免疫抑制剂作用机制.ppt

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1、免疫抑制剂的临床应用,目录,免疫抑制剂概述糖皮质激素环磷酰胺来氟米特吗替麦考酚酸酯他克莫司和环孢素A,1950 1960 1970 1980 1990 2000,X线照射 抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗,环磷酰胺硫唑嘌呤糖皮质激素,环孢素,咪唑立宾普乐可复霉酚酸酯西罗莫司来氟米特抗-CD25单克隆抗体抗-IFN 单克隆抗体,FK778 FTY720 CTLA-4-Ig,免疫抑制剂发展简史,免疫反应的3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点,IL-2R,G,G0,G1,S,G2/M,G1/G0,糖皮质激素CTLA-4-Fc融合蛋白紫外线,环孢素AFK506糖皮质激素,雷帕霉素,硫唑嘌呤甲氨喋

2、呤咪唑立宾霉酚酸酯布喹那,环磷酰胺X射线,抗原活化,IL-2response,DNAsynthase,Mitosis,抗体:TCRCD3/CD4/8CD45RBLFA-1ICAM-1,抗IL-2R细胞毒药物,IL-2R,Cytokinesynthesis,免疫抑制剂,抗体类药物,T细胞,免疫抑制剂在T细胞分化周期中的作用位点,非生物制剂,1.免疫亲合素结合类 a)Calcineurin 抑制剂:CsA,FK506 b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a)非选择细胞毒药物:Aza,CTX b)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,leflunomide3.Na

3、tural Substance a)糖皮质激素类 b)雷公藤内酯醇(Triptolide),1.抗体类（针对B细胞、T细胞）a)多克隆抗淋巴细胞:ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗CD20单抗（美罗华）,抗CD25单抗（巴利昔单抗）d)人源化:抗-IL2R chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体（阿仑单抗）2.融合蛋白质(Fusion proteins)球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原)-4 lg;毒素类:IL2 toxin 3.细胞因子及其受体 IL10，IL4，TGF，IF

4、N-，IFN-受体,生物制剂,糖皮质激素（Glucocorticoid）,免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础；1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床；糖皮质激素的种类较多，且不断增多；抗炎和免疫抑制作用确切而强大，在肾脏病临床治疗中应用甚广。,糖皮质激素,糖皮质激素的问世,Edward Calvin Kendall(1886-1972),Tadeus Reichstein(1897-1996),Philip Showalter Hench(1896-1965）,由于发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应，共同获得了1950年诺贝尔

5、生理学或医学奖,概 念,糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称,糖皮质激素化学结构特征是具有21个碳原子的典型固醇结构，其代表是皮质醇。,药理作用,生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程；超生理剂量糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。,糖抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原异生血糖升高，糖耐量下降蛋白质抑制合成，促进分解皮肤变薄，伤口不易愈合肌肉质量减少，肌萎缩骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞,对代谢的影响,脂肪促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高 脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多“满月脸”、“水牛背”水电解质水、钠排泄减少钾、钙排泄增

6、多,对代谢的影响,允许作用有些激素并不能直接作用于器官、组织或细胞而产生生理作用，但是它的存在却为另一种激素的生理学效应创造了条件（即对另一激素起支持作用）。糖皮质激素本身对血管平滑肌没有收缩作用，只有在糖皮质激素存在的情况下，儿茶酚胺才能发挥它对心血管的作用。,抑制IL2的合成，从而阻止T细胞的活化；降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少；减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生；干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少；阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的

7、作用。,抗炎作用,T细胞引起T细胞减少 T细胞再分布至骨髓 促进未成熟和活化T细胞凋亡抑制T细胞的抗原递呈 抑制巨噬细胞合成IL-1 抑制MHC II类抗原的表达抑制T细胞的活化 抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干扰素等,免疫抑制作用,B细胞能抑制B细胞的增殖；大剂量时抑制抗体的产生、促进抗体降解；对B细胞的作用相对较弱,糖皮质激素分类按照半衰期分为长效、中效、短效激素；（抗炎强度基本与半衰期正相关）不同糖皮质激素免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性；,甲泼尼龙地塞米松氢化可的松泼尼松可的松 11 2.2 1 0.6 0,抗炎与免疫抑制,Relative immunosuppre

