中药新药注册药学申报资料.ppt

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1、中药注册申请药学申报资料的要求,主要内容,相关法规文件申报资料主要内容,2024/1/9,2,相关法规文件,药品注册管理办法中药注册管理补充规定指导原则技术要求其他有关文件,2024/1/9,3,相关法规文件,药品注册管理办法第十三条 申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。,2024/1/9,4,相关法规文件,关于印发药品研究实验记录暂行规定的通知 国药管安20001号 2000年01月03日 发布药品研究实验记录是药品研究机构撰写药品申报资料的依据。真实、规范、完整的实验记录是保证药品研究结果真实可靠的基础。药品研究实验记录暂行规定

2、 第一条 为加强对药品研究的监督管理，保证药品研究实验记录真实、规范、完整，提高药品研究的质量，根据中华人民共和国药品管理法、国家档案法以及药品申报和审批中的有关要求，制定本规定。,2024/1/9,5,相关法规文件,药品注册现场核查要点及判定原则 国食药监注2008255号 2008年05月23日 发布为保证药品注册现场核查质量，根据药品注册管理办法制定本要点。要点从药学、药理毒理、临床试验及批量生产过程等四个方面列举了相应的核查项目，旨在提示现场核查的重点环节和关键要素。,2024/1/9,6,相关法规文件,药品注册管理办法第一百五十四条有下列情形之一的，国家食品药品监督管理局不予批准：（

3、二）在注册过程中发现申报资料不真实，申请人不能证明其申报资料真实的；（三）研究项目设计和实施不能支持对其申请药品的安全性、有效性、质量可控性进行评价的；（四）申报资料显示其申请药品安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的；,2024/1/9,7,不批准率（%）（数量少于5 个不参与统计）,2024/1/9,8,相关法规文件,中药注册管理补充规定 第十条若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有所改变，药用物质基础变化不大，剂型改变对药物的吸收利用影响较小，可根据需要提供药理毒理研究资料，并应进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要

4、病证病例数不少于60对。若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究及、期临床试验资料。,2024/1/9,9,相关法规文件,药品注册管理办法 附件1：申报资料的具体要求改剂型品种应根据工艺变化的情况和药品的特点，免除或进行不少于100对的临床试验；,2024/1/9,10,不批准理由本品为修订试行标准的补充申请。申请理由为：“原标准收载的含量测定项，使用紫外分光光度法测量，试验繁琐，误差较大”，但是，申报资料中未提供相关研究数据证明原方法存在缺陷，未提供修订前后

5、的对比研究资料，因此，现有资料无法说明相关测定方法修订的合理性、必要性。根据药品注册管理办法 第十三章第一百五十四条第（四）项的规定，不予批准。,2024/1/9,11,不批准理由本品补充申请增加适应症，但是，未提供立题目的与依据，未提供临床试验方案。本品用于所申请增加的适应症的合理性依据不明确。提供的药效学研究在试验设计及结果分析中均存在较多问题，尚无法为本品增加适应症的有效性提供充分支持依据。,2024/1/9,12,不批准理由本品为增加规格的补充申请，原规格0.4g/丸。申请理由为本品用法用量中有“小儿酌减或遵医嘱。原规格有时剂量不准确，并且直径较大，不利于小儿服用。”在临床使用中，小儿

6、减半使用情况较多，但没有提供相关的临床应用研究资料，申请理由不充分。,2024/1/9,13,不批准理由本品为申请变更规格的补充申请，未见详细的中试生产数据，质量标准不符合中药、天然药物注射剂基本技术要求相关要求，修订后的质量标准需重新进行稳定性考察。,2024/1/9,14,2024/1/9,15,申报资料主要内容,基本信息申报资料项目综述资料药学研究资料药理毒理研究资料临床研究资料,2024/1/9,16,基本信息,申请表、省级食品药品监督管理局的审查意见表、受理通知单、现场考察报告意见药品检验部门复核的样品检验报告书报送国家局的 3 套药品注册申报资料，其中 2 套为完整的资料，并至少一

7、套为原件；另一套为申报资料项目中的第一部分综述资料。如为补充申请，报送资料为 2 套，其中一套为原件。,2024/1/9,17,申报资料项目,综述资料1、药品名称2、证明性文件3、立题目的与依据4、对主要研究结果的总结及评价5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献6、包装、标签设计样稿,2024/1/9,18,申报资料项目,药学研究资料7、药学研究资料综述 8、药材来源及鉴定依据 9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等,2024/1/9

