2型糖尿病药物联合治疗的实施策略.ppt
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1、2型糖尿病药物联合治疗的意义及实施策略,世纪之交治疗糖尿病的认识,以血糖为中心,全面控制代谢异常及多种危险因子,总原则,意义,预防、延缓各种并发症及器官损害,常见糖尿病危险因子,高血糖(空腹餐后)高血压血脂异常超重/肥胖中心性脂肪堆积,凝血机制异常纤溶功能障碍绝经后激素缺乏吸烟,糖尿病治疗的首要目标,全面控制血糖,空腹血糖,餐后血糖,2型糖尿病联合治疗的意义,UKPDS血糖控制与慢性并发症关系研究,19771997年英国 23 个医疗中心参加新诊断2型糖尿病 5102 例1998年发表随机化对照试验结果2000年发表流行病学观察性研究结果,UKPDS血糖控制主要随机对照试验,新诊断2型糖尿病饮
2、食控制后 FPG 615 mmol/Ln3867,常规血糖控制饮食为主,必要时一般用药n 1138,严格血糖控制胰岛素或磺脲,必要时加强措施 n 2729,HbA1c7.9%,随访期 620年中位数 11 年,HbA1c7.0%,UKPDS血糖试验主要RCT结果,终点(事件数)RR下降 p 值任何糖尿病相关终点(1401)12%0.029微血管病变(视网膜.肾.神经)(346)25%0.0099糖尿病相关死亡(414)10%0.34所有原因死亡(702)6%0.44心肌梗死(573)16%0.052卒中(203)+11%0.52周围血管病变(47)35%0.15(下肢截肢或致命性病变)心衰(1
3、16)9%0.63,UKPDS血糖与并发症观察性研究,纳入3642例患者作事件相对危险性研究由每例患者年HbA1c测定均值算出逐年HbA1c总平均值每例按HbA1c总平均值进行分层,各层及HbA1c中位数如下:10%研究中含6%空腹血糖(调节)减退者(血糖110125 mg/dl)事件发生率计算法:发生某一并发症例数除以随访的人年数,以事件数/1000人年计算上述计算事件发生率按性别、种族、糖尿病诊断时年龄、糖尿病病程加以校正按基线血压、血脂、吸烟等因子校正后,仍然有效,UKPDS血糖控制与慢性并发症关系研究,UKPDS血糖与并发症观察性研究结果,RR下降率 终点(事件数)(以HbA1c6%为
4、1)p值 HbA1c每下降1%任何糖尿病的相关终点(1255)21%0.0001微血管病变终点(323)37%0.0001糖尿病相关死亡(346)21%0.0001所有原因死亡(597)14%0.0001心肌梗死(496)14%0.0001卒中(162)12%0.035周围血管病变(41)43%0.0001心衰(104)16%0.016注:卒中及心衰发生在血压及并发症研究中下降更为显著,UKPDS血糖与并发症观察性研究结论,2型糖尿病患者,糖尿病并发症的危险与患者的高血糖明显相关与HbA1c正常者(6%)相比,血糖愈高并发症发生率愈高不存在明显的发生并发症的血糖阈值提示降低血糖可降低并发症发生
5、率微血管病变与血糖升高的关系更为密切大血管病变与血糖升高也有关,但还有其他致病因素,血糖亦起重要作用卒中及心衰发生率与高血糖有关,但与高血压关系更密切,UKPDS:2型糖尿病治疗的经验,UKPDS单一药物长程治疗的效果磺酰脲类(SU)、胰岛素(Ins)、二甲双胍类(MET)第1年效果最佳,空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)下降显著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回复到开始治疗前水平,UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效,单用格列本脲、氯磺丙脲(A)、胰岛素(B)、二甲双胍(肥胖)(C)HbA1c控制在7%以下病例 A(%)B(%)C(%)3年5047446年3437349年24
6、2813,血糖升高与大血管/微血管并发症关系密切降低血糖可降低并发症发病率单一药物治疗效差,逐年减退;需要及时采用联合药物治疗,UKPDS:UK Prospective Diabetes Study,UKPDS以来2型糖尿病降糖治疗的进展,血糖控制目标的改进空腹血糖 110 mg/dl,126 mg/dl餐后血糖 160 mg/dlHbA1c 6.5%,7.0%强调及早联合用药降糖药新品种、新剂型问世各型联合用药经验的积累,IGT阶段心血管危险增加2倍(IDF-WPC guideline)亚洲人群糖尿病表现为餐后血糖升高者更多(DECODA研究)单纯空腹血糖增高不是心血管疾病的危险因素 Fun
7、agata Diabetes Study/DIS研究/RIAD研究/檀香山研究/临床荟萃分析等,控制餐后血糖同样重要,2型糖尿病药物联合治疗的实施策略,2型糖尿病联合降糖疗法的目的,改善糖代谢改善细胞功能,延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态降低并发症的发生率和病死率,2型糖尿病联合降糖疗法的原则,掌握指征:单一药物不能满意控制血糖起病阶段血糖即较高,HbA1c 7.5%联合应用作用机制不同的药物发辉不同类型药物的优点避免/减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效和安全性一般联合应用2种药物,必要时可用3种药物,降血糖药物按作用机制分类,胰岛素及类似物磺脲类、格列奈类二甲双胍,-糖苷酶抑制剂格列酮类,研
