常乐康区域培训肠道健康.ppt

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1、SFDA唯一批准可用于老幼孕产妇的益生菌,常乐康-肠道健康,1+12,内容提要,第一部分：微生态（益生菌）基础第二部分：常乐康产品特点介绍第三部分：主要竞品介绍及对比第四部分：常乐康与儿科常见疾病第五部分：常乐康推广路径图,第一部分：微生态（益生菌）基础,微生物,细菌 主要是由一群肉眼看不見的单细胞生物所构成的，其种类之繁多，数目之庞大，超乎我们的相像；细菌的外边包裹着一层细胞壁，一般为多糖聚合而成病毒 构造很简单，外面是一层蛋白质，称为病毒外壳。蛋白质外壳内部包裹着病毒的遗传物质，可以是DNA，也可以是RNA。病毒自己不能完成新陈代谢，也不能完成繁殖，需要寄生在其它细胞内完成。,表皮葡萄球菌

2、,铜绿假单胞菌,轮状病毒,类白喉杆菌,人类微生态系统及宏基因组,人类微生态系统与人类宏基因组计划-生物学通报-2008年 第7期(3),微生物在人体消化系统的布局,Tiihonen K,et al.Ageing Research Reviews.2010;9:107-116,食道,十二指肠,结肠,胃,回肠,空肠,链球菌普氏菌属韦永氏球菌属,与胃内微生物相似+韦永氏球菌属+真菌,拟杆菌属双歧杆菌属梭菌属瘤胃球菌属蛋白链球菌属 真杆菌属链球菌属,9.20.68*(log10/g粪便干重),104 CFU/ml链球菌属乳酸杆菌属葡萄球菌属幽门螺杆菌属,双歧杆菌属梭菌属拟杆菌属 韦永氏球菌属肠杆菌属,

3、与十二指肠相似,*(日本)综合临床 1977;26(6):1051-1066,肠道微生态：是我们的敌人，朋友，或自己人？,肠道微生态是被遗忘的人体特殊器官 促进消化系统成熟发育，营养素吸收 促进免疫成熟发育，维持免疫稳态 维持代谢稳态；,肠道微生态种类1000-1500种110倍人体细胞总数2150倍人体基因总量1,1 Junjie Qin,et al.Nature 2010;464(4):59-672 Cani PD,Delzenne NM.Pharmacology 130:202-212,益生菌,其词来源于生物共生（probiosis）一词。定义：是一类对宿主有益的活性微生物，是定植于人体

4、肠道、生殖系统内，能产生确切健康功效从而改善宿主微生态平衡、发挥有益作用的活性有益微生物的总称。人体、动物体内有益的细菌或真菌主要有：酪酸梭菌、乳酸菌、双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、放线菌、酵母菌。,益生菌（probiotics）,迄今为止，科学家已发现:,当人体住满足够的益生菌时，人就会处于健康的状态，但是一旦体内菌群失去平衡，比如菌种间比例发生大幅变化或者超出正常数值时，那么腹泻、过敏、胃口不佳、疲倦、免疫力低等一系列病症就会随之而来，人体的健康就会亮红灯，而这时适当添加益生菌，协助体内菌群平衡，才能让人重现健康状态。,健康与肠道微生物,腹泻、便秘、长出小肚腩、皮肤变差、衰老、各种疾病等,12,R

5、ound JL,Mazmanian SK.Nature Review Immunology 2009;9:313-324,肠道菌群与人体健康/疾病关系密不可分,环境因素-肠道微生态失调-人体疾病/健康的关系,A、抑菌素；B、过氧化氢；C、SCFA(有机酸），pH,Biological and Molecular Basis of Probiotic Action1、调整肠道微生态平衡、促进抗菌素的分泌2、降低肠壁通透性并提高粘膜屏障功能3、抑制内毒素血症的发生，减少肠源性毒性4、抑制炎症的发生5、调节免疫功能,益生菌机理图解,益生菌的临床应用,急慢性腹泻与便秘抗生素相关性腹泻新生儿黄疸、乳糖不

