多重耐药革兰阴性菌感染与治疗.ppt

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1、多重耐药革兰阴性菌感染与治疗,通用定义：对三种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌,多重耐药菌（MDR）：不同菌种 定义不完全一致,多重耐药菌（Multidrug-resistance)：,对以下3类抗菌药物耐药抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂氟喹诺酮类氨基糖苷类,针对主要非发酵菌,MDR-XDR-PDR,Matthew E.Falagas,et al.CID 2008:46(1):1121-1122,Antipseudomonal penicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonob

2、actamsQuinolonesAminoglycosides Polymyxins,PDR,P.aeruginosa,A.baumannii,Antipseudomonal penicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosides PolymyxinsSulbactamTetracyclineTigecycline,肠杆菌科细菌 临床关注的主要-内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)极少数菌株产碳青霉烯酶(碳青霉烯酶KPC),MDR,XDR or PDR,产ESBLs菌株血行

3、感染死亡率显著增加（Meta分析）,产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析包括16个研究产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加(pooled RR 1.85,95%CI 1.392.47,P 0.001）,Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum b-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia:a systematic review and meta-analysis.Journal of An

4、timicrobial Chemotherapy(2007)60,913920,产ESBLs菌株亚胺培南MIC分布,抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性,3.0 Q12h,3.0 Q8h,8 218 430 817%1615%322%6410%耐药,产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较,Clinical Infectious Diseases 2003;39:317,碳青霉烯类抗生素,产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较,不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较：Thirty-day mortality rates碳青霉烯类 12.9%(8 of 62)头孢菌素

5、 26.9%(7 of 26)氨基糖苷类26.9%(7 of 26),选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性！,Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome,with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy.AAC.2004,48,(12),p.45

6、744581,存活率,临床病例,患者曹，女，70岁，发热、呕吐伴腹泻2天，就诊肠道门诊血常规：WBC 22.4*109/L，N 93.7%CRP:258.5mg/L；PCT：20.8ng/ml肾功能：Bun 11.21mmol/L，Cr 236umol/L,大便常规,治疗及体温变化,中国产KPC酶菌株,亚太地区首株产KPC-2肺炎克雷伯菌,2007年初我们实验室报道了亚太地区首株产KPC-2酶肺炎克雷伯菌,中国多个省市出现产KPC菌株：浙江、上海、江苏、安徽、武汉、郑州、哈尔滨等,浙江省11个地区中绝大多数地区发现产KPC菌株：主要是肺炎克雷伯菌,其它肠杆菌科细菌：产酸克雷伯菌、产气肠杆菌、大

7、肠埃希菌、弗劳地枸椽酸杆、粘质沙雷菌,2005-2010年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌碳青霉烯类耐药率（%）,产KPC酶菌株全国流行情况,爆发流行的地方,散发报道的地方,Qi.Y.2010 JAC,Fujian,CRE菌株除对所有内酰胺药物耐药之外，大多同时对氨基糖苷类、喹诺酮类药物耐药,胡付品，2010，碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的耐药机制及其所致医院感染控制研究,CRE的抗生素治疗选择,碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）多粘菌素（Polymyxins）替加环素（Tigecycline）磷霉素（Fosfomycin）联合用药：利福平、酶抑制剂开发中新药：MK-7655、NXL104等,43

8、株产KPC2菌株抗菌药物敏感性,8例患者分离产KPC酶菌株前后的抗菌药物使用,Souha S.Kanj,Mayo Clin Proc.March 2011;86(3):250-259,多粘菌素,多粘菌素耐药菌株的报道日渐增多，单一多粘菌素治疗可能反应不佳。,Elizabeth B.Hirsch,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65(6):1119-1125.,多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药肺炎克雷伯菌感染过程中出现敏感性的下降！,多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌感染后引起多粘菌素B敏感性下降的报道（美国纽约）,JCM Accepts,publish

9、ed online ahead of print on 4 March 2009,产KPC菌株的临床治疗,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Feb.2008,p.570573,替加环素-PK/PD,静脉应用替加环素100mg后1h，Cmax：0.85-1mg/LAUC 0-：4.2-5.8mg.h/L半衰期：1624h,Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2005)56,470480,Clinical Infectious Diseases 2008;46:56770,不动杆菌是不发酵糖的革兰阴性球杆菌至少可分4