8、究中的新降糖药GLP-1 类似物,DPP-IV抑制剂PPAR双靶点(、)制剂,降血糖药分类说明,皆作用于KATP钾通道应用时只选其中一个品种,必要时可换品种不合用 2 种磺脲、2 种格列奈或磺脲格列奈类如合用并不能提高疗效,反失去每一品种的特点,降血糖药分类说明,作用机制及重点有别,二甲双胍:主要抑制肝糖异生及肝糖输出格列酮类:主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性,此二类药联合应用明显强于单用其中一类,-糖苷酶抑制剂:阿卡波糖,抑制-糖苷酶,延缓单糖吸收减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症减少餐后胰岛素分泌:节省胰岛素/减轻细胞负担单独应用或联合用药可保持降糖作用达5年单独应用不引起低血糖不增加体重
9、,反可降低体重,阿卡波糖特点及进展,促进进餐后期(60240分钟)肠道分泌GLP-1,对糖尿病起有益影响:抑制胰高糖素、抑制食欲高胰岛素、正葡萄糖钳夹试验提示胰岛素敏感性提高,尤其对较早期、血糖控制较佳者作用明显阿卡波糖不影响血管KATP钾通道,提示不具有类似磺酰脲类药物对心血管系统的潜在不良影响,阿卡波糖应用于2型糖尿病的全过程并奏效,糖耐量低减(IGT)阶段,预防2型糖尿病,恢复正常糖耐量/减少心血管并发症?,糖尿病早期,血糖升高较轻,细胞功能尚可,单独用药奏效,糖尿病中后期,可与各类降糖药联合用药取得效果,磺脲类新品种、新剂型、新认识,格列齐特,缓释剂格列吡嗪,控释剂格列美脲磺脲类受体(
10、SUR)结合位点的差别结合及解离速度的差别不同组织SUR结合的选择性SUR1细胞,高血糖时关闭KATP,分泌胰岛素SUR2A心肌细胞,缺血时KATP开放,保护心脏免因动作电势缩短受损SUR2B血管平滑肌细胞,调节血管张力,缺血时KATP开放,血管舒张对心血管潜在不良影响的差别,磺脲类新品种、新剂型、新认识,节省胰岛素效果在相仿降血糖效果条件下,释放的胰岛素较少对体重的中性作用重度低血糖的发生率较少降血糖的“胰外作用”,不依赖于促胰岛素释放的作用降糖以外的效果,抗氧化应激作用、抗血小板凝集作用,格列奈类促胰岛素分泌剂:瑞格列奈、那格列奈,作用机制:关闭KATP通道与磺脲类差别作用更快,持续时间更
11、短恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著更符合生理性控制餐后高血糖的效果更好食物吸收后低血糖发生率较低控制餐后血游离脂酸水平的作用较强细胞选择性较强瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者,二甲双胍,以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂作用机制:抑制细胞表面浆细胞抗原-1(PC-1)表达降低空腹及餐后作用皆效果显著对血脂谱具有利影响不增加体重,有轻度降体重作用不刺激胰岛素分泌单用甚少引起低血糖降低PAI-1适用于IGT,T2D早期,及较后作联合治疗肥胖患者效果显著,格列酮类:罗格列酮、匹格列酮,通过激活核转录因子PPAR调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制),而明显提高胰岛素敏感性(主要肌、脂组织,
12、次要肝脏)降低空腹及餐后血糖并降低血胰岛素、C肽、胰岛素原降血糖作用可维持 23 年,不减弱HOMA 细胞功能 23 年内不下降,反有上升明显降血游离脂酸作用对血脂谱可起有利影响多项指标提示有潜在器官保护作用多项结局性随机对照试验已启动适用于IGT,T2D早期,及较后期作联合治疗,胰岛素用于2型糖尿病,对空腹血糖达250270 mg/dl,显示葡萄糖毒性状态,立即用胰岛素控制血糖,以迅速改善胰岛素抵抗及细胞功能,数月以后可能改用或合用口服降糖药重症监护病人呈高血糖者,应激高血糖,原潜隐糖尿病,强化胰岛素治疗控制血糖可降低死亡率速效胰岛素类似物Lispro或Aspart用于餐前,特慢类似物gla
13、rgine或detemir作为基础补充可模拟生理性胰岛素分泌口服降糖药效果不佳(1种或2种)及时合用睡前NPH,按需调量,必要时全天用胰岛素,有利于改善细胞功能据临床特点考虑LADA,有条件时多测GAD抗体,以合理采用胰岛素治疗,联合用药中按血糖状况选药,按不同血糖控制要求选药的参考同时改善空腹及餐后高血糖磺脲类、双胍类、格列酮类,每日 2 次预混胰岛素主要改善餐后高血糖-糖苷酶抑制剂,格列奈类快速胰岛素:Lispro,Aspart主要改善空腹血糖睡前NPHGlargine,Detemir,不同联合降糖疗法的评价标准,效果及安全性,非结局性指标(临床及实验室)血糖控制良好程度基础及餐后血糖全面
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- 糖尿病药物 联合 治疗 实施 策略
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