6、耐受、湿疹等反复呼吸道感染预防HP感染在肝病防治中的应用Fat IBS/IBDFatty LiveredBad Cholesterol保健,益生菌制剂临床应用的安全性,“益生菌一般来讲是安全的(GRAS)”WHO/FAO1欧洲食品安全委员会2中华预防医学会微生态临床儿科组专家共识3益生菌的安全性风险1-3菌血症携带和传递抗生素耐药性有害代谢产物,1 Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food London.April 30,20022 EU-

7、PROSAFE Project Trends in Food Science 26(1):17-20,GRAS:The generally recognised as safe(GRAS),目前已经确认不安全的益生菌种/属,肠球菌属1-6菌血症、心内膜炎、泌尿道感染、伤口感染抗生素耐药质粒携带与传播鼠李属乳酸杆菌1-3菌血症(200例)抗生素耐药质粒携带和传播枯草杆菌1,3菌血症、败血症(7例)布拉氏酵母菌3,7-8真菌血症(至少60例),1 Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation

8、 of Probiotics in Food London.April 30,20022 Trends in Food Science 41(11):5340-3,欧盟食品委员会(EFSA)推荐最佳人用益生菌的条件,首选人体肠道原籍菌(人源性)非致病性耐受制剂生产工艺过程的破坏衰减耐受胃酸和胆汁的衰减破坏良好的肠上皮黏附性可定植于胃肠道内产生抗菌物质调节宿主免疫应答改善宿主代谢活性(降低胆固醇、促进同化代谢、合成释放维生素，等),Source:Semin Perinatol 2008;32:127-137,肠球菌属的生物学特点,生态特点：1)兼性厌氧菌;2)环境耐受力极高：pH 4.5-10.

9、0，温度10-45C可生长繁殖；6.5%高渗盐水、40%胆盐可存活 3)自我平衡调整能力极强，不易被破坏,基因特点：1)基因组 染色体+质粒(基因编码，俱侵袭性);2)天然具有人体致病基因编码：侵袭酶+黏附分子 3)大部分肠球菌天然抗生素耐药；4)质粒种属内传播，与链球菌属、葡萄球菌属之间传播,http:/en.wikipedia.org/wiki/Enterococcus,代谢特点：严格的发酵菌，分解肠道内单糖，释放大量短链脂肪酸(为主乳酸)，促进肠道益生菌，抑制致病菌和腐败菌,肠球菌属被美国CDC确认四大多药耐药菌之一,甲氧西林耐药金葡菌属(MRSA),万古霉素耐药肠球菌属(VRE),耐药

10、百分率(%),耐药百分率(%),第三代头孢耐药克雷伯杆菌属,奎诺酮耐药绿脓杆菌属,耐药百分率(%),耐药百分率(%),Source:National Nosocomial Infections Surveillance(NNIS)System,非ICU患者,ICU患者,WHO/FAO共同颁布益生菌选择和安全性评价指南,FAO/WHO联合专家组对食物益生菌健康和营养作用的全面咨询和评估 2001年10月,不推荐肠球菌属菌种用于人类医用益生菌菌株,目前已知部分产生乳酸的菌种(如肠球菌)具有致病性，鉴于此，专家组建议肠球菌不应该作为人用益生菌菌株，理由如下：部分菌株对万古霉素高度耐药，并传导耐药质粒

11、，导致机体致病；某些万古霉素耐药的肠球菌菌株可引起医源性感染疾病；,EFSA：2008人用益生菌安全性评价指南,“鉴于肠球菌含有侵袭性的基因编码，推荐：避免选用肠球菌作为人用益生菌菌株，其它含有侵袭性基因的产乳酸菌株也避免选用。”,EU-PROSAFE Project Trends in Food Science 19:102-114,食品科学与技术(IF=4.051,2010),EFSA：欧盟食品安全委员会,提 纲,第二部分：常乐康产品特点介绍,常乐康：酪酸梭菌+婴儿型双歧杆菌散剂、胶囊,常乐康散剂(500mg/袋)活菌粉含:酪酸梭菌：1*108cfu 婴儿型双歧杆菌：1*109cfu,(5