10、5个基因组其中至少17个已命名：鲍曼不动杆菌（A baumanii）醋酸钙不动杆菌（A calcoacelicus）溶血性不动杆菌（A haemolyticus）约翰逊不动杆菌（A johnonii）洛菲不动杆菌（A lwoffii）琼氏不动杆菌（A junii）耐放射性不动杆菌（A radioresistens）,2010年14家医院5523株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%)细菌的耐药率（%）,除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%,PAPs of ZP06,ZP06 Colistin MIC=0.5g/mL,Free(1:106 di

11、lution),0.5g/mL Colistin(1:106 dilution),10g/mL ColistinNo dilution,Unpublicated data,选取ZP6-200P5-1研究,MEM,TZP,ATM,MH,AK,CIP,CN,PRL,SAM,FEP,CTX,SCF,IPM,CAZ,CO,TGC:4g/ml,TE,CO:0.38g/ml,MEM,TZP,ATM,MH,AK,CIP,CN,PRL,SAM,FEP,CTX,SCF,IPM,CAZ,CO,TGC:4g/ml,TE,CO:0.38g/ml,MEM,TZP,ATM,MH,AK,CIP,CN,PRL,SAM,FEP

12、,CTX,SCF,IPM,CAZ,CO,TGC:0.5g/ml,TE,CO:256g/ml,全球鲍曼不动杆菌对替加环素敏感性监测（T.E.S.T.）2004-2009,T.E.S.T监测显示鲍曼不动杆菌对替加环素仍表现出较好的体外敏感性,Clin Ther.2011 Dec 15,多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率,替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：2mg/L；耐药8mg/L）,李耘,吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)2009-2010年监测报告（未发表）,耐药鲍曼不动杆菌命名：相互交流的基础,Matthew E.Falagas,et al.CID 2008:4

13、6(1):1121-1122,1-2种敏感（粘菌素和替加环素）,能得到的、有潜在抗菌活性的药物均耐药,3类耐药头孢菌素 碳青霉烯（抗假单胞菌活性）酶抑制剂复合剂 氟喹诺酮 氨基糖苷,铜绿假单胞菌特性,铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.5-1.0m，长1.5-3.0m无芽孢，有单鞭毛临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜,在自然界中广泛分布：水、土壤及动植物可存在于人体皮肤粘膜表面，构成人体正常菌群的一部分，属于条件致病菌还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染,角膜炎,医院获得性泌尿系感染 12%,烧伤感染死亡率达60%,VAP 死亡率达38%-60%,肺炎 16%,铜绿假单胞菌感染的高死亡率,

14、血流感染 10%,Cell-to-Cell Signaling and Pseudomonas aeruginosa Infections Emerging Infectious Diseases Vol.4,No.4,October.December 1998,手术伤口感染 8%,免疫抑制 死亡总数30%,AIDS死亡总数 50%,抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物,铜绿假单胞菌药敏,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 51(2005)201208,Tapper,Hilf,Mendelson,Igra,Kuikka,多药联合治疗降低铜绿感染

15、死亡率,Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004;4:51927,68.18,26.57,26.67,13.33,26.83,79.41,46.51,44.44,14.29,40,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,死亡率,（%）,联合用药,单药治疗,铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗,Figure：Combined susceptibilities(%

16、).This figure illustrates the percentage of isolates that were susceptible to that combination of antimicrobial agents.,VOL 24,NO 1 WINTER 2011 CLINICAL LABORATORY SCIENCE,铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗,Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-assoc

17、iated pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36,No.3,铜绿假单胞菌肺炎的治疗起始经验抗菌治疗,Drugs 2007;67 0):351-368,2008 CMSS Data on file,CMSS4个年度对2573株肠杆菌科细菌MIC,MIC Distribution to Two Carbapenems of P.aeruginosa from 23 U.S.Hospitals(n=652),泰阁相关的临床研究结果,替加环素治疗院内重症感染患者的药物评估,BassettI 研究,研究方法,在一家具有1500个床位的医学院进行的前瞻性观察研究。自200

18、7年1月1日至 2010年1月31日，共纳入207例腹腔感染、肺炎、血源感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、粒缺伴发热的患者，给与替加环素首剂100mg，继以50mg iv q12h 进行治疗,1、Bassetti M et al.BMC Infectious Diseases 2010;10:287.,BassettI 研究,入选患者人群特点,患者具有较严重的基础疾病且40%的患者需入住ICU治疗,1、Bassetti M et al.BMC Infectious Diseases 2010;10:287.,BassettI 研究,泰阁(替加环素)治疗不同疾病类型严重感染,继发性腹膜炎,第三型

