小儿贫血诊治进展.ppt

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1、小儿贫血的诊断治疗和进展,定义,贫血是指外周血中单位容积内的红细胞数（RBC）或血红蛋白量（Hb）低于正常 小儿的RBC和Hb随年龄不同而有差异 WHO标准：Hb低限值（注意海拔影响）6个月6岁者为110gL，614岁为120g/L 6个月以下的婴儿(我国小儿血液会议暂定)：Hb新生儿期145g/L 16个月时100g/L,贫血的分类,贫血程度分类：轻度、中度、重度、极重度 注意：新生儿贫血的标准不同病因分类：生成不足、溶血性、失血性形态分类：大细胞性、正细胞性、小细胞性、小细胞低色素性,病因分类红细胞和血红蛋白生成不足 造血物质缺乏 骨髓造血功能障碍：再障、纯红再障 其他：感染性及炎症性贫血

2、，慢性肾病所致 贫血，铅中毒，MDS，癌症性贫血等,溶血性贫血 红细胞内在异常 红细胞膜结构缺陷 红细胞酶缺乏：G6PD、PK、GPI、P5N 血红蛋白合成或结构异常：地贫,红细胞外在因素 免疫因素：如新生儿溶血症、AIHA、药物所致的免疫性溶血性贫血等 非免疫因素：感染因素（败血症、支原体、EB等）物理化学因素：如烧伤、苯、铅、砷、蛇 毒等可直接破坏红细胞 其他：如脾亢、DIC、PNH、TTP（血栓性血 小板减少性紫癜）、HUS（溶血尿毒综合征）、肝豆状 核变性、AIPS(自身免疫性淋巴细胞增生综合征)等,贫血的形态分类小细胞低色素性贫血：IDA，地贫，慢性疾病（感染、炎症、恶性肿瘤、慢性肾

3、病），维生素B6效应性贫血，铁粒幼红细胞性贫血，铜缺乏性贫血，肺含铁血黄素沉着症，铅中毒，转铁蛋白缺乏症大细胞性贫血：B12/叶酸缺乏、MDS、肝病、甲低（部分）、B6缺乏（部分）、B1缺乏（部分）、乳清酸尿症、网织红增多症、正常新生儿,正细胞性 生成减少：再障，纯红再障 骨髓浸润（白血病、恶性肿瘤、骨髓纤维 化）血液损失（早期）溶血：红细胞酶缺乏，红细胞膜缺陷（部分），免疫性溶血，中毒，感染，微血管病性溶血（DIC、溶血尿毒症综合征、高血压、心脏疾病）等,实验室检查,外周血检查 血常规：红细胞计数和血红蛋白，MCV、MCH、MCHC，白细胞和血小板计数，白细 胞分类，嗜酸中性粒细胞 红细胞形

4、态：对贫血的诊断有较大启示，如 缺铁性贫血、红细胞呈球形、遗传性球形细 胞增多症、地中海贫血等有特征性变化 网织红细胞计数：反映骨髓造红细胞的功能 红细胞宽度（RDV）：区分IDA和轻型地贫（MCV，RDV14%为IDA,14%轻地贫）,骨髓检查 具有诊断意义的贫血：如白血病、再生障碍 性贫血、营养性巨幼细胞性贫血 支持或符合：增生性贫血如溶血性贫血，感 染性骨髓象，ITP大便检查 潜血试验 寄生虫,尿检查 颜色：溶血时颜色改变 尿胆红素和尿胆原：溶血时尿胆原增高 潜血：血红蛋白尿时阳性 含铁血黄素尿阳性（Rous试验）：是肾小管 重吸收的血红蛋白分解为血红素，进一 步分解为原卟啉和铁，过多的

5、铁以含铁 血黄素形式沉着在肾小管上皮细胞，脱 落即为含铁血黄素尿,铁代谢的检查 血清铁蛋白（SF）红细胞游离原卟啉（FEP）锌卟啉（ZPP）血清铁（SI）、总铁结合力（TIBC）、转 铁蛋白饱和度（TS）骨髓可染铁 红细胞内碱性铁蛋白（EF）转铁蛋白受体（TfR）,确定溶血的检查 溶血证据：RBC、Hb降低；尿胆原：急性溶血增高，慢性溶血不一定高；血红 蛋白尿阳性；血清间接胆红素（血管外溶 血不增高）、血浆游离血红蛋白增高，血浆 结合珠蛋白降低，血浆高铁血红素白蛋白（Schumm试验）一次溶血后可存在多日；含铁血黄素尿阳性 代偿增生证据：网织红细胞升高，白细胞、血小板可能增高，增生性骨髓象,红