12、00mg X 10袋),(500mg X 20袋),(420mg X 24粒),(420mg X 12袋),企业内控标准,常乐康：源自肠道原籍菌的两种活菌制剂,内生芽孢，耐受强酸、强碱、强辐射滋养体严格厌氧，定居回肠和结肠体内快速生长繁殖利用抗性淀粉和不溶性纤维素，释放酪酸为主的短链脂肪酸(SCFAs)不产胺、吲哚和硫化氢，未发现蛋白类代谢产物,极强粘附性，良性刺激肠粘膜绝对安全：不降解粘液素、不移植耐胆汁、高度畏氧、中度畏酸，定居空肠和回肠利用碳水化合物，释放乳酸为主的短链脂肪酸(SCFAs)释放抑菌物质(Bifidin),常乐康散剂，每袋500mg活菌粉含 企业内控标准 酪酸梭菌：1*10

13、8cfu 婴儿双歧杆菌：1*109cuf,常乐康处方信息,【成份】每粒胶囊420mg(效期内活菌数酪酸梭菌1*107cfu/g，婴儿双歧杆菌1*106cfu/g)【适应症】适用于急性非特异性感染引起的急慢性腹泻，抗生素、慢性肝病等多种原因引起的肠道菌群失调及相关的急慢性腹泻和消化不良【儿童用药】可服用本品【老年用药】可服用本品【孕妇及哺乳期妇女用药】可服用本品【贮藏】2-8C避光保存及运输【注意事项】1、本品为活菌制剂，勿用热开水送服 2、当本品性状发生改变时禁止服用；3、运输时冷藏温度如间断，时间不可超过7天,企业内控标准:酪酸梭菌:1*108cfu婴儿双歧杆菌:1*109 cfu,竞品：培

14、菲康/亿活/米雅【儿童用药】遵医嘱及在成人监护下使用【孕妇&哺乳期】未提及/避免使用【老年用药】未提及,SFDA唯一批准孕产妇可服用，更高安全保证肠道优势原籍菌的最佳组合产乳酸菌与产酪酸菌的最佳组合两菌相互促生，作用协同，效应1+12不含风险菌,差异化特点,常乐康的两个菌株均来自人类肠道的原籍菌,常乐康：酪酸梭菌+婴儿型双歧杆菌,婴儿双歧杆菌,酪酸梭菌,1999年WHO/FAO联合专家委员:酪酸梭菌和婴儿双歧杆菌是人体肠道原籍菌,双歧杆菌和梭菌属是人类早期肠道定植的优势菌属,1Adlerberth I,Wold AE.Acta Pediatrica 2009;98:229-2382 Adler

15、berth I,et al.J Allergy Clin Immunol 2007;120:343-350,0-1岁主要厌氧菌的定植率1,时间(天),出生年龄,0-1岁主要厌氧菌的定植量2,1基于欧洲国家(瑞典、意大利、英格兰)0-1岁婴儿出生不同时期测定的粪便严格厌氧菌含量；2基于欧洲国家(英国、德国、意大利、瑞典)324例初生新生儿前瞻性队列研究，测定出生后不同时期的粪便严格厌氧菌含量,最新研究发现，常乐康的两菌株存在于人母乳,32,Collado MC,et al.Pediatric Research(IF=2.803).2012;72(1):77-85,不同时期人母乳的细菌菌落构成,L

16、og10 拷贝数/g乳汁,P0.0001,P=0.036,256例孕妇的前瞻性队列研究，取分娩后24-48小时初乳以及出生1月和6月母乳测定,常乐康：两菌株联合，作用协同疗效倍增,培养时间(hr),活菌量(log10 cfu/ml),培养时间(hr),活菌量(log10 cfu/ml),吕存女 等.中国微生态学杂志 1998;13(4):222-223,培养时间(hr),活菌量(log10 cfu/ml),酪酸梭菌 vs 难辨梭菌,婴儿双歧杆菌 vs 难辨梭菌,酪酸梭菌+婴儿双歧杆菌 vs 难辨梭菌,单独培养,混合培养,-抑制肠道其他致病菌同样具有协同增效作用,难辨梭杆菌计数(CFU/ml),