8、ssive potency of various corticosteroids measured in vitro;1983;Langhoff,作用机制,小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达，起效较慢；大剂量时，通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体结合后的生化效应和与低亲和力受体结合而发挥作用，起效快。,1.基因调控途径（经典途径）,糖皮质激素-糖皮质激素受体（GC-cGR）直接途径与DNA上的糖皮质激素受体反应元（GRE）结合，启动或抑制相应基因的mRNA转录。抑制TNF、IL-1、IL-2、IL-6和ICAM-1等mRNA转录，启动IB（抑制

9、NF-B活化）mRNA转录。间接途径与其他核转录因子相互作用，发挥抗炎和免疫抑制作用。发挥作用缓慢而持久。,泼尼松10-12 mol/L,2.GC-GR复合物介导的非基因作用,GR是糖皮质激素发挥作用的主要受体，平素GR与热休克蛋白等胞浆蛋白结合成复合物，以非活化状态存在于细胞浆中；胞浆蛋白包括蛋白激酶信号转导通路中的一些激酶；大剂量时发挥作用，起效快，数秒至数分钟即发挥抗炎和免疫抑制作用，是糖皮质激素冲击治疗的可能机制。,泼尼松10-9 mol/L，200mg/d,3.细胞膜受体(mGR)介导的生化效应,大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效大量糖皮质激素溶解于细胞膜、线粒体膜等脂

10、膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制钙离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+浓度，阻断免疫细胞的活化和功能的维持。,泼尼松10-4 mol/L,4.大剂量糖皮质激素与低亲和力受体,正常情况下，GC与糖皮质激素高亲和力受体（GRH）结合发挥生理和应激作用；病理情况下，GRH 减少，靶细胞对GC反应性降低，大剂量GC通过低亲和力受体（GRL）发挥作用。,糖皮质激素通过细胞膜，与其受体形成糖皮质激素-受体复合物，直接进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点（糖皮质激素反应元件）结合，继而启动基因转录，合成各种蛋白质；糖皮质激素-受体复合物通过非基因活化途径，产生抗炎症蛋白；糖皮质激素-受

11、体复合物不仅抑制靶基因的激活，同时还影响转录后的细胞过程，包括RNA翻译、蛋白质合成及分泌。,药代动力学,正常人体每天皮质醇分泌量约20mg；由下丘脑-垂体轴（HPA）促肾上腺皮质激素（ACTH）控制，具有昼夜生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。,内源性糖皮质激素的昼夜节律,根据半衰期不同分成短效、中效和长效；短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氢化可的松；中效：生物半衰期12-36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙；长效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。,糖皮质激素种类,内源性,不同种类糖皮质激素的作用特点,氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙,地塞

12、米松,1.C6甲基化，亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位。2.为活性药物，不需经肝脏转化；肝脏疾病时使用，不增加肝脏负担，不因肝脏转化减少而影响药物疗效。3.与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分较多；只有游离的糖皮质激素才有药理学活性。4.与受体的亲和力最高；糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用是通过糖皮质激素受体介导的。5.血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系。6.甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加；泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加，因此长期用药时 有效血药浓度下降。7.根据其半衰期和作用时间，比较适用于每天用药一次。8.盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小

13、。,甲泼尼龙的作用特点,剂量(mg),游离部分AUC/总剂量AUC,血浆蛋白结合率,药物清除,1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76,10.90.80.70.60.50.40.30.20.10,药物清除百分比%,时间(天),泼尼松龙甲泼尼龙,注意事项,以下情况一般不使用糖皮质激素：活动性消化性溃疡；肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血；新近接受胃肠吻合术。,以下情况应严格掌握糖皮质激素使用指征：严重感染（病毒、细菌、真菌和活动性结核等）严重的骨质疏松严重糖尿病严重高血压精神病青光眼病毒性肝炎,

14、用药方法,口服用药,泼尼松1mg/kg/d（最大剂量不超过80mg/d）；甲泼尼龙0.8mg/kg/d；清晨一次顿服，以最大限度减少对HPA轴的抑制；逐步减量，减量时可采取隔日清晨顿服。,静脉用药,严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收；病情严重时，应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d3天，必要时重复1-2个疗程。,内源性糖皮质激素血浓度存在昼夜节律，早晨8点最高，凌晨4-5点最低，后者刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮质释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）；清晨顿服后外源性浓度在凌晨最低，对CRH和ACTH分泌的影响最小；糖皮质激素的作用主要与峰浓度有关。,清晨顿