6、细胞膜缺陷的检查 红细胞形态：球形红细胞10%？红细胞渗透脆性：增高 24小时孵育脆性，100%阳性（地中海贫血和血红蛋白病降低）其他：酸化甘油试验、红细胞膜蛋白电泳、红细胞膜蛋白定量检查（放免法）、基因 检查等,红细胞酶检查 G-6PD的筛查 MHb还原试验 荧光斑点法 硝基四氮唑蓝（NBT）法 G-6PD活性测定:注意不同方法正常值不同 G-6-PD/6-PGD 比值测定 变性珠蛋白小体生成试验（Heinz）：G-6PD缺乏溶血期阳性（不稳定血红蛋白病阳性）,地中海贫血和血红蛋白病的检查 地贫筛查试验（6项）溶血度（脆性）：正常值：60%HbF 血红蛋白电泳 HbA2 G-6-PD MHb

7、,地贫（组合）筛查（5项）：溶血度（脆性）：正常值：60%HbF 血红蛋白电泳：HbA2、HbH 红细胞形态 ZPP,异常血红蛋白病的检查 Hb电泳：除HbE外，多需高/中压电泳 热变性试验/异丙醇试验：阳性 变性珠蛋白小体生成试验（Heinz）：阳性 肽链分析基因分析：对诊断和产前诊断有重要意义 基因分析阴性能否定诊断？,PNH的实验 酸化血清溶血（Ham试验）糖水溶血实验 蛇毒因子溶血试验 补体溶血敏感 CD55、CD59表达,自身免疫性溶血性贫血的检查 Coombs试验：阳性有诊断意义，阴性？不断提高阳性率，不断改良方法 常规试管法(CTT)：虽经改良，敏感性有所 提高，但仍不能满足临床

8、需要仍有阴性 单克隆抗体特异性的凝胶法(gel test,GT)：其敏感性有所提高 流式细胞仪（FCM）：敏感性高但昂贵 血管内溶血证据 红细胞形态改变,诊断思路,有关病史询问 发病年龄：出生后，婴儿期，儿童期 病程经过：急、慢；伴随症状：出血、黄疸、骨痛、神经症状、肝脾淋巴结肿大 喂养史 过去史 家族史（含籍贯）,有关体格检查 生长发育 营养状况 指甲、毛发 皮肤、黏膜 肝、脾、淋巴结,有关实验检查的选择 血常规、网织红细胞、外周血细胞形态 贫血不伴白细胞和血小板变化 小细胞低色素性 大细胞性 正细胞（正色素）性 贫血伴有白细胞和/或血小板变化 白血病/恶性肿瘤 出血性 免疫性（Evens，

9、TTP，HUS，AILP）,小细胞低色素性 MCV、MCH、MCHC均降低（单纯小细胞性MCHC不降低）网织红细胞升高 伴有红细胞异形、靶形：地贫有关检查 红细胞无异形：肺含铁血黄素沉着症检查 红细胞有嗜碱点彩：铅中毒 网织红细胞降低或正常 红细胞大小不等、中央浅染：IDA检查 慢性感染/炎症贫血，铁粒幼红细胞贫血，转铁蛋白缺乏症等检查,大细胞性贫血 MCV、MCH升高，MCHC正常 网织红细胞降低或正常 巨幼细胞性贫血,乳清酸尿症 MDS、甲低、B6缺乏、B1缺乏、肝病 正常新生儿 网织红细胞升高 网织红细胞增多症,正细胞正色素性贫血 网织红细胞降低或正常 再障、纯红再障 骨髓浸润：白血病/

10、恶性肿瘤 感染，中毒 网织红细胞升高 出血（早期）溶血：酶缺乏，膜缺陷，免疫性，微血管 性（DIC、HUS、TTP、高血压、心脏疾 病）,血常规 贫血不伴WBC/PLT变化 贫血伴WBC/PLT变化 小/低 大/高 正性 骨髓/出血检查 网高 网低 网高 网低 网高 网低异形 形正 异形 形正 异形 形正 异形 形正 形正 形正 地贫 肺铁 缺铁 炎症 网高 巨幼 甲低 出血 再障铅毒 铁粒 乳尿 B6 溶血 纯红 转铁 MDS B1 酶 白血 肝病 膜 恶瘤 新儿 免疫 感染 DIC 中毒 TTP HUS 心病,小细胞低色素性贫血的鉴别诊断,疾病 临床特征 形态 网红 骨髓 SI TIBC

