儿童药物临床试验与伦理.ppt

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1、儿童药物临床试验与伦理,药物不良反应监测,有调查在分析2岁以下儿童死亡及伤害的 原因中，药物不良反应是一个醒目的因 素。儿童服药不良反应率达到12.9%，新生儿是24.4%，而成人只有6.9%。,药物不良反应监测,炎琥宁注射剂（2009.09）主要成分：穿心莲提取物穿心莲内酯适应症：病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染不良反应：过敏性休克（27%）；呼吸困难、窒息、呼吸衰竭等；剥脱性皮炎、重症药疹等；低血压、四肢麻痹、昏迷、药物性肝炎等。严重病例中，53%的患者为14岁以下儿童,4,国家食药监局称，2007年曾对尼美舒利的安全性进行评估，根据专家意见修订说明书，采取限制措施，如禁用于1岁以下儿童；限

2、制儿童用药剂量；限制儿童退热治疗疗程在3天内；补充长期用药应监测肝功能等警示信息等。近期，综合国内外研究、监测、监管、专家意见和临床用药等情况，为保证临床用药安全，国家食品药品监管局对尼美舒利采取修改说明书、限制适应症、限制适用人群的相应措施。包括将尼美舒利口服制剂对儿童禁用年龄从1岁提高到12岁；作为抗炎镇痛的二线用药，只能在至少一种其他非甾体抗炎药治疗失败的情况下使用；规定最大单次剂量不能超过100毫克，疗程不能超过15天等。,问 题 追 踪,对乙酰氨基酚、氯霉素、四环素,问 题 追 踪,缺乏儿童疗效和安全性数据,药品说明书标注不明确,儿童用药规格少、剂型少,儿童用药品种缺乏,儿童用药安全

3、？,药品说明书标注不明确,药品说明书是医师处方、药师审方和患者安全、有效用药的依据常用药品说明书中，儿童用药缺项率高达53.8%药品说明书常有这样的标识：12岁以下儿童没有相关资料！儿童酌减！遵医嘱？中成药的药品说明书中，缺项更加严重。“用法用量”项目大都为“儿童酌减”、“儿童慎用”、“遵医嘱”等模糊词句,儿科医师临床用药只能根据成人数据推算，或者参考国外资料，或者凭经验1.超剂量用药：儿童酌减或遵医嘱2超适应症用药,儿童用药规格少、剂型少,咀嚼片、泡腾片、颗粒剂、混悬剂、糖浆剂、贴剂、栓剂等适合儿童使用的剂型较少产品规格不全，儿童使用成人制剂规格，“1/3包”、“1/8片”的用量在处方中很常

4、见，导致使用不便、剂量不准、限制了缓控释制剂、肠溶制剂等的应用，严重威胁患儿的用药安全,儿童用药品种缺乏,我国3500多种药物制剂品种中，专供儿童使用的仅有60多种，不足2%。在我国基本药物目录中，化学药明确标注儿童使用具体剂量的只有5个品种，而中成药只有1个儿童专用品种在上海市药品公共采购平台的4.4万条药品目录中，儿童用药仅2246个，其中80%是中药制剂，西药类儿童专用品种约占总品种数的1%左右。,儿童用药现状中国,专用药品少 剂型规格不全 4000多家药厂，生产儿童专用药品约100家 3000多个制剂品种，儿童专用的剂型约60种,儿童用药现状美国,1988年全美调查结果，全国仅有30%

5、的药物获得FDA批准可在儿童中使用,而在临床中广泛使用的药物大多数没有前期在儿童这一特殊人群中经过试验，其药物标签上亦无FDA的批准可用于儿童。,儿童疾病谱的改变：2型糖尿病、高血压、高脂血症、抑郁症等治疗：20022005年间，口服降糖药物的使用 青少年男性中增加39%，青少年女性中增加166%；降脂药物的使用在儿科患者中增加15%。问题：资料有限，经验有限。,儿科药物临床试验迫在眉睫,儿童用药安全,生产企业：信息、规格、剂型、包装,行业规范：合理用药,监管：不良反应监测,家庭：理念、文化,儿童药物临床试验的困惑,生产商动力不足：试验费用高，而儿科用药市场小临床试验难度大：招募足够的病例、足