8、,19,申报资料项目,12、生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料 来源及质量标准13、化学成份研究的试验资料及文献资料14、质量研究工作的试验资料及文献资料15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料16、样品检验报告书17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准,2024/1/9,20,申报资料项目,药理毒理研究资料19.药理毒理研究资料综述20.主要药效学试验资料及文献资料21.一般药理研究的试验资料及文献资料22.急性毒性试验资料及文献资料23.长期毒性试验资料及文献资料24.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血

9、性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料25.遗传毒性试验资料及文献资料26.生殖毒性试验资料及文献资料27.致癌试验资料及文献资料28.动物药代动力学试验资料及文献资料,2024/1/9,21,申报资料项目,临床试验资料29.临床试验资料综述30.临床试验计划与方案31.临床研究者手册32.知情同意书样稿、伦理委员会批准件33.临床试验报告,2024/1/9,22,1、药品名称,中文名汉语拼音名命名依据剂型名放在名称之后符合命名原则,血宝胶囊 处方：熟地黄、丹参等三十味新血宝胶囊 处方：鸡血藤、黄芪等七味,2024/1/9,2

10、3,2024/1/9,24,癣宁搽剂（癣灵药水）：用法：涂擦或喷于患处。癣湿药水：用乙醇3份与冰醋酸1份的混合溶液渗（检查项无乙醇量的检查，未说明符合何种剂型的规定）,2024/1/9,25,2、证明性文件,基本情况申请人合法登记证明文件复印件 企业营业执照复印件 药品生产许可证及变更记录页复印件 药品生产质量管理规范认证证书复印件 药物临床试验批件复印件,2024/1/9,26,证明性文件,专利情况申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等在中国的专利及其权属状态的说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明 特殊管理药品麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品研制立项批复文件复印件,2024/1/9,27

11、,证明性文件,原剂型品种（被仿制药）基本情况是否属于中成药品种国家秘密技术项目名单或国家秘密技术项目目录（中成药部分）的品种 是否取得国家中药品种保护证书或受理中药品种保护申请原剂型品种（被仿制药）标准是否明确如药品标准不明确申请人是否持有原剂型药品的批准文号申请减或者免临床研究时，申请人是否持有被仿制药生产企业出具的授权书和签章的完整质量标准。被仿制药生产企业名称、批准文号,2024/1/9,28,证明性文件,药包材证明性文件直接接触药品的包装材料和容器的药品包装材料和容器注册证或者进口包装材料和容器注册证复印件,2024/1/9,29,证明性文件,委托研究委托协议,2024/1/9,30,

12、证明性文件,进口申请生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证文书；出口国物种主管当局同意出口的证明；由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件；境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书以及中国代理机构的营业执照复印件；安全性试验资料应当提供相应的药物非临床研究质量管理规范证明文件；临床试验用样品应当提供相应的药品生产质量管理规范证明文件。,2024/1/9,31,3、立题目的与依据,古、现代文献资料综述处方来源和选题依据国内外研究现状或生产、使用情况的综述

13、对创新性、可行性、剂型合理性和临床使用必要性等的分析，包括和已有国家标准的同类品种的比较。,不批准进行临床试验。理由如下：本品为申请临床研究的新的中药注射剂。经审评认为，本品立题依据不充分（本品与口服剂型比较，未见明显优势，也未通过药代动力学探索性研究说明其给药途径选择的合理性）。,2024/1/9,32,不批准增加规格。理由如下：本品的【用法与用量】与规格无关。本品已有每瓶装100ml、150ml 和 250ml 三种规格，现申请增加每瓶装 300ml 装量规格的理由不充分，且增加了规格的混乱。【用法与用量】外用，用时振摇。每晚睡前以本品适量，加 10 倍量温开水稀释后坐浴5分钟，,2024

14、/1/9,33,2024/1/9,34,4、对主要研究结果的总结及评价,对主要研究结果进行的总结从安全性、有效性、质量可控性等方面进行的综合评价,2024/1/9,35,5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献,药品说明书样稿说明书各项内容的起草说明有关安全性和有效性等方面的最新文献,2024/1/9,36,药品说明书样稿,一般应包括药品名称（通用名称、汉语拼音）成份性状功能主治或适应症规格用法用量不良反应禁忌注意事项贮藏包装有效期批准文号生产企业,2024/1/9,37,药品说明书样稿,还应包括妊娠期妇女及哺乳期妇女用药药品相互作用若缺乏可靠的试验或者文献依据而无法表述的，保留该项标题并应