11、TS SF FEP缺铁 6月2岁高发 大小不等/N 内铁 有缺铁原因 浅染扩大 外铁地贫 阳性家族史 不等异形 铁粒 婴儿期起病 靶形,HbF 幼 特殊面容 电泳改变 肝脾肿大炎症 炎症或感染 有时仅小/N 感染 SR/CRP 细胞性 象铁粒 顽固贫血铁/N 外铁幼 剂治疗无效 环状 家族史 铁粒 幼,疾病 临床特征 形态 网红 骨髓 SI TIBC TS SF FEP肺含 发作苍白无力 铁 咳嗽，痰带血 胸X线网点影 痰/胃液含铁 血黄素细胞铅中 血铅 嗜碱性 铁粒 不定 毒 长骨X线改变 点彩 幼转铁 自幼贫血 内铁 蛋白 肝脾轻大 外铁缺乏 铁剂无效铜缺 脂溢性皮炎，皮肤毛发色素少，浅表

12、静脉扩张，自发性肋 乏贫 骨、干骺端骨折，精神发育障碍。白细胞减少，血清铜蓝血 蛋白下降,溶血性贫血的鉴别,类型 急性、慢性溶血 先天、获得性溶血 血管内、血管外溶血,临床表现急性溶血：急性起病，全身不适，寒颤、高热、头疼、腰背四肢酸痛及腹痛,有时伴恶心、呕吐、腹泻，有些患者腹痛严重，有腹肌痉挛,甚似急腹症；同时出现贫血、黄疸、尿色棕红(血红蛋白尿)慢性溶血 起病缓慢，主要表现为贫血、黄疸、肝脾肿大；胆结石及小腿溃汤在小儿较少见，慢性重度贫血常致骨骼异常。病程中可出现危象（急性溶血、再生障碍危象）溶血的实验室证据（见前）,血管内溶血和血管外溶血的鉴别 血管内溶血 血管外溶血病程 急 慢病因 获

13、得性溶血性贫血（如同 先天性遗传性溶血性贫血 种免疫性溶血、蚕豆病）（如性球形细胞增多症）溶血场所 在血管内破坏红细胞 在单核巨噬细胞系统中贫血程度+/溶血危象时+黄疸+/溶血危象时明显肝脾肿大+血红蛋白尿 常见 无,血管内溶血 常见：免疫性溶血（AIHA、同种免疫），药物性，G6PD，HbH，HS,DIC 少见：PNH，HUS，TTP，肝豆状核变性，物理化学因素，败血症，感染（支原体、EB等）血管外溶血 常见：地贫（感染诱发血管内溶血，尤其 HbH），异常血红蛋白病，HS，少见：脾亢,几个特殊临床问题,轻型地贫合并缺铁 轻型地贫一般无输血，如喂养不当常合并缺铁，此时贫血可较明显，且HbA2不

14、增高，易漏诊，纠正缺铁后HbA2升高。鉴别注意家族史，基因分析有助确诊。球形红细胞不高的HS 部分HS病人外周血和骨髓的红细胞未见球形红细胞，此时诊断注意：家族史，脾大明显，感染容易诱发溶血而加重贫血和脾大，脆性试验有助确诊,Coombs阴性的AIHA 原因 试剂敏感性不够 试剂局限性，仅IgG，无IgM、IgA 红细胞洗涕不充分 如何诊断 充分了解临床特征 排除其他溶血性疾病 诊断性治疗,缺铁性贫血研究的一些进展,缺铁发生率 2000-2001年全国（15省市）7月-7岁调查 儿童铁缺乏发生率 年龄 ID IDA IDIDA 7-12月 44.7 20.5 65.2 1-3岁 35.9 7.