15、服的优点和理论依据,激素治疗反应的判断,激素敏感足量泼尼松1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d治疗8周内连续3天尿蛋白0.3g/24h；局灶节段性肾小球硬化对糖皮质激素的治疗反应较慢，判断激素疗效时间延长到16周。,激素抵抗使用足量泼尼松1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d治疗8周无效。,激素依赖激素治疗有效，激素减量过程中或停药后2周内复发，连续2次以上。,副作用,皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变薄、伤口愈合延迟、多毛、Cushing外貌；消化系统：消化性溃疡、上消化道出血；心血管系统：高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成；骨骼肌肉系统：骨质疏松、股骨头坏死、骨折，肌萎缩；中

16、枢神经系统：失眠、欣快感、焦躁；内分泌系统：类固醇性糖尿病；免疫系统：免疫力低下，易患感染尤其是重症感染；眼：白内障、青光眼；肾上腺：肾上腺皮质功能不全；,临床应用,1.肾小球疾病 原发性肾小球疾病(微小病变肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病和系膜增殖性肾 炎、新月体肾炎）继发性肾小球疾病(狼疮肾炎、系统性血管炎、紫癜性肾炎)2.肾小管-间质疾病 小管间质性肾炎,环磷酰胺（cyckophosphamide，CTX）,概述,环磷酰胺属于氮芥类烷化剂；,烷化剂是能向其他化学分子引进烷基的化合物。烷基缺乏电子易与生物大分子中含有丰富电子的基团共价结合烷化反应。,结构

17、式,氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子气），1917年第一次世界大战德国将芥子气用于战争。1929年Berenblum第一次发现芥子气可抑制小鼠肿瘤生长。1931年Adir试用于乳腺癌，但因副作用太大而放弃。后来有人合成一系列氮芥。第二次世界大战一次沉船事故，氮芥使船员白细胞下降。一类风湿关节炎美国人在运送过程中因氮芥泄漏而误吸，关节疼痛好转。氮芥开始用于肿瘤疾病和自身免疫性疾病。,概述,20世纪60年代环磷酰胺用于治疗血管炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，70年代用于原发性肾病综合征。环磷酰胺在上述治疗中具有划时代的意义，但其相关的毒副作用限制其长期应用。,作用机制

18、,*环磷酰胺经肝微粒体细胞色素P450氧化，生成活性代谢产物磷酰胺氮芥。*通过与DNA交联阻止DNA链分离，抑制合成新的DNA；少数与RNA交联而破坏细胞的转录与翻译过程；对细胞周期S期作用最明显。*阻断淋巴母细胞生长发育，阻断T、B淋巴细胞分化，抑制细胞和体液免疫。,环磷酰胺活化代谢过程,环磷酰胺,4-羟基环磷酰胺,醛磷酰胺,磷酰胺氮芥,丙烯醛,羟基磷酰胺,毒副作用,出血性膀胱和移行上皮癌是环磷酰胺治疗的严重合并症。与代谢产物丙烯醛的膀胱毒性有关，表现为尿路刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿。用药前后静脉水化，同时静脉予巯乙磺酸钠（美司钠）以中和丙烯醛；多饮水，碱化尿液，膀胱冲洗。累计剂量超过80

19、g。治疗期间需每月监测尿常规，停药后需每3-6个月监测尿常规以除外非肾小球源性血尿。出现肉眼血尿或非肾小球源性血尿时应及时行膀胱镜检查。,毒副作用,骨髓抑制呈剂量依赖性，多在静脉冲击后7-14天发生，以中性粒细胞抑制为主；用药时应每2-4周监测血常规，WBC3.0109/L时应调整剂量；易发生病毒和细菌、真菌感染。性腺抑制40岁以上女性累积量5.2g就可引起停经/闭经，20-29岁需20.4g。致肿瘤及致畸作用消化道症状食欲减退、恶心、呕吐、肝酶升高。脱发、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纤维化。,临床应用,口服疗法2-3mg/kg/d，服用8-12周；适用于激素依赖或反复复发的肾病综合征患者。

