非甾体抗炎药研究进展.ppt

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1、非甾体抗炎药研究进展,nonsteroid anti-inflammatory drugs,NSAIDs,引言,NSAIDs（非甾体类抗炎药）的发展、适应症和副作用环氧化酶生理病理作用研究的新进展临床试验总结常用NSAIDs的评价,NSAIDs的药理作用,解热镇痛抗炎,NSAIDs的适应证,各种非感染性急慢性关节炎非关节风湿病癌性疼痛牙痛痛经胆、肾绞痛运动性损伤术后疼痛发热,NSAIDs的发展,古希腊、罗马用柳树皮叶等1860 合成水杨酸1899 阿司匹林1950s 保泰松1960s 消炎痛1970s 布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s 舒林酸、阿西美幸1990s 萘丁美酮、美洛昔康

2、、尼美舒利、特异性 COX-2 抑制剂,NSAIDs的副作用,上消化道反应肝脏毒性肾脏损害血液系统损害过敏性反应神经系统损害其它,NSAIDs作用机理的研究,还氧化酶理论的提出 1971年，Jon Vane 环氧化酶（Cyclooxygenase,COX）理论还氧化酶同功酶的发现 20世纪90年代初 Xie et al.,Proc Natl Acad Sci 1991Kujubu et al.,J Biol Chem 1991OBanion et al.,J Biol Chem 1991 COX-1 生理性酶 看家酶 COX-2 病理性酶 诱导酶 COX理论的新认识 20世纪90年代末本世纪初

3、 不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离,花生四烯酸代谢,感染或理化因素,细胞膜,花生四烯酸,磷酯酶A2,皮质激素,脂氧合酶,白三烯(LTs),白细胞,血小板,羟基二十碳四烯酸,环氧化酶,NSAIDs,内过氧化物合酶（PGG2 PGH2）,前列环素(PGI2),前列腺素(PGE1,PGE2),血栓素A2(TXA2),环氧合酶的生理病理功能,COX-1生成,COX-2产生,花生四烯酸,内毒素细胞因子分裂素,激活,糖皮质激素NSAIDs,抑制,炎症部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞软骨细胞肠癌细胞,炎症反应,生理作用,胃黏膜小肠肾脏血小板,COX 概念(1995),花 生 四 烯 酸,血栓

4、素 A2 前列环素 前列腺素 E2(血小板)(胃肠粘膜)(肾),炎性前列腺素,促发炎症,非甾体类药物,副 作 用,抗炎镇痛作用,生理保护功能,内毒素,细胞因子,有丝分裂原,抑 制,抑 制,激 活,COX-1,COX-2,COX同功酶理论的临床价值,解释了NSAIDs抗炎的机制及其副作用的机制全面评价了既往NSAIDs 根据对COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）将NSAIDs分为：COX-1特异性抑制剂（SCOX-1I）COX非特异性抑制剂（NSCOXI）COX-2倾向性抑制剂（PCOX-2I）特异性COX-2抑制剂（SCOX-2I）研究新型NSAIDs药物的设想 SC

5、OX-2I：Celecoxib Rofecoxib 等昔布类药物的诞生,COX同功酶的新认识,COX-1参与炎症 COX1和COX2同时存在于 类风湿性关节炎患者的滑膜组织及 体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）,COX同功酶的新认识,COX-2具有生理作用 COX-2具有促进组织修复作用 鼠急性胃黏膜损伤有高表达的 COX2RNA 特异性COX-2抑制剂延迟溃疡愈合 人与动物肾生来表达COX-1和-新生鼠的肾单位和膀胱有高水平 COX-2并参与肾发育 COX2表达增加梗塞心肌的内皮和肌细胞扩张心肌病纤维化的心肌细胞 内皮细胞中防护血管损伤 保护心肌 敲出COX2的鼠发生心肌纤

6、维化 特发肺纤维化患者不表达COX2（致纤维化）,Crofford LJ.Arth Rheum 2000,43:4-13,病理的炎症疼痛发热异常调节的增殖组织修复生理的生殖肾功能其他发育肾,内环境稳定保护胃黏膜调节血小板巨噬细胞分化,COX2,COX1,更新的COX概念,胃粘膜损伤愈合 肾功能的修复,COX-1,COX-2,发炎 疼痛 发热,胃粘膜保护肾功能血小板功能调节血流,前列腺素PGE2,PGI2,TXA2,前列腺素PGE2,PGI2,TXA2,发炎?,T细胞发育 骨小梁形成,最初的COX概念,修正后的COX概念,新型NSAIDs临床研究现状,特异性/倾向性COX-2抑制剂（SCOX-2

7、I/PCOX-2I）的疗效并不优于传统NSAIDsSCOX-2I/PCOX-2I的严重胃肠道副作用明显低于传统NSAIDsSCOX-2I总的副作用发生率与传统NSAIDs无明显差别SCOX-2I的严重心脑血管副作用发生率高于传统NSAIDs,RA 临床改善率(双盲)*(%),RA患者(12周)内窥镜胃肠道溃疡发生率(),RA治疗对比(9个月),二组疗效相当N Engl J Med 2000,343:1520,OA(骨关节炎)患者5 mm 溃疡发生率(),1200mg/d,784例OA副反应(),Celecoxib和栓塞,Arth Rheum 2000,43:1891,Plt a,TXA2,PG

8、Ib2,Plt 聚集,收缩血管,抑制Plt聚集,扩张血管,SCOX-2I,栓塞,a 激活的 b 血管内皮细胞合成,SCOX-2I 致栓倾向,FDA现正调查,与 SCOX2I 相关的心梗脑血管事件肺栓塞深静脉血栓,COX-2与SCOX-2I,COX2 亦催化生理性PG形成随着对 COX2 正常生理功能了解越多SCOX2I 的临床意义可能会改变临床评价 SCOX2I 与 NSAID 的关键是对关节炎和疼痛的疗效如何？副作用有无差异SCOX2I 的胃肠道安全性较高并不证明会显著减少非溃疡病相关的胃肠道症状有栓塞危险者用 SCOX2I 时，应给预防性阿司匹林不宜用 NSAID 的肾病者，不应作为 SCOX2 I 的治疗对象,Arth Rheum 2000.43:4-13,对COX抑制剂的临床评价,保护胃肾缺无胃肾病变参炎,COX-1,致炎缺有胃肠肾心卵巢异常,COX-2,PCOX-2I,SCOX-2I,疗效好副作用少,疗效一般除比对照溃疡少总副作用未减,临床,