2023年欧洲肝病学会临床实践指南：丁型肝炎病毒.docx

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1、2023年欧洲肝病学会临床实践指南：丁型肝炎病毒HDV是一种缺陷病毒，其需要借用HBsAg,以此完成生命周期来维持感染性。HDV基因组为单股负链RNA,约有1700个核苗酸。最近,国际病毒分类委员会建议将其归为Ribozyviria类的Kolmioviridae科DHta病毒属。在感染的肝细胞核内，HDV利用宿主RNA聚合酶11通过RNA双滚环状合成方式进行复制。新合成的多聚体线性RNA经核酶自我催化剪切,所得单体通过宿主细胞介导的连接进行环化（图1）。HDV在肝细胞内的复制与HBV无关，体内、外的研究表明，即使在没有HBV的情况下,HDV在肝再生的过程中，可能通过肝细胞分裂来传递HDVRNA

2、而持续存在。近期在不同的动物物种（鸟类、鱼类、两栖动物、蛇和无脊椎动物）中发现了几种HDV样病毒，与嗜肝病毒感染并无任何关联，这表明HDV具有悠久的进化历史,HDV与HBV的关联可能是人类特有的。注：HSPGs,硫酸乙酰肝素蛋白多糖;RNP,核糖蛋白;Adar-1,核糖核酸特异性腺苜脱氧酶；L-HDAg,大-丁型肝炎抗原；S-HDAg,小-丁型肝炎抗原；L-HBsAg,大-乙型肝炎抗原；M-HBsAg,中-乙型肝炎抗原；S-HBsAg,小-乙型肝炎抗原。图1HDV的生命周期HDV感染是急性和慢性肝病的病因之一，可导致肝病进行性发展恶化。HDV可与HBV合并感染健康者或重叠感染慢性HBV携带者。

3、HDV急性感染严重时可导致急性肝衰竭，而慢性感染通常可导致严重的慢性肝炎，加速发展为肝硬化、失代偿期肝硬化和肝细胞癌（HeC）,以及终末期肝病的相关并发症。欧洲肝病学会（EASL）发表首个关于HDV的国际临床指南11】，是由EASL理事会选出专家小组，根据国际指南标准化方法制定。目前HDV相关的大型前瞻性研究数量有限，相关诊断工具也正在不断发展；许多具体问题数据较少，证据质量较低；治疗方案也可能随着11I期随机对照试验新数据的出现而更新。该临床实践指南根据Pico公式（P:患者、问题或人群；I：干预；C:比较、对照；0：结果），每个主题由两名专家负责制定关键问题。问题提交至29名成员组成的专家

4、小组后，每个问题至少获得75%的同意才能通过批准，否则需要反复修改、重新提交，最终完成制定。该指导意见主要依据大量的文献检索产生；若文献依据不足，则由专家参考国际会议摘要进行补充。根据牛津循证医学中心（改编自牛津2011年证据分级）的方法，证据质量分为5个证据级别（LoE）（表1）,推荐分为2个等级：强（八）或弱（B）（表2）。经专家组讨论后，提交至Delphi小组,将75%95%通过的定义为共识;95%通过的定为强共识。在推荐意见中依次表述为：证据级别、推荐等级、共识度（部分由EASL理事会推荐，但未包含在Delphi小组调查中的问题无法达成共识,标记为n.a.）o表1基于牛津循证医学中心的

5、证据分级（改编自牛津2011年证据分级）Table1LevelofevidencebasedontheOxfordCentreforEvidence-basedMedicine（adaptedromTheOxord2011LevelsofEvidence）标准描述商,中.低证据的说明1 随机灼照试验的系统评价（同质性）进一步研究不太可能改变预估2 具.显著效果的随机对照试验或观察性研究；低质Irt研究的系统评价（即非随机.IfiI顾性）3 IE随机对照队列研究/随访研究/随机对照组试验（系统评价通常优于单个研究）进一步研究可能会改变值估4 病例系列研究、病例对照研究或历史对照研究（系统评价通常

6、优于编个研究）5 专家立见（夫广机制的推理）不确定表2推荐等级Table2Gradesofrecommendation推荐级别描述标准强（八）推荐;不推荐证据、研究一致性、风险援拉比、患并弱或开放（B）可能建议;可能不建议偏好,伦理义务、可行性1筛杳问题1:HBsAg阳性人群，应该如何筛查HDV感染？推荐意见：（1）所有HBsAg阳性者，每人应至少进行一次抗-HDV的筛查（LoE3,A,100%强共识）。（2）出现临床表现（如转氨酶升高、慢性肝病发生急性失代偿）的HBsAg阳性者，应该重新检测抗-HDV（LoE3,A,100%强共识）；持续存在感染风险的人群可每年进行一次抗-HDV的筛查(Lo