15、当注明“尚不明确”。若某些项目不适宜，不再保留该项标题。如用于男性药物说明书中的【妊娠期妇女及哺乳期妇女用药】项。,2024/1/9,38,药品说明书样稿,还应包括临床研究儿童用药老年用药药物过量药理毒理药代动力学若缺乏可靠的试验或者文献依据而无法表述的，不再保留该项标题。若某些项目不适宜，不再保留该项标题。如：用于老年疾病药物说明书中的【儿童用药】项,2024/1/9,39,6、包装、标签设计样稿,小包装、中包装、大包装标签设计样稿,2024/1/9,40,7、药学研究资料综述,说明处方、剂型、辅料、制成总量、规格等简述制法及工艺参数说明中试研究结果简述质量标准内容说明样品质量检测结果简述稳

16、定性考察方法及结果说明有效期说明直接接触药品的包装材料和容器,8、药材来源及鉴定依据,中药注册管理补充规定 第四条中药注册申请，应当明确处方组成、药材基原、药材产地与资源状况以及药材前处理（包括炮制）、提取、分离、纯化、制剂等工艺，明确关键工艺参数。,2024/1/9,41,2024/1/9,42,药材来源及鉴定依据,原料来源原料鉴定与检验的依据药材品种、产地的确定药材（饮片）的炮制与加工 多来源的药材一般应固定品种；品种不同而质量差异较大的药材，必须固定品种，并提供依据。必要时需完善药材标准，作为内控。批准文号管理的原料药生产企业的相关证明文件、购货发票等,2024/1/9,43,九里香：芸

17、香科植物九里香 Murraya exotica L.和千里香Murraya paniculata(L.)Jack的干燥叶和带叶嫩枝。三九胃泰颗粒 处方：三叉苦 九里香 两面针等 注：千里香（应为九里香）为芸香科植物千里香 Murraya paniculata(L.)Jack 的干燥叶和带叶嫩枝。,2024/1/9,44,9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等 10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料 11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等,具有法定标准的中药材可不提供,2024/1/9,45,12、生产工艺的研究资

18、料、工艺验证资料及文献资料 辅料来源及质量标准,工艺路线评价指标实验设计方法提取工艺条件的优化纯化工艺条件的优化浓缩工艺条件的优化干燥工艺条件的优化,2024/1/9,46,生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料 辅料来源及质量标准,剂型选择制剂处方研究制剂成型工艺研究辅料来源、批准文号、质量标准进口辅料应提供进口药品注册证,2024/1/9,47,生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料 辅料来源及质量标准,中试研究的规模、批次中试研究数据：批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。相关成分的含量测定数据，计算转移率。制剂设备工艺验证工艺流程图,2024/1/9,48,生产工艺

19、的研究资料、工艺验证资料及文献资料 辅料来源及质量标准,工艺验证人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）一种能代表和模拟正常生产规模生产原料药和制剂的规模。对于口服固体剂型，通常以正常生产规模的1/10或100000片作为最小试验规模，应选择以上两种情况中规模较大者。,2024/1/9,49,生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料 辅料来源及质量标准,工艺验证工艺验证的一般原则和方法（讨论稿）第1阶段 工艺设计：在该阶段，基于从开发和工艺放大过程中得到的经验确定商业化生产工艺。第2阶段-工艺评价：在这一阶段，对已经设计的工艺进行确认，证明其能够进行重复性的商业化生产。第3阶段 持续工艺确证

20、：工艺的可控性在日常生产中得到持续地保证。,2024/1/9,50,指标成分的转移率中国药典2010年版一部黄芩 黄芩苷含量 药材不少于9.0%饮片（沸水煮10分钟，闷透、切薄片、干燥）不少于8.0%朱砂根 岩白菜素含量 药材不少于1.5%饮片（润透、切段）不少于1.0%淫羊藿 淫羊藿苷含量 药材不少于0.5%饮片（稍润、切丝、干燥）不少于0.4陈皮 橙皮苷含量 药材不少于3.5%饮片（润透、切丝、干燥）不少于2.5%葛根 葛根素含量 药材不少于2.4%。饮片（洗净、润透、切厚片）同药材,2024/1/9,51,13、化学成份研究的试验资料及文献资料,原料化学成分的试验研究、文献资料工艺过程中

21、化学成分的变化研究制剂化学成分分析新化学成分的研究、结构确证资料,2024/1/9,52,14、质量研究工作的试验资料及文献资料,与质量有关的文献资料质量控制的研究,2024/1/9,53,15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料,药品标准草案药品标准草案起草说明试验数据、图谱、照片对照品、对照药材、对照提取物的相关资料,国家药品安全规划（20112015年）发布日期：2011 12 07 重点任务是（一）提高国家标准。力争化学药品、生物制品标准与国际接轨，中药标准主导国际标准制订。“十二五”期间提高中药（材）、民族药（材）质量标准与炮制规范；完成 2800 个中成药，350