15、8 43.7 4-7岁 26.5 3.5 30.0 7月-7岁 32.5 7.8 40.3（中华儿科杂志2004，42：887-91）,铁代谢的一些问题茶对铁吸收的影响 Menmen L 等对成人（954男1639女）研究 结果显示：红、绿、草药茶与铁消耗无影响（Eur J Clin Nutr,2007,61:1174-9）Hogenkamp PS 等对1605例成人研究显示：红茶与SF无关（男p0.059,女p0.49）与Hb无关（男p0.33,女p0.49）（Br J Nutr,2008 Feb 14）,海帕西定（Hepcidin）在铁代谢中的作用 Hepcidin是肝脏合成的一种小肽 作

16、用：调节肠道铁的吸收、调节胎盘母-婴 铁运转、巨噬细胞对铁从Hb的再循环、储存铁释放等 通过与ferroportin结合及诱导其变性来抑制 细胞外流（cellular efflux）铁超负荷时Hepcidin合成增加，缺铁、缺氧 时合成减少（Curr Opin Hematol.2004,11:251-4;Am J Physiol Gastrointest Liver physiol,2006,290:199-203）,孕妇SF与婴儿出生状况的关系（120例）孕妇SF与婴儿出生体重正相关（r0.430,p0.001）；与出生身高正相关（r0.430,p0.001）（Food Nutr Bull,

17、2007,28:419-25）哺乳期母亲补铁对纯母乳喂养婴儿铁影响 82mg/d，69/82完成；对照63/86完成 4月后：Hb、SI、SF均无差别（Turk J Pediatr,2006,48:301-7）,临床表现 严重缺铁可致三少 39岁、女，严重IDA血象三少，IV铁剂后 三少加重，继续后好转（J Med Case Report,2007 Des,1:175）IDA与缺血发作（ischemic stroke）1238月婴幼儿158例 发作组（15例）：8例IDA（53%）对照组（143例）：13例IDA（13%）比对照组高10倍（Pediatrics,2007,120:1053-7）

18、,IDA与神经系统发育 IDA与运动（motor）发育 足月出生，912月婴儿77例，无急、慢性 疾病：28 IDA,28 ID,21 IS IDA/ID:与以下几项相关 Peabody gross motor INFANIB standing item motor quolity IDA:还与toy retvieval相关 结论：铁状况与运动发育线性相关,缺铁对认知的影响 全世界14个研究中除1个研究外，都显示：IDA的认知测试得分比正常低（WHO 1998;J Nutr,2001,131:649s-668s;Semin Pediatr Neurol 2006,13:158-65）所有接受铁

19、剂治疗的孩子从婴儿到青少年 的随访都报道得分较低的结果（Nutr Rev 2006,64:s34-s43）Hb每下降10g/L，智商将下降1.7（WHO 2004）,有关缺铁和认知关系的研究 6-24月IDA高发年龄缺铁和认知记忆的关系 用事件相关电位（ERP）作为评价注意力和 记忆力的手段 以熟悉（面对母亲）刺激反应注意力 不熟悉（陌生人）刺激反应记忆更新 结果：IS组：9月龄时表现与年龄一致的发育模式 IDA组：12月时才表现这种反应模式（Pediatrics 2007,120:e336-345）,铁缺乏婴儿发生认知发育落后的机制 多年研究显示：几个神经系统发育重要过 程（髓鞘形成、树突形

20、成、突触形成、神 经传递）都高度依赖含铁酶和血红蛋白（Youdim MBH 1988）近年研究显示：缺铁对髓鞘形成、神经解 剖和神经递质功能都会产生短期或长期的 影响，尤其在纹状体和海马区（Nutr Rev 2006,64:s34-s43）,海马区在识别记忆中负责区分新的和熟悉的 刺激 IDA婴儿，这个区域受到影响最大 神经代谢（细胞色素C氧化酶的活性）减弱 以及海马区树突结构的改变，与空间记忆作 业和高度特异性背部海马区作业（如跟踪任 务）的执行能力下降有关（Pediatr Res 2000,48:169-76;Dev Neurosci 2003,25:412-20 Behav Brain

21、2006,171:261-70）,IDA脑血流速率的变化 36例，6-36月，男27例，女9例 Hb100g/L：23例 Hb100g/L：13例 测定end-diastolic velocity(EDV)结果：前脑动脉：EDV无差异（P0.051）中脑动脉：EDV有差异（P0.016）后脑动脉：EDV、peak-systolic velocity与 Hb水平明显相关（J Pediatr Hematol Oncol,2007,29:747-51）,铁代谢的检查 可溶性转铁蛋白受体（sTfR）意义 sTfR和骨髓铁状况比较 sTfR 骨髓铁 例数 Hb、MCV、MCHC 正常 正常 49 正常