17、Source:张雪萍 等 中国微生态杂志 2001;13(5):260-262,大肠杆菌O157,痢疾杆菌F2a,(Log10 cfu/ml),时间(hrs),O157,酪酸梭菌+O157,酪酸梭菌+婴儿双歧杆菌+O157,F2a,酪酸梭菌+F2a,酪酸梭菌+婴儿双歧杆菌+F2a,(Log10 cfu/ml),时间(hrs),-抑制肠道其他致病菌同样具有协同增效作用,难辨梭杆菌计数(CFU/ml),Source:张雪萍 等 中国微生态杂志 2001;13(5):260-262,大肠杆菌O157:H7,伤寒杆菌H034,(Log10 cfu/ml),时间(hrs),O157:H7,酪酸梭菌+O1

18、57:H7,酪酸梭菌+婴儿双歧杆菌+O157:H7,H034,酪酸梭菌+H034,酪酸梭菌+婴儿双歧杆菌+H034,(Log10 cfu/ml),时间(hrs),双歧杆菌彩图,Bifidobacterium,婴儿双歧杆菌是由德国Reuter教授从母乳喂养儿的粪便中分离成功并命名的，它是婴儿肠道中定植较早的双歧杆菌，是健康婴幼儿肠道中的优势菌。随着机体的衰老，双歧杆菌在肠道中的数量已不占首位，而在长寿老人肠道中，双歧杆菌仍以较高水平存在,故人们认为双歧杆菌能够延缓细胞衰老，肯有延年益寿的菌效果,婴儿双歧杆菌特点：粘附能力极强,Source:International Dairy Journal

19、2002;12:197-200,婴儿双歧杆菌在结肠炎患者结肠粘膜的定植能力,8例临床诊断溃疡性结肠炎受试者(年龄31-69岁，中位年龄47岁)，连续7天服用婴儿双歧杆菌(3*1011CFU/日)，服药前后及服药第2-4天结肠镜检并取样测定婴儿双歧杆菌活菌量,*检测限为104CUF/g,Source:Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;295:1025-1034,婴儿双歧杆菌与其他肠道菌株比较的定植抗力,定植抗力(ohms),BI：婴儿双歧杆菌；BB：短双歧杆菌；LP：植物乳酸杆菌；LA：嗜酸乳酸杆菌；LC：干酪乳酸杆菌；ST：嗜热链球菌；C

20、：对照组；BL：长双歧杆菌；LB：保加利亚乳酸杆菌；,婴儿双歧杆菌特点：释放抗菌素(Bifidin),Source:Food Control 2009;20:553-559,细胞计数(log10),抗菌素活性(AU/ml),婴儿双歧杆菌繁殖期与抗菌素释放,抗菌素活性(AU/ml),抗菌素活性与pH变化的关系,Bifidin特点：分子量(3.0kDa)；pH 4-10稳定；热稳定(12115min不失活),酪酸菌彩图,来源：酪酸梭状芽孢杆菌（简称酪酸梭菌），从其发现、研究、开发到 今天的广泛应用已经有130年历史。它是一种益生菌，有的文献将其称为丁酸梭菌，在1933年，日本千叶医学院卫生学系的宫

21、入近治博士报道了从粪便中分离得到酪酸梭菌（Clostridium butyricum）。早在20世纪40年代，日本将其作为治疗肠道疾病的药物实现了产业化。,宽0.5-1.7um,长2.47.6um,酪酸梭菌代谢特点：可利用抗性淀粉和不溶性纤维素，释放酪酸为主的短链脂肪酸(SCFAs)和营养物质,只发酵糖类，不分解脂类和蛋白类释放多种营养素B族维生素：VitB1、VitB2、VitB12叶酸、VitK不产胺、吲哚和硫化氢，未发现蛋白类代谢产物,单糖(葡萄糖、半乳糖)二糖(蔗糖、乳糖、麦芽糖)寡聚糖类(醇苷)不溶性纤维素、果胶抗性淀粉,释放大量短链脂肪酸(SCFA)：丁酸(酪酸80%)、醋酸、丙酸