20、静脉疗法0.5-1.0g/m2/次，1/月6-9月，总量12g；适用于系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、血管炎及膜性肾病。,静脉用药毒副作用小，但维持缓解期复发率高；静脉应用出血性膀胱炎的副作用少于口服，但胃肠道症状较重。,肾功能不全根据GFR调整剂量，10-50ml/min时剂量为正常量的75%，10ml/min剂量减半。,1.儿童患者，KDIGO推荐CTX或氮芥用于RF-SSNS（1B）和SD-SSNS（2C）；2.成人患者，建议采用CTX（2-2.5mg/kg/d）治疗4-8周（2C）；或 CNI治疗（2C）（CsA 3-5mg/kg/d或Tac 0.05-0.1mg/kg/d）。,复发或激素

21、依赖（FR/SD）-FSGS,低剂量CTX+激素可改善IMN患者长期预后,IMN,前瞻性队列研究：103例IMN日本人，平均随访期8.5年；环磷酰胺（50 mg/d 3个月，25 mg/d 3 个月，累计剂量 8.33.9g）泼尼松龙（第1周 30 mg/d，逐渐减量，治疗2年）90例（占87.4%）尿蛋白 1g/d；78例（占75.7%）完全缓解。,Long-term outcomes of idiopathic membranous nephropathy in Japanese patients treated with low-dose Cyclophosphamide and Pre

22、dnisolone;Nephrol Dial Transplant(2009)24:30823088.,累计缓解率,低剂量CTX+激素可改善IMN患者长期预后,IMN,缓解之后复发,复发之后再缓解率较高,本研究中CTX副作用发生率（21%）较低，仅2例患者退出治疗。,隔月交替应用CTX+激素对IMN长期疗效的影响,IMN,A randomized,controlled trial of steroids and cyclophosphamide in adults with nephrotic syndrome caused byidiopathic membranousnephropathy

23、.J Am Soc Nephrol.2007,(6):1899-904.,短期隔月交替应用环磷酰胺及激素有效改善对IMN长期缓解率及保护肾功能,前瞻性研究、随机对照试验，平均随访10年。CTX+激素：47例，静脉甲泼尼龙1g/d3d；口服激素0.5mg/kg/d,1、3、5月，口服CTX 2mg/kg/d 2、4、6月。对照组：46例，限盐、利尿剂、ACEI/ARB。,对照组,CTX+H,CTX+H,对照组,p=0.016,p=0.0006,无透析存活可能性(%),未达终点的存活可能性(%),p=0.0007,p0.0001,时间(年),获得CR可能性(%),获得缓解的可能性(%),时间(年)

24、,时间(年),时间(年),支持治疗 n=46,CTX+激素 n=47,100500,100500,100500,100500,93例MN患者为期10年的随机对照研究,隔月交替应用CTX+激素对IMN长期疗效的影响,IMN,短期隔月交替应用环磷酰胺及激素有效增加IMN缓解率、减少终点事件的发生。,免疫抑制剂治疗IMN证据,IMN,环磷酰胺+激素方案仍是目前治疗特发性膜性肾病的最佳方案！,来氟米特（Leflunomide）,概述,新型免疫抑制剂 嘧啶拮抗剂属于异噁唑衍生物用于自身免疫性疾病、免疫介导性肾脏疾病和器官移植,作用机制,丙二酸次氮酰胺（A771726）,来氟米特,1.阻断嘧啶从头合成,选

25、择性抑制二氢乳酸脱氢酶(DHODH)活性,抑制嘧啶的从头合成，发挥抗增殖效应，抑制淋巴细胞介导的细胞性和体液性免疫反应；抑制细胞周期转换，使活化淋巴细胞停留在G1期和S期。,二氢乳酸脱氢酶是嘧啶从头合成的限速酶.,2.抑制酪氨酸激酶活性，阻断细胞信号转导过程,抑制T、B淋巴细胞的TCR和BCR相关酪氨酸激酶活性，及多种细胞因子/生长因子受体的酪氨酸激酶活性，阻断信号传导。,3.抑制转录因子 NF-B活化,抑制IB降解,使活化淋巴细胞中NF-B处于抑制状态；抑制NF-B向细胞核内的转移,使已活化的NF-B无法发挥作用。,4.调节Th淋巴细胞亚群分化,抑制Th1生成，体内Th1/Th2细胞比例发生

