SLE与妊娠.ppt

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1、SLE与妊娠,能否生育关系家庭幸福,妊娠是患者及家属最关心的问题之一,狼疮患者多为生育期女性,SLE与妊娠,美国狼疮患者每年大约有4500人次妊娠,因为患狼疮疾病而被抛弃者屡见不鲜,狼疮妊娠处理的好坏关系到患者本人的生命安危及下一代的健康,也是医生最常被问及的问题,是摆在医生面前的巨大挑战,内容概要,SLE患者具有生育能力吗？,SLE妊娠管理,1,3,新生儿狼疮综合征,4,抗磷脂综合症,5,SLE与妊娠相互作用,2,狼疮患者存在各种月经异常,SLE患者LH,FSH与正常人无异,狼疮患者LH,FSH,雌激素与正常人群无异，说明狼疮患者卵泡能够正常发育，具备生殖能力孕激素水平:活动期患者非活动期患

2、者正常人群,LH,FSH,孕激素,狼疮患者卵巢早衰的原因,CTX应用与卵巢早衰相关机制1 CTX抑制颗粒细胞存活，后者为卵泡发育提供适宜环境机制2 CTX直接抑制卵泡细胞生长相关危险因素 CTX累积剂量 剂量越大，卵巢早衰风险越大开始应用时年龄 年龄越大，越接近绝经期，风险越大甲状腺功能(TSH增高)与卵巢早衰有关,新型免疫抑制剂MMF减少卵巢早衰风险,停经,Favor MMF,Favor CTX,总结,SLE病人可出现月经异常，但具备生育能力药物与SLE患者卵巢功能衰竭密切相关，CTX累积用量、病程、治疗开始年龄是独立危险因素新型药物可最大限度保留SLE患者卵巢功能,新药问世将使更多狼疮患者

3、拥有生儿育女的机会,内容概要,SLE与妊娠相互作用,SLE妊娠管理,2,3,新生儿狼疮综合征,4,抗磷脂综合症,5,SLE患者具有生育能力吗？,1,妊娠增加SLE复发活动风险,妊娠任何时期至产后半年,狼疮活动风险增加2-3倍,50%患者出现明显的病情活动,大多数为轻中度活动,只有15-30%为重度活动,妊娠期SLE复发活动的主要表现形式,Less,More,皮肤表现（25-90%）,血液系统病变（10%-40%）血小板减少最常见,关节炎（20%）,狼疮肾炎（4%-30%）,妊娠使狼疮肾炎活动性增加,LN活动,多为轻度且可逆,孕时有肾功能损害更容易出现高血压及持续的肾功能损害,LN病史是孕期LN

4、活动的危险因素危险性达20%-30%,孕期任何时间及产后半年均有LN活动可能性,妊娠为何使SLE病情活动,E3,孕酮,Th1,Th2,IL-12,IL-4,Th1,雌激素,1,孕激素水平：活动性狼疮非活动狼疮正常人,2,活动性狼疮,孕初活化的淋巴细胞对雌激素导致的Th2细胞因子更加敏感，更易活化 因此,活动性狼疮更易出现病情加重,这也是SLE患者必须病情完全稳定后才能妊娠的原因之一。,妊娠期间狼疮活动的预测因素,有反复复发活动病史,孕前病情活动者，孕期内病情加重风险增加7.25倍,孕前半年内(包括怀孕时)病情活动,停用羟氯喹,停用羟氯喹是妊娠狼疮活动的危险因素之一,PEA：医生评价的疾病活动性

5、,小结,妊娠导致SLE病情活动雌孕激素的剧烈变化、免疫系统的异常与之相关,狼疮活动导致异常妊娠风险增加,狼疮妊娠丢失的风险因素,孕早期出现蛋白尿,孕早期出现血小板减少,孕早期出现高血压,各为独立危险因素任一危险因素均使妊娠丢失发生率增加30%-40%,妊娠丢失流产率 与一般人群无异死产率 非活动患者3倍,狼疮活动（尤其孕早期）,抗磷脂综合征,早产的风险因素,早产的原因,孕前及孕中出现病情活动大剂量糖皮质激素高血压雷诺现象病情活动包括：临床活动 血清学活动 ds-DNA抗体滴度增高 补体降低,*胎膜早破（主要原因）*子痫前期*胎盘功能减退 狼疮患者孕激素水平低可能使子宫平滑肌兴奋性增强导致宫缩提

6、前部分早产为医源性早产目的是保护母婴健康,危险因子,子痫前期高危因素,首次妊娠,病情活动,ds-DNA或RNP抗体阳性,低补体血症,狼疮肾炎,既往子痫前期史,肥胖,高血压,可致：卒中，早产，甚至死亡,妊娠中晚期出现高血压和蛋白尿，可发展为子痫,狼疮肾炎活动是妊娠禁忌症,LN增加妊娠丢失,LN增加狼疮活动风险,LN增加子痫前期风险,LN使子痫前期提前发生,推荐1.LN缓解6个月 以上方可妊娠2.孕期应密切监 测LN是否活动,如何解读相关实验室指标,血液系统异常,尿检异常,补体,Ds-DNA,ESR及CRP,贫血:1.轻度,稀释性2.溶血性,活动 或HELLP血小板减少1.狼疮活动 2.HELLP