22、 个中药材、650 个中药饮片的药品标准提高工作。,2024/1/9,54,2024/1/9,55,药品标准草案及起草说明,中药制剂质量标准包含的内容名称处方制法性状鉴别检查浸出物特征图谱（指纹图谱）含量测定功能与主治用法与用量注意规格贮藏,药品标准草案及起草说明,名称符合命名原则,2024/1/9,56,药品标准草案及起草说明,处方中药注册管理补充规定 第五条中药复方制剂应在中医药理论指导下组方，其处方组成包括中药饮片（药材）、提取物、有效部位及有效成分。如含有无法定标准的中药材，应单独建立质量标准；无法定标准的有效部位和有效成分，应单独建立质量标准，并按照相应的注册分类提供研究资料；中药提

23、取物应建立可控的质量标准，并附于制剂质量标准之后。,2024/1/9,57,药品标准草案及起草说明,处方各药味按照处方原则排列,2024/1/9,58,2024/1/9,59,药品标准草案及起草说明,处方名称规范2010年版药典规定制剂处方中的药味，均指饮片。正文中未列饮片和炮制项的，其名称与药材名相同，该正文同为药材和饮片标准；川贝母、大蒜、金银花、枸杞子、枸骨叶正文中饮片炮制项为净制、切制的，其饮片名称或相关项目亦与药材相同。山药、甘草山茱萸 饮片 山萸肉 除去杂质和残留果核。,药品标准草案及起草说明,黄氏响声丸2005年版药典：处方：薄荷、浙贝母、连翘、蝉蜕、胖大海、大黄（酒炙）川芎、儿

24、茶、桔梗、诃子肉、甘草、薄荷脑 2010年版药典 处方：薄荷、浙贝母、连翘、蝉蜕、胖大海、酒大黄 川芎、儿茶、桔梗、诃子肉、甘草、薄荷脑,2024/1/9,60,药品标准草案及起草说明,药材基原相同，名称不同:竹节香附 毛茛科植物多被银莲花 Anemone raddeana Regel的干燥根茎。(1977年版 药典)两头尖 毛茛科植物多被银莲花 Anemone raddeana Regel的干燥根茎。(2010年版 药典),2024/1/9,61,药品标准草案及起草说明,处方剂量准确2010 年版药典：制剂处方中规定的药量，系指正文制法项规定的切碎、破碎或粉碎后的药量。以制成 1000 个制

25、剂单位的成品量计,2024/1/9,62,药品标准草案及起草说明,处方中药提取物应建立可控的质量标准，附于制剂质量标准之后银黄口服液处方 金银花提取物(以绿原酸计)2.4g 黄芩提取物(以黄芩苷计)24 g 标准后附 金银花提取物、黄芩提取物的质量标准银黄颗粒处方 金银花提取物(以绿原酸计)2.4g 黄芩提取物(以黄芩苷计)24 g标准后附 金银花提取物的质量标准,2024/1/9,63,2024/1/9,64,药品标准草案及起草说明,制法写出制剂全过程列出关键技术条件控制半成品质量明确制成总量,2024/1/9,65,药品标准草案及起草说明,性状剂型药品外观、形态、气味等根据中国药典，按颜色

26、、外形、气、味依次规范描述。,2024/1/9,66,药品标准草案及起草说明,鉴别原则上处方中各药味均应进行鉴别研究。根据试验情况，选择可行的鉴别方法列入质量标准。层析图谱应包括供试品、对照品或（和）对照药材、阴性对照三部分内容。,2024/1/9,67,强力定眩片 处方 天麻 杜仲 野菊花 杜仲叶 川芎 薄层色谱鉴别 绿原酸对照品供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。,照薄层色谱法（中国药典2010年版一部附录 B）试验，吸取上述两种溶液各5l，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以环己烷乙酸乙酯甲酸（8：2：0.2）为展开剂，展开，取出，热风吹干，置紫外光灯（36

27、5nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光主斑点。,2024/1/9,68,2024/1/9,69,药品标准草案及起草说明,检查制剂通则规定的项目安全性检查 大孔吸附树脂残留物有机溶剂残留物毒性成分重金属和砷盐其他有效性检查 溶出度释放度分散均匀性含量均匀度,2024/1/9,70,药品标准草案及起草说明,浸出物测定应有针对性和质控意义,2024/1/9,71,药品标准草案及起草说明,含量测定测定对象测定方法方法学验证准确度（回收率）精密度:重复性、中间精密度、重现性专属性线性、范围稳定性耐用性含量限(幅)度的制定,2024/1/9,72,药品标准草案及起草说