26、变化；免疫调节作用为主的Th2淋巴细胞占优势。,5.其他,抑制细胞黏附分子表达，阻止炎性细胞附壁及向毛细血管外游走。抑制TGF-1表达，减轻间质纤维化。抑制树突状细胞的抗原呈递功能。抗病毒，干扰病毒包膜或核衣壳的合成及组装。,Leflunomide,NFB,嘧啶核苷,酪氨酸激酶,表达相关基因,cell cycle,Th0,Th2,Th1,Ag-MHCsignaling,IL2-Rsignaling,药物动力学,约80%被胃肠道吸收，与进食无关；在胃肠黏膜和肝脏中迅速转变为活性代谢产物A771726；99%以上A771726与血浆蛋白结合，半衰期为11（4-28）天；排泄肾脏（43%）和肝脏（4

27、8%）；肾衰竭患者不需调整剂量。,副作用,胃肠道反应（恶心、腹痛、腹泻）肝损害（可逆性肝酶升高）乙肝、丙肝血清学阳性者慎用骨髓抑制（白细胞下降）不使用活疫苗妊娠和妇女禁用,药物相互作用,可与糖皮质激素或非甾体抗炎药安全合用；利福平可增加A771726水平达40%；与甲氨喋呤联合使用可使转氨酶水平上升。,临床应用,类风湿关节炎最初3天予负荷剂量50mg/d,达到稳定血药浓度后改为维持剂量20mg/d。肾脏疾病推荐剂量20-40mg/d。,来氟米特已用于多种原发性肾小球疾病的治疗，但缺乏高质量的循证医学证据。,Double-blind,randomized,placebo-controlled p

28、ilot study of leflunomide in systemic lupus erythematosus;Lupus;August 2004.601-604,来氟米特对活动性狼疮性肾炎诱导缓解治疗的疗效,双盲、随机、安慰剂对照试验，12例SLE患者随机分为2组来氟米特组：6例，100mg3天、20mg维持；对照组：6例，安慰剂。随访时间6个月,狼疮活动指数,轻度至中度疾病活动SLE患者，来氟米特比安慰剂治疗的更有效、更安全且耐受性良好。,LN,来氟米特对活动性狼疮性肾炎诱导缓解治疗的疗效,抗双链DNA,MP剂量,蛋白尿,补体C3,Induction treatment of prol

29、iferative lupus nephritis with leflunomide combined with prednisone:a prospective multi-centre observational study;HY Wang,TG Cui,FF Hou;LupusJuly 2008,17,7638-644,来氟米特对增殖性狼疮性肾炎治疗的疗效,一项全国前瞻性多中心观察性研究，110例SLE患者随机分为2组来氟米特组：70例，1mg/kg/d起始剂量连续3天、30mg/d维持剂量，po；环磷酰胺组：40例，0.5g/m2/m，ivgtt；泼尼松0.8mg/kg/d 4周，逐渐

30、减量至10mg/d维持剂量；随访时间6个月。,来氟米特组：完全缓解21%、部分缓解52%；环磷酰胺组：完全缓解18%、部分缓解55%。,两组在狼疮活动指数、血肌酐下降及不良事件均无显著差异。,重复活检显示来氟米特治疗后肾脏活动性病变显著减少。,来氟米特与环磷酰胺联合糖皮质激素在活动性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗中疗效和安全性相仿。,LN,吗替麦考酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）,概述,抗代谢免疫抑制剂，嘌呤拮抗剂；1896年Cosio在青霉培养物中描述了霉酚酸；1913年从匍匐茎青霉菌分离出霉酚酸；20世纪80年代开发吗替麦考酚酯，用于预防移植急性排异反应；1995年美

31、国FDA批准其用于器官移植。,作用机制,吗替麦考酚酸酯 MMF,霉酚酸 MPA,作用机制,嘌呤核苷酸从头合成途径,高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，细胞内GMP和GTP的缺乏，阻断DNA的合成，使细胞分裂周期停留在S期，抑制T/B淋巴细胞增殖。在淋巴细胞被激活3天后再加入MPA仍能抑制淋巴细胞的增殖，表明MPA还作用于淋巴细胞增殖的后期阶段。,作用机制,作用机制,作用机制,霉酚酸非竞争性、可逆地抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的活性，干扰细胞周期S期DNA合成所需的嘌呤合成,抑制T/B淋巴细胞增殖,选择性抑制T和B淋巴细胞增殖；直接