7、E5zBJ00%强共识)。2诊断问题2:哪一种检测可以诊断活动性的HDV感染？推荐意见：(3)所有抗-HDV阳性者，应该使用标准化的高灵敏逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)方法检测HDVRNA以明确活动性HDV感染(LoE2,A,96%强共识)。问题3:急性或慢性HDV感染者应检测哪些HBV标志物？推荐意见：(4)在急性肝炎患者中，应检测抗-HBCIgM来区别是HBV/HDV合并感染，还是HBsAg阳性者的HDV重叠感染(LoE3zAz85%共识)。(5)由于HBV的活化可导致丁型肝炎恶化，因此应检测HBeAg/抗-HBe的状态及HBVDNA的水平(LOE3,A,89%共识)o问题4:在丁型

8、肝炎患者的临床管理中，何时进行侵入性检查（肝活检）?何时进行非侵入性检查（Nrr）?说明：目前，慢性丁型肝炎（CHD）患者NIT完全公开发表的数据有限，且很大一部分缺少与肝组织学的相关性（LOE4,96%强共识）o推荐意见：（6）当临床特征或影像学无肝硬化依据，且肝活检有助于患者的治疗或判断肝脏疾病程度时，建议进行肝活检（LoE3,A,87%共识）。（7）NIT可用于评估晚期肝病,但具体的临界值尚未确定（LoE5,Bz97%强共识）。无/轻度肝触疾病3临床特征和影响因素（图2）与良性病程相关的因素*HDV*S三:29W59（7）对IFN-治疗的痛毒学应答坏死性炎症;（AST/ALT）图2影响H

9、DV感染和疾病结果的因素问题5:哪些是识别CHD患者肝病进展的高风险因素？推荐意见：（8）转氨酶（ALT/AST）和谷氨酰转肽酶（GGT）水平的升高、晚期肝病、持续HDV病毒血症、高水平血清HBVDNA和合并病毒感染均是CHD患者肝病进展的高风险因素；此外，酗酒、肥胖、糖尿病等也是慢性肝损伤的影响因素（LoE4,A,100%强共识）。问题6:CHD患者应如何及何时进行HCC的监测？推荐意见：（9）对于晚期肝纤维化或肝硬化患者，无论是否抗HDV治疗,均应每6个月进行一次腹部超声监测HCC（LoE3,A00%强共识）4患者监测和治疗选择问题7:应如何监测未治疗的CHD患者？推荐意见：（Io）CHD

10、患者至少每612个月接受一次肝病检查（LoE3,A,96%强共识）。（11）病毒学检查应包括HBsAgxHBVDNA和HDVRNA的定量检测（LOE5,A,92%共识）问题8:哪些CHD患者应该接受抗病毒治疗？推荐意见：（12）所有CHD患者均应抗病毒治疗（LoE3,A,92%共识）。（13）失代偿期肝硬化患者应该进行肝移植评估（LOE3,A00%强共识）。（14）HCC患者可考虑个体化抗病毒治疗（LoE5,B,96%强共识）o5治疗方法（图3）慢性肝炎代偿期肝硬化无门静脉高压有门静脉高压影响治疗方案的其他因素-HBV感染状态（HBeAg/抗-HBe的状态；HBVDNA和HBSAg的水平）PE

11、G-IFNy的禁忌证、耐受性患者对治疗的意愿和依从性注：BLV,布乐韦肽。图3CHD患者的抗病毒治疗管理问题9:哪些CHD患者可以采用PEG-IFN-R台疗？说明：自20世纪90年代起，IFN-嫩被用于治疗CHDo已针对IFN-OdS行了单中心和多中心的临床研究，虽然仅发表了两项随机11期临床研究，但在临床收益和安全性方面获得了长期数据（LOE2,96%强共识）。推荐意见：（15）所有CHD和代偿期肝病患者，无论是否存在肝硬化，均应考虑PEG-IFN-a台疗（LOE2,A,92%共识）。（16）PEG-IFN4台疗48周为首选治疗方案（LoE3,A,86%共识）o（17）可根据HDVRNA和H

12、BsAg的动态变化及治疗的耐受性，确定个体化治疗疗程（LOE3,B,96%强共识）。问题10：哪些CHD患者可采用BLV治疗？说明：尽管缺乏BLV长期疗效、安全性及治疗最佳疗程的相关数据，但11期试验（单用BLV或BLV+PEG-IFN-阴关合用药）的初步结果、BLV单药治疗的HI期试验数据和真实世界研究均建议，只要可及，BLV可作为CHD的治疗选择（LoE3,93%共识）。推荐意见：（18所有CHD和代偿期肝病患者均应考虑给予BLV治疗（LoE3,A,80%共识）（19）最佳治疗剂量和疗程尚未确定（LoE5,85%共识）；在获得进一步数据之前，建议长期使用BLV治疗的剂量为2mgJ次/d（L