7、3.重度子痫前期,尿蛋白:1,伴有活动性尿沉渣 为LN活动2,逐日增加产后很快 减少提示妊高症3,伴有免疫学异 常提示LN活动（低补体,双链coomb）4,伴PLT减少不能鉴别 LN活动或妊高症5,肝酶,尿酸升高 多见于妊高症,1,升高提示 疾病活动，尤其LN活动2,不能预测 妊娠结局3,阳性伴疾 病活动使围生期死亡率增加4-6倍，足月妊娠降低2-3倍,1,ESR极不可靠所有孕妇均升高2,CRP或许更能反应全身炎症妊娠SLE疾病复发活动与CRP关系尚未系统验证,妊娠多升高SLE活动多降低但是:1,单纯补体低不 提示疾病活动2,狼疮活动伴 低补体使妊娠丢失及早产风险 增加3-5倍,妊娠并发症-类

8、似于狼疮活动的表现,小结,SLE病情活动导致多种不良妊娠鉴别SLE病情活动尤其是LN与子痫前期十分重要但是有时十分困难,内容概要,SLE妊娠管理,SLE与妊娠相互作用,3,2,新生儿狼疮综合征,4,抗磷脂综合症,5,SLE患者具有生育能力吗？,1,SLE患者妊娠时机选择,无重要脏器受累病情稳定至少半年以上强的松用量10mg/d停用各种妊娠期禁用的免疫抑制剂半年以上肾功能正常尿蛋白阴性（24小时尿蛋白0.5g）抗磷脂抗体转阴3个月以上,SLE患者妊娠前的准备,与风湿科专科医师充分沟通完善体格检查、血压测定行化验检查血常规尿常规及尿沉渣肝肾功能24h尿蛋白定量补体水平ANA谱(包括ds-DNA,E

9、NA)抗磷脂抗体谱（PT,APTT,ACL,b2-GP1,LA）,SLE患者孕期应加强随访,对于稳定的非孕患者，3个月随访1次妊娠患者20周前：4-6周随访1次20-28周:2周随访1次28周-分娩：每周随访1次,随访内容内科病史询问详细的体检（包括测量血压）实验室检查全血计数、尿常规及尿沉渣24h尿蛋白定量肝肾功能、尿酸补体、ds-DNA、抗磷脂抗体等,如何预防病情活动,尽可能推迟妊娠时间严格把握妊娠适应症按计划随访、严密观察继续服用妊娠期允许的药物，不应停用(eg,HCQ),SLE妊娠期病情控制,无活动者不需要处理，按计划随诊轻度活动者，低剂量糖皮质激素维持（20mg/d）副作用有高血压及

10、糖尿病,唇裂风险增加2倍(2/1000)中度活动者，较高剂量皮质激素，甚至冲击剂量。其他选择包括静脉丙种球蛋白，对血液系统和狼疮肾炎有效对于病情难以控制，近期又不能期待生产者当终止妊娠。,终止妊娠的方式选择,孕满37周，病情稳定或仅轻度活动五阴道分娩禁忌症，可阴道分娩 孕37周前出现病情活动时，应全面评估病情及胎儿情况，适当增加糖皮质激素用量。若病情控制，应尽可能延长孕周，提前剖宫产若病情不易控制甚至需加免疫抑制剂，当立即终止妊娠。方式为剖宫产。可应用地塞米松促进胎肺成熟。若狼疮重度活动，且孕周尚小，胎儿存活性小，应以母体为重，可考虑引产。,妊娠期用药注意事项（1）,NSAIDs 早中期可继续

11、使用非选择性NSAIDs动物实验:膈疝、室间隔缺损大规模数据分析：阿司匹林和非选择性COX抑制剂不增加畸形发生率糖皮质激素应使用最小剂量泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙在胎盘可被代谢。倍他米松、地塞米松则不能代谢而进入胎儿体内泼尼松10mg/d,子痫前期、妊高症、糖尿病、感染、胎膜早破风险增加大剂量致新生儿白内障及肾上腺抑制长期使用糖皮质激素者分娩时应予应急剂量的氢考。环孢素 可使用最低有效剂量（I级）生物制剂 TNF及CD20在妊娠期安全数据缺乏，故推荐妊娠前停用。,妊娠期用药注意事项（2）,氯喹及羟氯喹 每日氯喹250mg或羟氯喹200-400mg不增加畸形发生，能够降低疾病活动度。CTX和MT