6、够数量的标本，尤其是血样；高灵敏度的检测方法；家长接受度相关的伦理问题复杂：知情同意专业机构、研究者少：有资质的、且对儿科药物临床试验感兴趣,招 募 困 难,医患矛盾：理解、信任、参与；家庭背景：独生子、家庭为中心的决策模式、文化习俗、教育程度试验的特性：风险、不确定性（随机性）、个人无获益儿童的本能：畏惧医院、抽血、依从性差、脱落率高,生产商,临床医生,临床药师,法,临床儿科用药现状,说明书信息不全,超适应症超剂量,药物管理临床指导,科学能做什么,伦理应该怎样做,法律只能做什么,儿童药品相关法规-美国,1997 年颁布的食品和药品现代化管理法要求，在药物开发中要进行更多的在儿童中的研究200

7、2 年国会批准了儿童最佳药品法，要求对已获准但从未在儿童中进行过试验的常用药品进行研究2003 年国会通过儿科研究平等法案，授权FDA 要求制药商对新药和生物药物进行适当的儿科临床试验，以测试新药的安全性和有效性,儿童药品相关法规-欧盟,2006年，公布了儿童临床试验的伦理指南草案，为儿科临床试验立法做好了准备。2007年初，儿童用药监督管理条例开始生效。2009年1月26日起，申请新适应症也必须提交儿科研究计划,儿童药品相关法规-中国,1998年：药物临床试验质量管理规范2003年：药物临床试验质量管理规范将儿童纳入药物临床试验对象，获取循证医学数据并进行安全有效治疗疾病。,药物临床试验基地

8、,问题：儿科药物临床试验基地少：6/342专业分布不均：中医儿科，呼吸不能满足多中心临床研究的需求不能满足临床医学的需求：儿童患者占总患者约20%各地伦理审查能力参差不齐,儿童药物临床试验的设计,一般应首先在动物中进行安全性研究，然后按照成人、年长儿童、年幼儿童的顺序进行研究特殊情况允许直接进行儿童研究针对威胁儿童生命的情况儿童特发性疾病，如影响婴儿的神经母细胞瘤，患儿无法活到年长儿童期,儿童药物临床试验的设计,给予标准治疗的基础上使用安慰剂，并要事先规定解救和退出试验的情况和措施成立专门的数据和安全监察委员会以实时监测药物的不良反应有完善的急救设备和应急措施，确保突发严重不良反应或未预期伤害

9、时能够迅速应对,儿童药物临床试验的设计,不适和痛苦最小化试验应尽可能在儿童熟悉的环境中进行，摆放与儿童年龄相适应的设施、游戏设备以及食品等尽量减少采血量：寻求适当的检测方法或采用测定尿液、唾液等非侵入性样本收集方法减少研究干预引起不适：如静脉穿刺时使用局部麻醉药，多次抽血时使用留置针,儿童药物临床试验的设计,侵入性检查治疗应该由有经验的人员实施隐私保护：个人信息、体检尽量避免儿童与家长或熟悉的照顾者之间的分离，如果不能避免，儿童的父母或监护人应有机会适度地观察研究的进行并保持与儿童的密切联系,儿童药物临床试验的知情同意,我国的药物临床试验质量管理规范(局令第3号)(GCP)第十五条规定：儿童作

10、为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出参加研究的决定时，还必须征得其本人同意,儿童药物临床试验的知情同意,能力评估：理解交流：语言、文字、图片知情,伦 理 审 查,涉及儿童的临床试验级：无风险（问卷调查）级：个人明显获益级：个人无获益，医学研究必需级：不确定,伦 理 审 查,患儿需要得到的治疗在非研究状态下不能获取，并且在当时的医学环境下患儿不能得到更好的替代疗法。患儿可能将从临床试验中获益；儿童的疾病是致命性的,此时的孩子可能会拒绝任何一种难以承受的干预措施。如果研究干预有希望维持或延长孩子的生命,而且在当时的医学环境下没有更令人满意的替代疗法。,挑 战 儿科临床试验,参与临床决定：医生、家长、儿童家长：文化程度、家庭背景、对临床研究的认识、社会价值观、对医生的信任度？儿童：生理、智能、情绪、人格伴随临床医疗行为：医疗与临床科研混淆,挑 战 儿科临床试验,儿童安全用药,加强药物不良反应的监测强化临床药师的作用建立儿童新药临床研究的协作体 开展多中心的临床药物试验提高伦理审查的能力,Thank You!,