32、抑制活化的多克隆B细胞，减少抗体产生；抑制细胞表面粘附分子的合成，发挥抗炎作用；抑制血管平滑肌细胞和系膜细胞的增殖；抗血管增殖作用，对血管炎病变疗效较好；选择性抑制一氧化氮合酶，诱导活性T细胞凋亡。,作用机制,药物动力学,在胃肠黏膜和肝脏中完全水解为活性代谢产物MPA；97%以上MPA与血浆蛋白结合，半衰期为17h；血药浓度：1小时达峰值，8-12小时第二个峰值；在肝脏代谢为葡萄糖醛酸化霉酚酸(MPAG)；排泄肾脏（87%）和胆道（6%）。,肝肠循环,副作用,胃肠道反应最常见；骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）；常见巨细胞病毒感染和疱疹病毒感染。,抑制淋巴细胞嘌呤合成的高选择性，药物耐受

33、性较好，没有肝脏和肾脏毒性。,用药原则,成人推荐始用剂量为1.5-2.0g/d，每天分两次空腹服用。诱导治疗期为3至6个月，以后逐渐减量。维持期剂量不应小于0.75g/d。维持治疗时间过短则停药后易复发，停用MMF后可继续其它免疫抑制剂维持。肾功能损害时，MMF剂量减少；慢性肾功能不全GFR25ml/min，每日剂量不应超过2g；MMF不被透析清除。,药物相互作用,MMF一般需与激素合用，激素剂量比单用激素稍小、减量稍快。MMF与FK506合用时会相互增高血药浓度，与CsA合用无此作用。MMF与雷帕霉素合用时可增加MPA浓度，增加骨髓抑制的风险。MMF不能与硫唑嘌呤合用，但停药后可继续用硫唑嘌

34、呤。,临床应用,MMF用于IgA肾病：缓慢进展型（病理以活动性病变为主，尿蛋白1g/d、肾功能损害、高血压）快速进展型（病理为较多新月体、重度活动性病变，肾功能急剧恶化）。MMF用于难治性肾病，特别是微小病变肾病和系膜增生性肾小球肾炎。MMF联合糖皮质激素用于狼疮肾炎的诱导缓解和维持缓解治疗，疗效与CTX相当，但副作用小。,长期随访显示MMF改善IgA肾病预后,随机对照研究，40例患者随机分为2组MMF组：20例，MMF 1.5-2.0g/d对照组：20例，ACEI/ARB 随访时间6年,香港United Christian HospitalRCT研究,MMF组患者未进行透析患者生存率显著高于

35、对照组,MMF组患者未达肌酐翻倍、ESRD或死亡的比率显著高于对照组,Long-term study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy.Kidney Int,2010,77:543-549,IgA,长期随访显示MMF改善IgA肾病预后,MMF组尿蛋白明显低于对照组,MMF组尿白蛋白/肌酐明显低于对照组,Long-term study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy.Kidney Int,2010,77:543-549,霉酚酸酯治疗IMN的疗效评价

36、,完全缓解,部分缓解,P0.5,P0.5,P0.5,单用霉酚酸酯不能显著提高蛋白尿的早期缓解率，亦不能降低蛋白尿,46例患者随机分为2组MMF组：19例，MMF 2.0g/d+ACEI对照组：17例，ACEI 随访时间1年,Mycophenolate Mofetil Monotherapy in Membranous Nephropathy:A 1-Year Randomized Controlled Trial；American Journal of Kidney Disease 2008,52,699-705,IMN,霉酚酸酯治疗IMN的疗效评价,MMF联合MP方案对IMN合并NS的早期缓

37、解率并不优于CTX+MP，且复发率较高,Mycophenolate Mofetil in Idiopathic Membranous Nephropathy:A Clinical Trial With Comparison to a Historic Control Group Treated With Cyclophosphamide;American Journal of Kidney Diseases,2007,50,248-256,64例患者随机分为2组MMF组：32例，MMF 1g bid 12个月；CP组：32例，CP 1.5mg/kg/d 12个月；随访时间1年,IMN,霉酚酸酯

38、治疗IMN的疗效评价,MMF单药治疗似乎是无效的；小样本研究提示与MMF+激素联合用药其疗效与氮芥+激素相当。,Chan TM et al.Nephrology(Carlton).2007 Dec;12(6):576-81.Dussol B et al.Am J Kidney Dis.2008 Oct;52(4):699-705.,IMN,MMF对增殖性狼疮性肾炎维持期治疗的疗效,Mycophenolate mofetil as maintenance therapy for proliferative lupus nephritis:a long-term observational pro