12、X 致畸风险大，孕期应禁用。停药3个月可妊娠。妊娠前用CTX不增加胎儿畸形及流产发生率。来氟米特 禁用。因存在肝肠循环，其排泄需2年，服用考来烯胺可缩短至6月。硫唑嘌呤 超过2mg/kg*d，胎儿可出现一过性无症状性染色体异常，一过性淋巴细胞减少，严重骨髓抑制 孕期可用，但不应超过2mg/kg*d。吗替麦考酚酯 致畸风险大，禁用。孕前至少6周停药。,哺乳期用药注意事项,糖皮质激素 乳汁中分泌量很小，故泼尼松中等剂量安全。若剂量40mg/d,推荐服药4小时后哺乳。NSAIDs及氯喹、羟氯喹乳汁中含量小，哺乳无明确不良反应。CTX可经乳汁分泌 不推荐哺乳期使用。MTX，AZA，CsA 安全性未达成

13、共识。LEF，MMF及生物制剂 在哺乳期的影响不明确。,控制妊娠期高血压,合并高血压者妊娠前必须停用ACEI及ARB若一直服用噻嗪类利尿剂，不必停用避免袢利尿剂，可致胎盘血流不足。非孕患者降压目标：120/80mmHg妊娠期SLE患者：140/90mmHg降压药首选：拉贝洛尔,内容概要,新生儿狼疮综合征,SLE与妊娠相互作用,4,2,SLE妊娠管理,3,抗磷脂综合症,5,SLE患者具有生育能力吗？,1,新生儿狼疮综合征-SSA,SSB的罪过,被动传输的自身免疫性疾病，与母体SSA、SSB密切相关累及多个器官：心脏、皮肤、血液,定义,心脏:先天性房室传导阻滞,严重影响胎儿预后皮肤:狼疮样皮损 常

14、产后6-8周消失 血液:一过性血细胞减少 暂时性狼疮综合征,临床表现,新生儿狼疮综合征-皮损,颊部红斑盘状或环状皮损,新生儿狼疮综合征-CAVB,母体SSA或SSB阳性,孕16周后开始经过胎盘进入胎儿体内,结合传导系及心肌,I度-III度房室传导阻滞,出生前、出生时或出生后0-27天内诊断的房室传导阻滞,常发生于孕16-24周.,定义,SSA,SSB阳性,胎儿发生CAVB风险为2%有过CAVB，再次妊娠出现CAVB风险增至15%,新生儿狼疮综合征-CAVB,所有CTD患者产前均应查SSA及SSB弱阳性则为高危患者,筛查高危患者,建议：1.孕16-26周每周查一次胎儿心脏彩超2.孕26-32周每

15、2周查一次胎儿心脏彩超3.有学者认为胎儿心电图(FKCG)较彩超更敏感,密切随访,一旦发现，立即治疗。IVIG效果不肯定,新生儿狼疮综合征-CAVB,口服地米4mg/d至分娩,I度,II度,II-III度,持续6w无改善或进展至III度,渐停,III度2周,口服地米4mg/d*6w,转为II度或更好,至分娩无变化渐停,III度2周,不应再积极治疗,应每周查心脏彩超,合并心肌炎心衰、水肿,口服地米4mg/d直至改善,新生儿狼疮综合征-CAVB,HR50-55bpm,b受体激动剂,特布他林2.5-7.5mg,q4-6h,Max 30mg/d沙丁胺醇10mg q8h,Max 40mg/d,评价,一般

16、能够增加HR5-10bpm,副作用：颤抖、心悸、出汗 多可耐受逐渐适应合并糖尿病、高血压、甲亢、癫痫史快速心律失常的母亲应禁用,内容概要,抗磷脂综合症,SLE与妊娠相互作用,5,2,SLE妊娠管理,3,新生儿狼疮综合征,4,SLE患者具有生育能力吗？,1,抗磷脂综合征,APS增加异常妊娠风险,合并APS者妊娠禁忌症,合并APS者妊娠处理建议,阿司匹林使用要点,小剂量：75-81mg/d妊娠前即开始服用预产期前3周停止服用产后立即使用终生服用,肝素使用要点,确诊妊娠，立即使用分娩前4周停用低分子肝素，改用普通肝素普通肝素一直使用到分娩或剖宫产术前8小时分娩后或术后12小时恢复肝素使用，直至分娩后

17、6周需终生抗凝者恢复华法林使用普通肝素具有阻断补体激活的作用,因此有抗炎作用有发生肝素相关性血小板减少的风险剂量：普通肝素：5000U，bid,皮下注射 低分子肝素：5000U，qd，皮下注射,低分子肝素的优势,半衰期长，为普通肝素（t1/2=1h）的两倍使用方便，1天1次不需要检测INR妊娠骨质疏松发生率低肝素相关性血小板减少发生率低,举例,女，28岁，SLE病史数年既往流产1次（12周）现孕4月复查：血尿常规正常，肝肾功正常，补体正常 抗磷脂抗体阳性，b2-GP1 180(20),怎么办？,总结,SLE患者可以妊娠，但必须选择合适的时机病情活动的SLE患者禁止妊娠，需采取安全有效的避孕措施SLE妊娠具有挑战性，需要风湿科、产科以及患者密切配合加强随访密切监测病情变化是SLE妊娠成功的关键警惕新生儿狼疮,一旦发现积极处理合并APS妊娠需要加强孕期管理,