22、CO2、H2O,Source:宫入菌剂研究所报 1959;1:154-157,梭菌属：维持肠粘膜屏障和激发免疫的功能菌群,42,梭菌属诱导结肠Foxp3+Treg细胞分化成熟梭菌属改善结肠粘膜炎症和IgE介导的过敏应答,Dallas R.Donohoe,et al.Cell Metabolism 2011;13:517-526,梭菌属释放酪酸，维持结肠上皮的能量稳态纠正肠上皮细胞的能量缺失，治疗IBD/IBS,Koji Atarashi.,et al.Science 2011;331:337-341,酪酸梭菌是唯一释放酪酸的益生菌菌种,酪酸梭菌与双歧杆菌、乳酸杆菌的发酵底物比较1,酪酸梭菌与双

23、歧杆菌的发酵产物比较2-3,1中国优秀博士论文集选 2006年 浙江大学(孔青)2 Proceedings of the Nutrition Society 2003;62:67-723 中国乳品工业 2004;32(5):3-8,乳酸菌和双歧杆菌属不具有产酪酸酶的基因编码,Abbas KA.McNair Chronicles 2010:2(1):103-114,PCR技术测定各菌种产酪酸的基因编码,酪酸激酶基因,酪酸-CoA转氨酶基因,基因长度(bp),基因长度(bp),常乐康：酪酸梭菌促进婴儿双歧杆菌生长,傅思武 等.中国微生态学杂志 2000;12(1):11-14,酪酸梭菌促进婴儿双歧

24、杆菌生长的体外实验,备注：GAM培养基，37、厌氧环境培养48小时,菌落数量(log10 CFU/g粪便),单独培养,培养时间(hrs),与酪酸梭菌混合培养,*,*,*,*,*,*P0.05，与单独培养比较,第三部分：主要竞品介绍及对比,临床常见益生菌药物,双歧杆菌单菌制剂：丽珠肠乐胶囊（青春双歧杆菌）双歧杆菌联菌制剂：金双歧胶囊（含双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌）、常乐康（含双歧杆菌、酪酸杆菌）、思连康四联合剂（含婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌、蜡样芽孢杆菌）其他联菌制剂：美常安二联活菌肠溶胶囊（含枯草杆菌、肠球菌）、妈咪爱多维颗粒剂（含枯草杆菌、肠球菌二联活菌）芽孢杆菌制剂：整肠

25、生胶囊（地衣芽孢杆菌制剂）、促菌生胶囊（蜡样芽孢杆菌制剂）；真菌类:亿活（布拉德酵母菌）,+25.0%(平均值),增长率(%),与2011年相比，2012年常乐康销售表现不俗,2024/1/2,48,备注：气泡大小代表销售额(MAT 3Q2012),Source：Medical Dep.of Kexing Biotech.3Q2012,市场份额(%),2012年常乐康竞争位置,2011年常乐康竞争位置,+18.7%(平均值),备注：气泡大小代表销售额(MAT 2Q2011),按菌株构成分类的益生菌制剂,培菲康/贝飞达 长双歧杆菌 嗜酸乳酸杆菌 肠球菌,1x107 CFU/袋,思连康 婴儿双歧杆