39、spective study.Arthritis Research&Therapy 2010,12,尿蛋白下降明显,肾功能较稳定,随访结束时58%达到CR，73%达到缓解，12%（4/12）缓解后出现复发,33名 增殖性LN患者（III、IV、II+IV、IV+V型）诱导期：IV CTX（1g/m2.月）联合 甲强龙（1g/次.月）治疗5-7月；维持期：MMF 2g/天 平均治疗29月(9-71月),LN,MMF与Aza的异同,Aza MMF抑制嘌呤代谢+抑制淋巴细胞核酸代谢 非选择性 选择性骨髓抑制+肝损害+-感染+抑制血管增殖-+抑制细胞黏附分子-+抑制血管炎-+,亲免素结合剂（immun

40、ophilin binding agents）,概述,亲免素是可结合一系列免疫抑制剂的蛋白质。三种类型：亲环素环孢素A；FK506结合蛋白FK506、西罗莫司/雷帕霉素；微小菌素。,环孢菌素是20世纪70年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌(多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。,概述,环孢素A（cyclosporin A，CsA）,他克莫司/FK506（tacrolimus）,*C

41、sA结合亲环素，其中可溶性蛋白亲免素A（CyP-A）是CsA的主 要靶点。*FK506结合FK506结合蛋白（FKBPs），其中可溶性蛋白（FKBP12）为FK506在T细胞上的主要靶点。*在细胞浆中形成高亲和力的复合体CsA/CyP-A和FK506/FKBP，通过 抑制钙调磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎细胞因子 基因表达，Ca2+依赖的T细胞活化亦可被抑制。,Cn是T细胞信号通路中的关键分子。,作用机制,作用机制,CsA与亲环素、FK506与FKBP结合形成复合物，在钙调素、钙调蛋白的作用下，抑制活化T细胞核因子（NF-AT）的去磷酸化，使其不能进入细胞核，影响IL-

42、2转录，减少IL-2产生。,作用机制,1.特异性地抑制辅助T淋巴细胞活性，但不抑制抑制性T 淋巴细胞的活性，并促进其增殖；2.抑制B淋巴细胞的活性，减少抗体生成；3.选择性抑制T淋巴细胞分泌IL-2、INF-，亦能抑制 单核巨噬细胞分泌IL-1。,作用机制,Calcineurin Inhibitor,CNI对足细胞的保护作用,CNI的抗蛋白尿作用并非通过抑制NF-AT信号通路阻断T细胞活化，而是直接作用于足细胞，抑制足细胞上CaN过度活化介导的细胞骨架分子蛋白synaptopodin 的去磷酸化，稳定细胞骨架结构，促进足细胞的修复。,The actin cytoskeleton of kidn

43、ey podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of cyclosporine A Nature Medicine 2008,14(9):931,CNI对足细胞的保护作用,CNI使synaptopodin 磷酸化，稳定足细胞骨架，降低蛋白尿。,他克莫司对肾脏的非免疫作用机制：瞬时受体电位阳离子通道6（TRPC6）TRPC6是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子；TRPC6功能异常是足细胞损伤的主要病因之一，是导致蛋白尿发生的重要因素，抑制其活性可有效治疗足细胞病。,FK506能与TRPC6结合，抑制其活性发挥抑制足细

44、胞损伤及缓解蛋白尿的作用,足细胞,胶原IV,层粘连蛋白,肾小球基底膜,CNI对足细胞的保护作用,TRPC6,2007 Young Investigator Award:TRPing into a new era for glomerular disease;Michelle P.J Am Soc Nephrol 2008;19:1071-1075,FK506 vs CsA,*FK506能更有效地抑制IL-10的产生。*CsA刺激TGF-的产生,FK506抑制TGF-的产生。*FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。*FK506具备拟激素效应，不仅可以使激素在较低剂量发挥其 作用,也为采用不含

45、激素的免疫抑制治疗方案提供了依据。,IL-10免疫制剂作用,*活化IL-2非依赖性T细胞的活性;*提高B细胞的功能,使抗体产生增加;*增加CD8+T细胞和NK细胞的活性。,IL-10在急性排异反应中的作用,*急性排异肾组织中IL-10表达增加。*给予外源性IL-10可以加重移植物排异反应，而用IL-10抗体 则能明显延长移植物的存活时间。,IL-10在狼疮性肾炎中的作用,*SLE患者外周血IL-10分泌细胞数明显较正常人多;*SLE活动时，血清中IL-10水平明显增高;*动物实验发现给予外源性IL-10能诱发SLE;*NZB/W小鼠给予抗IL-10抗体能预防SLE的发生。,TGF-在肾脏纤维化

