

27、A有效 用法：DXM 0.52mg/d。34周后有效。（5）赛庚啶：针对IHA。对腺瘤无效。血清素和组织胺对醛固酮分泌有介导作用。用法：20mg tid,2023/12/26,60,5.指南的分享,2023/12/26,61,欧洲内分泌学会、欧洲高血压学会、国际内分泌学会、国际高血压学会和日本高血压学会五家学会组织制订的“原发性醛固酮增多症病人的病例检测、诊断和治疗：内分泌学会临床实践指南”（以下简称“指南”）刊登在“临床内分泌代谢杂志”（JClinEndocrinMetab.JCEM）上，并同时在第90届美国内分泌学会年会（2O08）上公布。该指南制订的目的是为了规范对原发性醛固酮增多症（原

28、醛症）病人的诊断和治疗，以提高对该病的认识和促进其临床实践。,2023/12/26,62,1.低血钾在诊断中的价值,以前报告原醛症在轻到中度高血压病人中的患病率小于1%，而且将低血钾作为诊断条件；但目前报告原醛症在高血压人群中的患病率大于10%；最近的研究还显示仅有9%37%的病人有低血钾，因此，低血钾可能只存在于较严重的病例中；只有50%的腺瘤和17%的增生病人血钾小于3.5毫摩尔/升；低血钾作为诊断原醛症的敏感性、特异性和诊断阳性率均很低。,2023/12/26,63,2.原醛症的筛查,“指南”推荐应在有相对高度怀疑原醛症的病人中进行检测，包括按照美国高血压治疗指南诊断的1期高血压（血压g

29、t;160179/100109毫米汞柱）、2期（血压gt;180/110毫米汞柱）、药物抵抗性高血压、高血压伴有持续性或利尿剂引起的低血钾、高血压伴有肾上腺意外瘤、有早发高血压或40岁以前发生脑血管意外家族史的高血压病人；同时也推荐在原醛症患者一级亲属的所有高血压病人中进行筛查。,2023/12/26,64,3.诊断方面,在诊断方面，“指南”推荐运用血浆醛固酮与肾素比值（ARR）在上述病人中筛选原醛症病人。选择下述四种试验之一并根据结果作为确诊或排除原醛症的依据，即口服钠负荷试验、盐水输注试验、氟氢可的松抑制试验或卡托普利试验。试验前应停用对测定有影响的药物。,2023/12/26,65,“指

30、南”还推荐对所有诊断为原醛症的病人均应做肾上腺CT扫描以鉴别其亚型分类及定位，并除外肾上腺皮质癌的较大肿物。认为MRI在原醛症亚型的诊断方面并不强于CT，且比CT价格贵，分辨率差。确诊后如选择手术治疗并且病人也希望手术时，如需鉴别是单侧或双侧肾上腺病变，即鉴别是腺瘤或增生，则应由有经验的放射科医生行选择性肾上腺静脉取血标本（AVS）测定醛固酮水平。,2023/12/26,66,4.治疗方面,在治疗方面，“指南”推荐如确诊为单侧醛固酮分泌瘤或单侧肾上腺增生，则应行腹腔镜单侧肾上腺手术切除术；如病人不能手术，则推荐用盐皮质激素受体拮抗剂治疗。如为双侧肾上腺增生，则推荐用盐皮质激素受体拮抗剂治疗，建议用螺内酯（安体舒通）作为治疗一线用药，依普利酮作为选择用药。对GRA病人，推荐用小剂量肾上腺糖皮质激素，如地塞米松成人开始剂量为0.125毫克/天0.25毫克/天，强的松成人开始剂量为2.5毫克/天5毫克/天，以纠正高血压和低血钾。其他药物如钙通道阻滞剂（CCB）、ACE抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）仅有在少数原醛症病人中使用的报告，一般认为它们有抗高血压的作用，但没有明显拮抗高醛固酮的作用；醛固酮合成酶抑制剂在将来可能会被使用。,