26、菌 嗜酸乳酸杆菌 粪链球菌(肠球菌)蜡样芽胞杆菌,5x108 CFU/袋,金双歧 嗜热链球菌长双歧杆菌 保加利亚乳酸菌,2x108 CFU/袋,妈咪爱 枯草芽胞杆菌 粪链球菌(肠球菌),1.35x108 CFU/袋,5x108 CFU/粒,米雅BM 酪酸梭菌,5x106 CFU/袋,适怡 酪酸梭菌肠球菌糖化菌,宝乐安 酪酸梭菌,4.2x107 CFU/袋,5x106 CFU/袋,美常安 枯草芽胞杆菌 粪链球菌(肠球菌),第一类竞品,第二类竞品,第三类竞品,亿活 布拉氏酵母菌,5x109 CFU/袋,第四类竞品,常乐康 酪酸梭菌婴儿双歧杆菌,4.2x107 CFU/袋,5x106 CFU/粒,益

27、君康 枯草芽胞杆菌 粪链球菌(肠球菌)嗜酸乳杆菌(中国株+日本株),含肠球菌的益生菌制剂,风险已证明属条件致病菌传导耐药质粒，多药耐药菌株，提高个体抗生素无效风险WHO(1999)和欧盟食品安全委员会(EFSA 2008)颁布正式文件：不推荐肠球菌用于人体用益生菌高风险人群机体免疫力极度低下患者，或者长期使用免疫抑制剂患者ICU或长期鼻胃饲患者合并各种基础疾病患者，如肿瘤、HIV、中性粒细胞减少症、骨髓移植、心脏手术,50,G+需氧杆菌人体过路菌，广泛分布在土壤及腐败的有机物，人体 消化道部位级微量存在微生物特性：内生芽胞(休眠期)孢子状态极稳定：耐氧化；耐挤压；耐高温；耐强酸强碱代谢特点：需

28、氧菌，肠道内消耗大量氧分解肠道内短肽蛋白(色氨酸)吲哚(毒性)微生态调节作用：繁殖消耗掉肠腔内大量氧气，并释放过氧化氢、细菌素，建立微生态平衡，促进有益厌氧菌繁殖，抑制有害细菌生长,蜡样、枯草、地衣芽孢杆菌,2024/1/2,52,竞争产品益君康简要处方信息,2024/1/2,53,竞争产品适怡简要处方信息,2024/1/2,54,竞争产品亿活简要处方信息,常乐康与培菲康,常乐康与妈咪爱,常乐康与金双歧,提 纲,第四部分：常乐康推广路径图,常乐康推广路线图（按使用人群及病种）,排序标准常乐康适用人群多少和推广难易程度,2024/1/2,59,常乐康推广路线图,1、儿童腹泻（各种原因导致的腹泻，

29、急性、慢性、迁延性腹泻）2、早期肠道菌群建立异常的新生儿（剖宫产、早产等）3、儿童AAD预防4、Hp（幽门螺杆菌）治疗（成人为主）,2024/1/2,60,常乐康推广路线图,5、婴儿湿疹治疗 6、儿童反复呼吸道感染预防7、儿童过敏性疾病（哮喘、过敏性鼻炎等）预防8、儿童保健9、孕妇保健10、成人保健11、IBD（炎症性肠病）、IBS(肠易激综合征)、肝性脑病、便秘等,2024/1/2,61,第五部分：常乐康与儿科常见疾病,奶粉喂养脆弱拟杆菌属,肠杆菌属,难辨梭状芽孢杆菌,新生儿期肠道菌群建立与肠道疾病,出生时外界环境(住院),胎龄,母亲感染/疾病,抗生素治疗,接生方式,剖腹产细菌来自医院环境

30、双歧杆菌属脆弱拟杆菌属难辨梭杆菌,阴道顺产细菌来自母体粪便和阴道双歧杆菌属脆弱拟杆菌属大肠埃细菌难辨梭杆菌,母乳喂养 双歧杆菌,链球菌,葡萄球菌,肠球菌,乳酸杆菌,肠杆菌,添加益生菌/益生元双歧杆菌属乳酸杆菌属 梭状芽孢杆菌属,喂养方式,厚壁菌门(链球菌属,梭状芽孢菌属),拟杆菌门(脆弱拟杆菌属),放线菌门(双歧杆菌属),奈瑟氏菌属螺旋杆菌属肠杆菌属埃希氏菌属克雷伯菌属变形杆菌属沙门氏菌属志贺氏菌属耶尔森菌属立克次体属军团菌属假单孢菌属弧菌属,人类肠道菌群程序性定植示意图,小儿肠道菌群生态学演替,2、次级演替,1、初级演替,肠道菌群失调是引发众多儿童疾病的主要原因,现代儿科微生态学的基础与应用

