3.恶性肿瘤化学治疗总论.ppt
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1、恶性肿瘤化学 治疗总论,什么是肿瘤?,肿瘤是指生物机体内的正常细胞在众多因素的长期作用下发生了质的改变,从而具有过度增殖的能力而形成的。,内容,化疗概念、发展简史和现状,1,细胞周期与肿瘤增殖细胞动力学,2,抗癌药物分类及作用机制,3,化疗的基本策略,4,化疗不良反应、适应症和禁忌症,食管癌右颈部淋巴结转移,化疗前,化疗后,肿瘤化疗概念,采用化学药品(天然/人工合成)治疗肿瘤。与手术、放疗、生物治疗共同构成肿瘤四大治疗手段,是综合治疗中不可或缺的重要手段。,肿瘤化疗的发展简史,第一个里程碑 1942年Gilman和Philips用氮芥治疗淋巴瘤第二个里程碑 1957年Arnold合成CTX,D
2、uschinsky合成5-Fu并临床应用成功第三个里程碑 20世纪70年代适应症广、疗效高的化疗药如ADM、C-DDP合成成功第四个里程碑 20世纪90年代全新作用机制的抗癌药如Taxol、CPT11的问世第五个里程碑 分子靶向药物的应用,我国自行研制抗肿瘤新药,烷化剂:氮甲(N-甲酰融肉瘤素)、硝卡芥(AT-1258)、甲氧 芳芥(3P)抗生素:平阳霉素、博安霉素植物碱:三尖杉碱(HRT)、高三尖杉酯碱(HHRT)、喜树碱(CPT)、羟喜树碱(HCPT)、靛玉红、-榄香烯、鸦胆子素维甲酸制剂、三氧化二砷肿瘤血管内皮抑制素(Endostatin)辅助中药:康莱特、猪苓多糖、贞芪扶正、人参皂甙(
3、Rg3),肿瘤化学治疗的水平,世界卫生组织划分为4个级别:可以根治的肿瘤(治愈率30%)少数病人可以治愈的肿瘤(治愈率30%)有姑息疗效的肿瘤配合手术/放疗可提高治愈率的肿瘤 细胞毒类化疗药物有70 多种、内分泌和激素类药物有20 多种、分子靶向药物有10 多种、支持治疗的药物有20 多种,肿瘤化学治疗的水平,综合治疗的组成方式和范例,化疗分类,新辅助化疗:在手术/放疗前先用化疗,进一步行手术/放疗辅助化疗:传统手术/放疗后,以减少肿瘤复发/转移诱导化疗:多适用于造血系统肿瘤抢救性化疗:针对诱导化疗失败的患者-更换化疗方案姑息性化疗:晚期患者减轻症状/延长生命根治性化疗:局部化疗:,图1,图2
4、,图1:肝癌介入前CT见肝右叶巨块型肝癌,约16X12厘米。图2:肝癌介入后药物分布良好,边沿连续,无活癌灶。,肿瘤细胞与正常细胞的区别:,肿瘤细胞动力学,肿瘤不断增大是肿瘤细胞不断分裂增殖的结果,研究其变化规律即为肿瘤细胞动力学。,肿瘤细胞动力学,细胞周期 细胞从上一次细胞分裂结束到下一次细胞分裂完成所经历的整个过程。主要包括两个时期:细胞分裂期(M期)和分裂间期(G1、S、G2)。,肿瘤细胞动力学,肿瘤细胞的增殖周期:分为G1、S、G2、M四个时期,M期结束后,子细胞可以再继续进行增殖而进入G1期,也可以进入暂时静止状态的G0期,或者成为无增殖能力的细胞肿瘤是生物体细胞正常生长失去控制的结
5、果。肿瘤细胞增长速度的快慢与细胞增殖比率的大小、增殖周期的长短,以及细胞失去的数量多少有关。不同肿瘤组织细胞群之间的比例随着肿瘤的病理类型、生长快慢而不同,主要包括以下几种细胞群:,肿瘤细胞动力学,增殖细胞群 在肿瘤中处于不间断增殖状态,与肿瘤增长直接有关。对抗肿瘤药物敏感,化疗容易起到控制作用。,肿瘤细胞动力学,不增殖的细胞群 这些细胞不再返回增殖周期,而通过分化、衰老直至死亡。化疗对这类细胞关系不大。,肿瘤细胞动力学,暂时不增殖的细胞群包括延长了的G1期或G0期细胞,肿瘤细胞在G0期时,生长代谢不活跃,对药物不敏感,化疗不易获得成功,是肿瘤复发的根源。,肿瘤细胞动力学,1级细胞动力学与0级