22、升高 正常 13 轻度降低 升高 降低 14 降低（Pathology 2007,Dec 7,1:175）,治疗 有关右旋糖酐铁（iron dextran）全量注射（TDI，total iron infusion）回顾214例TDI结果；效果：Hb 升20g/L，Hct 升5.3%副作用：恶心：2.2%头痛、呕吐、寒战、背痛:1.1%发热、腹泻：0.5%结论：有效、安全（Int J Pract 2008,62:413-5）,儿童70例（20例溃疡性结肠炎、50例克隆病）119次TDI的结果：效果：Hb 升 29g/L 副作用：即时过敏反应：9%结论：对口服无效者，安全、有效（J Pediatr

23、 Gastroenterol Mutr 2002,34:286-290）,地中海贫血诊治的一些进展,有关产前诊断 植入前诊断：是国外常用方法，在胚胎2 8个细胞期分离出单个细胞进行检测 脐带血穿刺：目前在国内较普遍使用，在B 超引导下于妊中期17 32周经母腹抽取脐 带静脉血检查 母体外周血分离胎儿细胞，进行胎儿的 DNA分析,母体血浆中胎儿DNA分析 母体血浆中存在胎儿血浆（3%4%）于孕1117周期间抽10ml母血分离可得到胎 儿DNA以供分析 采用肽核酸富集PCR方法（peptide-nuceic acid-medited enriched PCR）对41例进行检测，与绒毛DNA分析完全

24、一 致（Haematologica,2008 May 6）,诊断的一些问题 家族史、籍贯、现病史、临床表现、血常 规（Hb、MCV）、红细胞形态、网织球、地贫6项是临床诊断的基础 分子生物学方法帮助诊断和产前诊断 CD177表达增加，原是真性红细胞增多症 的特征，现认为是骨髓造血增高的一个特 征，包括轻、中、重地贫，HbS/-地贫等（Br J Haematol,2008,141:100-104）,有关铁负荷的评估 传统方法：SF、肝活检测肝铁含量、MRI 造血活动评估：血sTfR、EPO、尿hepcidin 中间型地贫：Hepcidin 明显缺乏，与sTfR EPO呈明显负相关 重型地贫：He

25、pcidin增加（可能因输血后 造血减少，铁负荷增加）两者肝铁含量一样，但中间型SF低下，重 型SF增加（Hematologica,2007,92:583-8）,有关输血 有条件一定要坚持中、高量输血，保持 Hb90g/L 一定输红细胞（浓缩、洗涤、添加液RBC）有条件者加过滤器：减少白细胞 注意输血副作用：输注反应、溶血反应、传 染病、自身免疫性溶血、脑血管反应等,有关除铁 应用时机：不宜过早使用，3岁或连续输血 10次以上，做铁负荷评估，有超负荷后才 开始使用 去铁胺（DFO）：用法：根据铁负荷决定剂量和次数，一般 5岁25mg/kg.d,35次/周；5岁3050mg/kg,57次/周 皮

26、下连续输注12小时（夜间）最佳，静滴 要812小时,注意事项：加Vit C有助排铁 治疗指数（TI）有助指导治疗：TI平均DFO量（mg/kg.d）SF（g/L）TI0.025时无毒性 依从性（CL）与预后密切相关 CL 实际用DFO天/年 应该用DFO天/年 CL0.6生存时间明显延长 副作用：注射部位红、肿、痛不必停药 听力丧失、视力障碍、长骨生长障碍、肝肾 功能损害等,去铁铜（deferiprone,L1）二齿状口服铁螯合剂 适应症：不能用DFO者，与DFO联合应用 用法：75100mg/kg.d,分23次口服 副作用：关节痛、ALT升高、ANC减少，锌缺乏、胃肠症状ICL-670（deferasirox）:为三齿状口服铁螯 合剂，效价比L1高10倍，进入三期临床试验 75100mg/kg.d，不但排铁，还可改善心功能（Br J Haematol,2008 Mar 3）,造血干细胞移植 是目前可根治重型地贫的一种方法 主要问题是高排斥率和低植入率,是目前研 究的重点 患者移植前的临床状况（临床分度：肝大、肝纤维化、除铁情况）改良预处理方案 改进配型,谢谢！,