28、明,含量测定有效部位大类成分、单一成分对照品应是有效部位中含量较高的成分、分子量适中。对照品与供试品的吸收曲线相似、最大吸收波长一致。制定含量幅度,2024/1/9,73,药品标准草案及起草说明,含量测定以标示量投料制定含量幅度,2024/1/9,74,中药地标升国标品种试行标准转正公示名单（第十四批）2011-04-20三黄胶囊处方 大黄600g 盐酸小檗碱10g 黄芩浸膏42g（相当于黄芩苷30g）含量测定 本品每粒含大黄以大黄素（C15H10O5）和大黄酚（C15H10O4）的总量计，不得少于3.1mg。,2024/1/9,75,XXXX丸 制法：以上xx味，粉碎成细粉，过筛，混匀，加炼

29、蜜，制成大蜜丸或小蜜丸1000g，即得。规格：大蜜丸每丸重9.5g；小蜜丸每10丸重0.86g含量：含 XX 以 XXX 计，大蜜丸每丸不得少于6.0mg；小蜜丸每1g不得少于1.0mg。,2024/1/9,76,银杏叶片含量测定每片含总黄酮醇苷 规格（1）不得少于 9.6mg，规格（2）不得少于 19.2mg每片含萜类内酯 规格（1）不得少于2.4mg，规格（2）不得少于4.8mg规格：每片含（1）总黄酮醇苷9.6mg、萜类内酯2.4mg（2）总黄酮醇苷19.2mg、萜类内酯4.8mg,2024/1/9,77,银黄口服液处方 金银花提取物(以绿原酸计)2.4g 黄芩提取物(以黄芩苷计)24

30、g 含量测定本品每1ml含金银花提取物以绿原酸计，不得少于1.7mg；含黄芩提取物以黄芩苷计，不得少于18mg。银黄颗粒处方 金银花提取物(以绿原酸计)2.4g 黄芩提取物(以黄芩苷计)24 g含量测定本品每袋含金银花提取物以绿原酸计，不得少于10.1-14.0mg；含黄芩提取物以黄芩苷计，应为0.10-0.14g。,2024/1/9,78,药品标准草案及起草说明,指纹图谱原料（药材、饮片、提取物、有效部位）指纹图谱的检测标准中间体指纹图谱的检测标准制剂指纹图谱的检测标准原料、中间体、制剂指纹图谱之间的相关性必要时建立多张指纹图谱,2024/1/9,79,药品标准草案及起草说明,指纹图谱评价方

31、法中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）相似度对照提取物,2024/1/9,80,药品标准草案及起草说明,规格重量装量标示量,2024/1/9,81,药品标准草案及起草说明,贮藏表示方法按中国药典要求规范书写对贮藏条件有特殊要求的需详细说明（如：注明温度等）,2024/1/9,82,贮藏中国药典2010年版规定遮光（不透光容器）密闭（容器密闭，防止尘土和异物进入）密封（容器密封，防止风化、吸潮、挥发、异物进入）熔封或严封（容器熔封或以适宜材料严封，防止空气和水份进入）阴凉处（不超过20）凉暗处（避光，不超过20）冷处（2-10）常温（10-30）,2024/1/9,83,药品标准物质及有关资

32、料,对照物的研究对照品中检所提供批号、类别其他途径获得原料及制备方法结构确证的有关文献、参数、图谱纯度检查含量,2024/1/9,84,药品标准物质及有关资料,对照物的研究对照药材说明来源品种鉴定 xxx药材作鉴别试验只有中科院xx植物研究所的植物鉴定证明不行，必须要有药材的标准品。要求到北京药品生物制品检定所去进行检定。,2024/1/9,85,16、样品检验报告书,自检报告申请临床试验：提供至少 1 批样品的自检报告申请生产：提供连续 3 批样品的自检报告,2024/1/9,86,17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料,试验设计样品的批次和规模包装及放置条件考察时间点考察项目分析方法,2024/1/9,87,药物稳定性研究的试验资料及文献资料,试验方法影响因素试验加速试验长期试验研究结果一般以表格的方式提交提供全部试验数据、图谱、照片,2024/1/9,88,药物稳定性研究的试验资料及文献资料,研究结果评价贮存条件的确定包装材料/容器的确定有效期的确定,2024/1/9,89,18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准,直接接触药品的包装材料和容器的选择依据包装材料和容器的质量标准,