6、细胞动力学1级细胞动力学 在特定的化疗药物作用下,单位时间内肿瘤细胞按比例消失。0级细胞动力学 在特定的化疗药物作用下,单位时间内肿瘤细胞按一定的数量消失。化疗药物对肿瘤细胞的杀伤遵循一级动力学规律,即一定剂量的药物只能按对数级别杀伤一定比例的肿瘤细胞,增加药物剂量只增加其杀伤的比例。,剂量强度概念,每周药物按体表面积每平方米的剂量(mg/m2/wk)而不考虑给药途径。即单位时间内给予患者的抗肿瘤药物的剂量。,某些肿瘤化疗的疗效与单位时间内药物的剂量密切相关,并与患者的远期生存相关。针对恶性淋巴瘤、乳腺癌和睾丸生殖细胞肿瘤等大多数对化疗敏感的肿瘤,剂量反应曲线呈线性关系,剂量愈高疗效愈好,这是
7、高剂量化疗和造血干细胞移植的理论基础。,实体瘤生长特点,肿瘤的生长符合Compertiziam曲线,即在肿瘤生长的初始阶段,肿瘤细胞增殖速度较快,达到一定体积后,肿瘤细胞增殖速度减慢,这与细胞增殖与调控、细胞凋亡及组织和细胞几何形态有关。实体肿瘤中很多细胞处于G0期,并不处于增殖期,这些细胞对大剂量化疗并不敏感,故提高化疗剂量并不能杀死这些细胞。在常规化疗间歇期,这些细胞重新回到循环周期中,因此只能通过反复化疗和剂量密集化疗来杀死这些细胞,剂量密集假说,Norton及Simon提出:化疗后肿瘤体积的衰减与肿瘤细胞的生长速度成正比,即当肿瘤组织相对较小时,对数杀伤作用相对较大。在化疗间期,由于肿
8、瘤缩小,其再生速度也越快,更多的G0期进入增殖期。通过缩短化疗间隔时间,增加给药的频度,以达到更大程度的细胞杀伤作用,CALGB9741研究比较剂量密集TAC方案(Taxol+ADM+CTX)与常规TAC方案辅助治疗乳腺癌的结果,显示与3周给药的常规方案相比,两周给药的剂量密集方案的无瘤生存率(DFS)与总生存率(OS)显著提高。,细胞周期与肿瘤治疗,在肿瘤化疗中,可以根据抗癌药物对细胞周期不同阶段的作用进行合理选择,同时注意给药时间和细胞周期的关系,以及对G0期细胞的杀灭和进行同步化的治疗,以期获得最理想的治疗效果。,抗肿瘤药物的分类及作用机制抗肿瘤药物的作用与细胞周期的关系分类,细胞周期非
9、特异性药物(CCNSC):对整个细胞周期中的细胞均有杀伤作用。烷化剂:环磷酰胺、顺铂抗肿瘤抗生素:丝裂霉素、阿霉素硝基脲类:BCNU、CCNU其他:甲基卞肼、达卡巴嗪,细胞周期特异性与时相特异性药(CCSC):只能杀伤处于某一细胞周期时相中的细胞M期特异性药物:长春碱类、紫杉醇G1期特异性药物:门冬酰胺酶G2期特异性药物:平阳霉素S期特异性药物:氟尿嘧啶、吉西他滨,抗癌药物的分类及作用机制按药物来源和作用机制,烷化剂类药物:在体内能和细胞的蛋白质和核酸结合,与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基作用,形成交叉联结或引起脱嘌呤作用,使DNA断裂,在下一次复制时,又可使碱基对错码,造成
10、DNA结构和功能的损害,从而杀伤细胞,抑制癌细胞分裂。抗代谢类药物:与正常代谢物相似,可以竞争性结合正常代谢物的酶,使酶反应不能完成,从而阻断代谢过程,阻滞核酸合成,抑制肿瘤细胞的生长与增殖。,抗癌药物的分类及作用机制,抗生素类药物:它们可直接与DNA、RNA、蛋白质结合,抑制DNA、RNA、蛋白质的合成。植物来源类药物:(1)抑制细胞有丝分裂:长春碱类,喜树碱类。(2)干扰DNA拓扑异构酶,阻止DNA复制:VP-16、VM-26,CPT-11,TPT。(3)抗微管剂,促进微管双聚体装配成微管,而后通过防止去多聚化过程而使微管稳定化,并可导致微管的排列异常及微管多发性星状体的产生:紫杉醇,多西
11、紫杉醇。(4)抑制蛋白合成的起步阶段,并使该蛋白体分解:HHRT。,抗癌药物的分类及作用机制,激素类药物:通过改变体内激素环境,对特定的肿瘤发挥抑制生长作用。核酸类似物:氟达拉滨:通过抑制核糖苷酸还原酶、DNA聚合酶,DNA引物酶、DNA连接酶的作用来抑制DNA合成;此外,还可整合入RNA,部分抑制RNA聚合酶活性,抑制RNA合成。喷司他丁:抑制体内腺苷脱氨酶实现抗肿瘤作用。,抗癌药物的分类及作用机制按药物作用分子靶点分类,主要作用于DNA结构的药物:烷化剂(氮芥类、亚硝脲类、甲基磺酸脂类);铂类化合物。主要影响核酸合成的药物:抗代谢类化疗药物多属此类,如:二氢叶酸还原酶抑制剂 MTX 胸苷酸