31、 现代健康育儿须知 中国出版集团现代教育出版社,尽管科技和医学越来越发达，可是小儿呼道感染、新生儿黄疸、手足口病、NEC、腹泻、便密等反而越来越多，直接影响孩子的健康。,最近，国内外科学家和儿科专家展开了大量研究发现了众多儿科疾病高发的重要线索-小儿肠道菌群失调。,腹泻,腹泻定义：腹泻（diarrhea）是一种常见症状，是指排便次数明显超过平日习惯的频率，一般24小时内超过3次，而且粪质稀薄或水样，水分增加，每日排便量超过200g，或含未消化食物或脓血、粘液。腹泻常伴有排便急迫感、肛门不适、失禁等症状。腹泻分急性和慢性两类。急性腹泻发病急剧，病程在23周之内。慢性腹泻指病程在两个月以上或间歇期

32、在24周内的复发性腹泻。,WHO定义腹泻为1天超过3次排泄松散或者水样大便。,2024/1/2 常乐康市场策略与行动方案,68,欧美发表腹泻病诊治循证医学指南，明确了微生态制剂在婴幼儿腹泻的主导性治疗地位,J Pediatr Gastroenterol Nutr.2008 May;46(5):619-21,USA National Guideline Clearinghouse 2008,抗生素相关性腹泻(预防AAD),发生率国外报道：5%-25%国内报道：25%-50%致腹泻病理机制产毒素致病菌难辨梭状芽孢杆菌产气加膜梭杆菌金葡菌(MRSA)厚壁菌门/拟杆菌门比例失调，植物纤维降解下降，SC

33、FA(酪酸)释放减少，结肠细胞能量缺乏白色念珠菌过渡增殖临床特点迁延不愈，复发率20%-30%,儿科呼吸科100%患儿用抗生素,Source:Gorkiewicz G.International Journal of Antimicrobial Agents 2009;33:S37-S41,抗生素相关性腹泻(AAD)致病机理,正常肠道微生态,接触抗生素后，肠道正常菌群遭到破坏(见图上白点),肠腔渗透压,细胞间紧密链接,短链脂肪酸,炎症加重,失衡的肠道菌群与条件致病菌感染(如,难辨梭菌),抗生素,腹泻,Bouhnik Y.Gut Microflora：Digestive Physiology A

34、nd Pathology.2009:181-197.,大量肠道正常菌群被破坏，致病菌大量繁殖，导致：发酵速率降低，大量碳水化合物聚集，肠腔渗透压增加致高渗性腹泻致病菌繁殖，产生毒素加速肠蠕动免疫应答模式改变，肠黏膜屏障功能丧失，加重炎症,抗生素导致肠道菌群失衡，破坏黏膜屏障，改变宿主免疫应答模式，提高宿主炎症易感性,Wlodarska M,Finlay BB.Nature 2010;3(2):100-103,抗生素导致肠腔菌群失衡，肠屏障保护性菌群被消灭；宿主肠黏膜免疫应答模式变化，感染易感性增高；肠腔内微生物相关分子模式(MAMPs)发生改变，这种变化被宿主肠上皮细胞(IEC)表面的模式识别

35、受体(PRRs)所感知，这种肠上皮细胞(IEC)与肠道优势菌之间的相互作用关系发生变化，导致肠壁的杯状细胞分泌的间紧密联系蛋白量降低，增加了肠壁通透性,1、肠腔菌群失衡，导致抗生素相关性腹泻2、破坏黏膜屏障，细菌移位和肠源性感染3、改变肠黏膜免疫应答模式，提高感染易感性,预防肺炎儿童AAD临床协作组.中华儿科杂志.2012;50(10):1-5,前瞻性随机对照试验(N=372)，急性肺炎患儿接受酪酸梭菌二联梭菌散剂，2袋/次，2次/日(日摄入活菌量 2109cfu/日)，连续7天；,常乐康可显著降低儿童AAD风险(54%),3包，tid,抗生素停用后连续服用至15-20天,参加单位：深圳市儿童