19、腹膜炎,其他腹腔感染,肺炎*,肺炎和血流感染,血流感染,复杂性皮肤和皮肤软组织感染,经验性用于粒缺患者,151/207,治愈率(%),替加环素的平均疗程为13天(范围：6-28天)，临床成功率为73%，且治疗腹腔感染临床成功率为82%(81/99),40/46,32/41,5/12,18/27,19/29,16/23,13/17,7/12,总体,*主要包括医院获得性肺炎、医疗保健相关性肺炎、呼吸机相关性肺炎1、Bassetti M et al.BMC Infectious Diseases 2010;10:287.,BassettI 研究,泰阁(替加环素)治疗的细菌清除率,屎肠球菌,大肠埃希菌

20、,MRSA*,鲍曼不动杆菌,肺炎克雷伯菌,阴沟肠杆菌,粪肠球菌,其他,100/129,细菌清除率(%),泰阁(替加环素)的微生物学清除率为78%,22/31,21/26,16/20,11/16,13/15,8/10,6/6,3/5,总体,*耐甲氧西林金黄色葡萄球菌1、Bassetti M et al.BMC Infectious Diseases 2010;10:287.,BassettI 研究,国内数据：碳氢霉烯暴露后替加环素的敏感性,1、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.2、Sader HS et al.Diagn Microbiol Infect Dis

21、2005;52:203-208.,泰阁有效治疗严重耐药菌感染，包括其他抗生素治疗失败的感染,当您遇到MDR，你会选择什么样的方案？,替加环素被推荐用于多重耐药致病菌的目标性治疗(1),Eckmann C et al.Eur J Med Res.2011;16:115-126.,替加环素被推荐用于多重耐药致病菌的目标性治疗(2),Eckmann C et al.Eur J Med Res.2011;16:115-126.,相关指南推荐,5.Solomkin JS et al.Clin infect dis.2010:50(15):133-164.6.Gilbert DN et al.热病.40版

22、，20107.Brink AJ et al.SAMJ.2010:100(6):388-394.8.Eckmann C et al.Eur J Med Res.2011;16:115-126.,cSSSIs：复杂性皮肤和皮肤软组织感染；MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱内酰胺酶,国际外科及急症学会指南推荐泰阁作为一线核心药物 治疗院内获得性IAI，对抗MDR耐药菌,欧洲腹腔感染指南解读推荐在耐药菌引起的腹腔感染中使用泰阁：MRSA（2A级别推荐）VRE（2A级别推荐）ESBL（2A级别推荐）鲍曼不动杆菌属（4A）产碳氢酶烯酶的病菌（4A）,C.Eckm

23、ann et al,Eur J Med Res,March 28,2011,欧洲腹腔感染指南解读推荐在以下病症中起始即使用泰阁：伴危险因素的社区获得性弥漫的继发腹膜炎（1B）院内获得的弥漫性的继发腹膜炎（2A）第三腹膜炎，外科手段及既往抗菌治疗效果不佳（2A）,C.Eckmann et al,Eur J Med Res,March 28,2011,当您遇到CRAB，你会采用什么样的方案？,MDR/XDR不动杆菌-联合方案,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012,92(2):76-85,63,65,W.-H.Sheng et al./Diagnostic Microbio

24、logy and Infectious Disease 70(2011)380386,碳青霉烯联合方案的局限性,对碳青霉烯高度耐药(MIC32ug/ml)的鲍曼不动杆菌，亚胺培南与其他抗菌药物联合没有协同作用。亚胺培南对CRAB的MIC多数32ug/ml。CARES 2009：亚胺培南对鲍曼不动杆菌的MIC50=32.,W.-H.Sheng et al./Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70(2011)380386Journal of clinical microbiology,2007,40544057王辉，杨启文等。中华检验医学

25、杂志2011年5月第34卷第5期,北京协和医院2012年1-3月188株碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌药敏结果,注：替加环素折点参照FDA折点,68,真诚地请您给予意见,泰阁在治疗MDR感染时的地位：MDR高发，有严重的基础疾病，病情来势凶猛、严重感染的经验性治疗MDR的目标治疗其他,当您遇到CRAB，你认可采用替加环素（泰阁）为基础的联合用药么？,CR碳青霉烯耐药菌（如CRABCRE嗜麦芽窄食单胞菌等）的目标治疗首选，主动寻找，早期应用！碳青霉烯治疗3天效果不佳的病人，经验性换药时处方泰阁 肾功能不佳，透析患者，入量控制困难的患者 其他抗生素过敏的患者MDR高发，有严重的基础疾病，病情来势凶猛、严重感染的经验性治疗,泰阁的病人画像,你认可么？,谢 谢！,