12、合成酶抑制剂 5-Fu、FT-207 嘌呤核苷酸合成酶抑制剂 6-MP、6-TG 核苷酸还原酶抑制剂 HU DNA多聚酶抑制剂 Ara-C、Cyclocytidine,抗癌药物的分类及作用机制,主要作用于核酸转录的药物:选择性作用于DNA模板,抑制DNA依赖性RNA多聚酶,从而影响RNA合成的药物,如放线菌素D等。主要作用于微管蛋白合成的药物:如长春碱、长春新碱、紫杉醇、多西紫杉醇。其他:L-门冬酰胺酶、维A酸类化合物。,靶向治疗,肿瘤靶向治疗是指以肿瘤细胞及其内部分子、周围环境中能够影响其生物学特性的其他因子为靶点,通过各种途径,借助对靶点有选择性亲和作用的物质为载体或手段,达到特异性杀伤肿
13、瘤细胞的目的。,Text,Text,EGFR signal transduction in tumour cells,Survival(anti-apoptosis),PI3-K,STAT3,AKT,MEK,Gene transcription,MAPK,Proliferation/maturation,Chemotherapy/radiotherapyresistance,Angiogenesis,Metastasis,pY,pY,RAS,RAF,SOS,GRB2,pY,G1,S,M,G2,索拉非尼治疗肝细胞癌疗效,肿瘤化疗的基本策略,遵循细胞增殖动力学规律从抗肿瘤药物作用机制考虑注意剂量强
14、度和剂量密度从药物的毒性考虑注意给药方法和给药途径注意给药个体化克服耐药,联合用药,联合用药的原理 肿瘤具有异质性,或者叫不均一性,因此单一药物往往只能杀灭部分肿瘤细胞,并且任何时间内,癌细胞群中的细胞分别处于不同的时相中,因此,联合应用不同作用机制的药物,有助于更快速的杀灭不同基因型,不同时相的肿瘤细胞,减少耐药的发生,从而提高疗效。一,联合用药,基本原则:单药有效、协同、顺序、低毒应为单药应用有效的药物。只有在已知有增效作用,并且不增加毒性的情况下,方可选择单用无效的药物。各种药物之间的作用机制及作用与细胞周期时相各异,药物之间有或可能有互相增效作用。毒性作用的靶器官不同,或者虽然作用于同
15、一靶器官,但是作用的时间不同。各种药物之间无交叉耐药性。,抗癌药的代谢动力学,给药途径与吸收 血管外给药:口服,肌内注射。最常见,但生物利用度低,同时药物进入血液循环的时间有不同程度的延迟。血管内给药:静脉注射,动脉给药。快速静脉注射途径没有药物的延迟吸收和生物利用度问题。动脉注射危险性相对增大,仅严格选择部分肝癌和胃癌等实质器官肿瘤病人。,抗癌药的代谢动力学,化疗药物的分布 抗肿瘤药物吸收进入血液循环系统后,迅速再分布到人体各组织中,除局部给药外,到达时肿瘤区域的药物剂量很低。,抗癌药的代谢动力学,化疗药物的代谢与排泄 肝脏是药物的主要代谢器官,体内循环的药物流经肝脏时经过各种酶的催化,大多
16、转变为无活性的代谢物,但有少部分转化为活性更强的物质。经肝脏解毒的而生成的药物的代谢物主要在肾脏排泄,其次是通过胆汁从粪便排出。,抗癌药物的常见毒副反应,近期反应,远期反应,常见化疗药物近期毒副反应及相应处理,局部刺激:化疗药物如不慎渗入皮下或穿破血管,可引起局部组织发炎、红肿、疼痛甚至坏死。化疗药大多需长期反复注射,因此宜早保护好静脉,临床建议PICC置管保护外周血管以免发生静脉栓塞刺激性强的化疗药若外渗至皮下可引起红肿或溃烂,若万一发生渗漏至血管外,可用利多卡因+生理盐水局部封闭或冷敷或中药外敷。,常见化疗药物近期毒副反应及相应处理,外周神经毒性:为剂量相关的、蓄积的、可逆转的外周神经毒性
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