36、医院；中国医科大学附属盛京医院 华中科技大学武汉同济医院；四川大学附属华西二院 苏州大学附属儿童医院；昆明医学院第一附属医院 深圳宝安妇幼保健院,预防肺炎儿童AAD临床协作组.中华儿科杂志.2012;50(10):1-5,常乐康预防肺炎儿童AAD多中心临床试验,常乐康可显著降低儿童AAD风险(53%),3包，tid,抗生素停用后连续服用至15-20天,74,益生菌预防和治疗过敏症的疗效评估,(美国)营养学杂志(IF=3.446,2009),主要结论：出生早期缺乏微生物暴露是导致过敏性疾病(湿疹、过敏性鼻炎、哮喘)患病率增高主要因素；益生菌早期干预可有效降低婴幼儿湿疹发生率；益生菌预防的试验证据

37、强于治疗的证据,Wolvers D,et al.The Journal of Nutrition.2010;140:713S-721S,一般认为过敏性疾病的发病主要为免疫异常，表现为机体对各种变应原的免疫应答向Th2型偏移（Th1/Th2平衡学说)，Th2细胞分泌的IL-3IL4IL-5IL-13等增高，刺激B细胞产生IgE增多和嗜酸性粒细胞活化、增殖，释放各种促炎性介质及细胞因子，引起变态反应性慢性炎症。近年发现，效应性Th1和Th2细胞受调节性T细胞的控制，Th1细胞不能有效抑制Th2细胞介导的炎症反应。微生物的作用就是通过影响肠粘膜淋巴组织内Treg细胞的成熟发育，以实现对Th1和Th2

38、功能的调控,肠道菌群与过敏性疾病 郑跃杰,常乐康与过敏性疾病,过敏性疾病（又称变态反应性疾病）被世界卫生组织(WHO)认为是当今世界性的重大卫生学问题。过敏性疾病主要包括变应性鼻炎、过敏性结膜炎、支气管哮喘等。,常乐康用于喂养不耐受的早产儿,试验设计：随机对照临床试验受试患儿：早产儿(N=80,胎龄29-36周，出生体重1000-2000g)对照组(n=40)：常规护理治疗治疗组(n=40)：常规护理治疗+初生24h内口服常乐康(1袋,bid)，28天观察指标：28天身高、体重、头围体重恢复初生时体重所需时间过渡到全胃肠营养所需时间,周伟.等.实用儿科临床杂志 2008;23(14):1108

39、-1109,益生菌制剂在早产儿的临床应用推荐,日摄入活菌量：3*109 cfu/日ELBW：1.5*109 cfu/日，直至胃肠营养达到50-60ml/kg/日渗透压：246320 mOsm/kg何时开始服药：胃肠营养启动时，推荐出生后7天内何时停止服药：矫正后孕龄3637周服药期间的监测喂养不耐受：腹胀，腹泻，呕吐益生菌菌血症其它不良反应：胃肠胀气，稀便,77,Deshpande,et al.BMC Medicine(IF=6.04,2012).2011;9:92-105,益生菌制剂在早产儿的临床应用推荐,78,Deshpande,et al.BMC Medicine(IF=6.04,2012).2011;9:92-105,小结,常乐康临床应用小结,粘附于肠粘膜和上皮细胞 耐酸性强，可存活通过胃肠道 定殖于肠道，成为正常菌群一部分 促进体内有益菌生长,治疗各种腹泻 抗生素联用（预防AAD）预防呼吸道感染 抑制有害菌的生长 预防过敏性疾病 预防各种腹泻 提高细胞免疫和体 液免疫 预防衰老,