13、oE5,B,85%共识）。（20）PEG-IFN-OB受或无禁忌的患者,可考虑PEG-IFN-BLV联合治疗（LOE5,B,88%共识）问题11:CHD患者何时给予核苜（酸）类似物（NAs）抗HBV治疗？推荐意见：（21）失代偿期肝硬化患者，无论HBVDNA是否可测，都应给予(22代偿期肝硬化患者如果HBVDNA可测应给予NAS治疗(LoE5,Az100%强共识)。(23)非肝硬化患者，当HBVDNA2000IUmL时，应给予NAs治疗(LOE5,A,96%强共识)。问题12:预防移植后丁型肝炎复发的最佳策略是什么？推荐意见：(24)因CHD而接受肝移植的患者应在移植后接受乙型肝炎免疫球蛋白(

14、HBIG)联合高基因屏障的NAs治疗(LOE3,A,100%强共识)。说明：在移植后早期，使用HBIG的最佳剂量尚未确定，并且各个中心之间存在差异。大多数经验丰富的中心在无肝期给予HBIG10000IU静脉注射，之后每天一次6001000IU肌注/静脉注射，连续7天；然后每周一次，连续3周；之后每月一次，直至第36个月(LoE3,n.a.)。推荐意见：(25)移植6个月之后，应使用HBIG来维持血清抗-HBS处于100mIU/mL的水平(LoE3,A,100%强共识)。说明：目前,HBIG联合NAs的无限期治疗被认为是金标准，但有逐渐增多的证据支持12年后停用HBIG(LoE4,n.a.)。建

15、议进一步设立临床研究来评估此方法的安全性。6治疗终点问题13:治疗期间和治疗后应监测哪些指标？6.1. 病毒学标志物推荐意见：(26)在治疗期间和治疗后应明确CHD患者病毒学的应答情况(LoE3,Az100%强共识)。(27)在治疗期间每6个月应进行一次HDVRNA定量检测，且在出现临床指征时也应进行检测(LoE5,A,89%共识)。(28)基于PEG-IFN-Ofi勺有限治疗z应在治疗结束0、6、12个月，及此后每年检测HDVRNA(LoE4,A,96%强共识)。（29）若停止BLV治疗，应在停药0、1、3、6、12个月，及此后每年检测HDVRNA,以监测病毒反弹的情况（LoE4,A,93%

16、共识）。（30）治疗期间和治疗后，应每年检测HBsAg（LOE3,A,85%共识）。（31）基于PEG-IFN-Ofi勺治疗,治疗期间应每6个月、治疗后应每12个月进行HBsAg定量检测（LoE3,B,96%强共识）。（32所有未接受NAs治疗的患者应该每6个月检测一次HBVDNA（LOE3,A,强共识）;若停止BLV治疗,应该增加检测HBVDNA的频次（LoE5,B,96%强共识）。6.2. 生化标志物推荐意见：（33）病毒治疗期间，只要有临床指征，就应进行肝炎活动的生化标志物（如转氨酶）、全血细胞计数以及肝功能的检查（LoE3,A,100%强共识）。（34）检测频率至少每36个月一次，检测

17、时间根据肝病阶段和治(35)基于PEG-IFN-巡有限治疗，应在结束时和至少在结束后6、12个月，以及此后每年进行一次生化标志物检测(LoE4,A,92%共识)。(36)若停止BLV治疗，应在停药时及至少在之后的1、3、6、12个月进行生化标志物检测,或根据临床需要更频繁地进行检测(LoE4A,96%强共识)。6.3. 肝脏影像学推荐意见：(37)CHD患者抗病毒治疗期间和治疗后，每年可进行一次肝硬度测定(LoE5,B,100%强共识)。6.4. 组织学推荐意见：(38)组织学诊断将有助于临床管理，应在抗病毒治疗期间和/或治疗后对患者进行肝活检(LoE3,A,88%共识)。6.5. 临床事件推

18、荐意见：(39)应在治疗期间和治疗后监测CHD患者肝脏相关临床事件的发生情况(LoE3,Al100%强共识)。7未来治疗近年来，随着对HDV生命周期更多的了解，在HDV感染宿主肝细胞的过程中，发现了一些抗-HDV治疗的新靶点，如病毒进入肝细胞的转运受体牛磺胆酸钠共转运多肽，作用于L-HDAg异戊烯化的法尼基转移酶。此外，由于HBsAg对HDV病毒颗粒的成熟,以及在HDV进入肝细胞的过程中起重要作用，干扰HBsAg产生的新药，可能对HDV抗病毒有治疗意义。一些针对上述靶点的抗病毒新药，目前已相继进入临床研究阶段。例如作用于HBsAg的核酸聚合物、小干扰RNNJNJ-3989,VIR-2218sVIR-3434和RG6346师反义寡核甘酸bepirovirsenRO7062931),以及法尼基转移酶抑制剂洛那法尼和PEG-IFN-Ao更好地了解接受不同方案抗病毒治疗的HDV/HBV患者的治疗动态，可促进丁型肝炎治疗方案的优化，选择更适合的单药或联合治疗的个体化方案。目前，直接靶向HDV核酶活性仍然是一个重大的挑战。