46、中的作用,*TGF-增加细胞外基质蛋白合成，减少其正常降解。基底膜成分（型胶原、硫酸肝素）间质基质成分（型胶原、纤连蛋白）*TGF-促进ECM积聚通过激活基质降解抑制酶(TIMPs、PAI)抑制基质降解酶的活性（MMPs、PA）。*TGF-抑制上皮细胞、内皮细胞生长。对肾小球系膜细胞、成纤维细胞，TGF-具有双重作用，高浓度是抑制细胞增殖，低浓度时促进细胞增生。*TGF-诱导肾小管上皮细胞转分化为可以产生大量ECM的肌 成纤维细胞。,吸收,药代动力学,经胃肠道吸收，吸收变异性大；空腹时FK506吸收速率和程度最大，饮食降低其生物利用度，尤其是高脂肪食物，但胆汁不会影响其吸收；用药1-3小时血药

47、浓度达峰值。,葡萄柚汁可增加CNI的吸收。,脂溶性,每日剂量分两次服用，最好是空腹或至少进食前1小时或进食后2小时服用达到最大吸收。,CsA,FK506,分布,在血液中，33%-47%于血浆、41%-58%于红细胞；在血浆中，90%与血浆蛋白结合（主要是脂蛋白）。,在血液中，与红细胞高度结合，全血/血浆浓度分布比20:1;在血浆中，98.8%与血浆蛋白结合（主要是血清白蛋白和-1-酸糖蛋白）;半衰期：成人8小时。,代谢,均由肝脏代谢（细胞色素P450-3A），90%经胆汁排泄，仅6%/2%经肾脏排泄，其中0.1%/1%以原形排出。透析不能清除，肾功能不全及透析患者不需调整剂量，肝功能不全者需调

48、整剂量。,细胞色素P450 3A强抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和强诱导剂（利福平）。钙通道阻滞剂会增加血药浓度。大环内酯类抗生素。,毒副作用,*肾毒性：最常见的副作用，约有2-6的患者因此中断治疗；*神经毒性：头痛、震颤、睡眠障碍；*高血压：10的患者出现高血压；*高脂血症、高钾血症；*牙龈增生、多毛和痤疮；环孢素A*疲劳、胃肠道功能紊乱、肝损害；*感染:增加细菌/真菌/病毒感染风险，尤其是巨细胞病毒；*肿瘤：发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加。,肾毒性,血管损伤（内皮细胞损伤）血栓性微血管病血管收缩（入球小动脉收缩为主）系统性高血压 肾内血管收缩 肾小球低灌注、低滤过，

49、GFR下降慢性肾间质纤维化 与CsA增加TGF-表达有关。FK506对TGF-的表达影响小，肾毒性相对小。,血药浓度,监测全血谷浓度：1.全血/血浆中药物浓度分布为20:1，其全血浓度显著高于 血浆，全血标本较血浆易达到检测灵敏度要求，血浆浓度 变异性大；2.血药峰值浓度与药物诱导的并发症不相对应；患者对药物吸收各有差异，给药后达峰时间不一致。,FK506血药浓度：5-10ng/mL；20ng/mL时，肾毒性发生率大大增加；CsA血药浓度：125-175ng/ml；,用药原则,用药时监测肾功能，血肌酐值超过基线值30时，剂量降低25-50%，若仍持续高值，应停用；应用6月无效时也应停用；用药时

50、肾功能已经异常者，初始量不超过2.5mg/kg/d；若肌酐值大于200umol/L，建议不用。,临床应用,糖皮质激素抵抗的微小病变、膜性肾病、局灶节段性肾硬化；1.儿童SRNS，KDIGO推荐CNI作为一线治疗（1B）2.成人SR-FSGS患者，KDIGO推荐CsA治疗，3-5mg/kg/d；或FK506治疗，0.1-0.2mg/kg/d。,CsA与FK506的异同,CsA FK免疫抑制作用：抑制强度 IL2抑制作用 对CD4的作用 对CD8的作用（naive）(primed)对IL10的作用-副作用：多毛、齿龈增生 高血压 肾毒性 高胆固醇血症 高血糖 神经系统 对TGF的作用:提高TGF-