2024.V1版NCCN宫颈癌指南解读：复发性或转移性患者基于分子指标的系统治疗方案（完整版）.docx

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1、2024.V1版NCCN宫颈癌指南解读：复发性或转移性患者基于分子指标的系统治疗方案（完整版）2020年,全球宫颈癌新发病例和死亡病例估计分别为604127例和341831例。虽然美国的宫颈癌发病率正在下降，但西班牙裔/拉丁裔、黑人和亚洲人群的发病率仍然很高。宫颈癌是全球出生女性中第四常见癌症,其中85%的病例发生在发展中国家,且在这些国家，宫颈癌是出生女性癌症死亡的主要原因。鳞状细胞癌（SCC）、腺癌（AC）和腺鳞癌（ASC）是宫颈癌的3种常见组织学。SCC约占所有宫颈癌的80%AC约占20%o尽管存在种族、民族和地理差异，但在发达国家，宫颈鳞状细胞癌发病率和死亡率的大幅下降被认为是由于有效

2、筛查和较高HPV疫苗接种覆盖率。然而，子宫颈的AC和ASC在过去3年来有所增加，可能是因为宫颈细胞学筛查方法对AC/ASC的效果较差，因为病变位置比宫颈外口更深。ASC亚型很罕见,约占所有宫颈癌的5%-6%o目前，SCC和AC/ASC宫颈癌亚型之间的治疗没有差异，尽管这些亚型之间的临床特征和疾病预后差异很大。复发性或转移性宫颈癌的一线系统治疗据报道，早期宫颈癌患者的5年生存率90%,而晚期疾病的治愈方案有限。伴或不伴放疗的系统治疗是复发或转移性疾病患者的治疗基础。帕博利珠单抗+化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）：目前，指南推荐2种基于免疫治疗的方案作为PD-L1阳性复发或转移性宫颈癌的首选一线治疗

3、方案。根据KEYNOTE-826研究的结果，帕博利珠单抗联合化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）是首选的1类治疗方案。NCCNNCCN Guidelines Version 1.2024 k. Cervical Cancer图1在III期KEYNOTE-826试验的初步分析中，该试验纳入了617例既往未接受过治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者（548例PD-L1阳性综合阳性评分CPS1;317例CPS10）,在化疗的基础上加用帕博利珠单抗（联合或不联合贝伐珠单抗）与安慰剂组相比改善了PFS和OS（PFS:分别为10.4个月和8.2个月，风险比HR,0.65;95%CI,0.53-0.79zP.0

4、01;24个月OS率分别为50.4%和40.4%,HR,0.67;95%CIz0.54-0.84,PgiAqwj7CfdDdimdSn/Revwyssk-w,入CtyQESjg/SOAjcgeDwbrohzufTMbCOrrn1ocfoeK/am卜，aueno,certicCJnCEFDAapprovespembrolizumabcombinationforthefirst-linetreatmentofcervicalcancerOnOctOber13,2021,theFoodandDmgAdministrationapprovedpembrolizumab(KeytrUda,Merck)i

5、ncombinationwithchemotherapy,Withorwithoutbevacizunuib.forpatientsWithpersistent,recurrentormetastaticCerViElcancerwhosetumorsexpressPD-Li(CPSN1),asdeterminedbyan在2023年ASCO年会上发布的对本试验的最终更新分析中,在PD-L1阳性（CPS1）肿瘤患者中,中位随访39.1个月时，在化疗的基础上加用帕博利珠单抗（联合或不联合贝伐珠单抗）继续显示出显著的生存获益，与安慰剂+化疗组相比，帕博利珠单抗+化疗组的中位OS和PFS分别为（28

6、.6个月和10.5个月）vs（16.5个月和8.2个月）（HR,0.60;95%CI,0.49-0.74;P.0001;图5）。NCCN专家组继续推荐帕博利珠单抗用于肿瘤表达PD-L1（CPS1）的患者。PD-L1CPS1ALL-comerPD-L1CPS10Pembro+Pbo+Pembro*Pbo+Pembro+Pbo+ChemoChemoChemoChemoChemoChemon三273n=275n=308n=309n=158n=159OS,median,mo28.616.526.416.829.617.424-moOSrate,%53.539.452.138.754.442.5OS,H

7、R(95%Cl)0.60(0.49-0.74);A0.00010.63(0.52-0.77);P0.00010.58(0.44-0.78);P0.0001PFS,median,mo10.58.210.48.210.48.112-moPFSrate,%45.633.744.733.144.733.5PFS,HR(95%Cl)0.58(0.47-0.71);P0.00010.61(0.50-0.74);P2023AmericanSocietyofClinicalOncology,allrightsreserved.Licensingavailableuponrequest.Formoreinfor

8、mation,pleasecontactUcensingasco.org图5复发或转移性宫颈癌的首选二线/后线系统治疗对于一线治疗后发生疾病进展的患者，可选择的治疗方案大多效果有限,二线和后线化疗的缓解率低，中位PFS约为3-6个月。来自几项前瞻性研究的数据越来越多地证明了免疫疗法或基于特定生物标志物的疗法在疾病进展情况下的有效性，并显著改变了宫颈癌的管理。此外，无论肿瘤类型如何，许多特定生物标志物疗法已显示出有意义的临床疗效和持久性，因此监管批准部门批准的肿瘤组织不可知疗法的数量增加。帕博利珠单抗作为首选二线/后线治疗：NCCNNational Comprehensive Cancer Ne

9、twork*帕博利珠单抗是FDA批准的用于PD-L1阳性（CPS1）.化疗期间或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者的疗法。帕博利珠单抗还被批准用于微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）或高肿瘤突变负荷（TMB-H）的不可切除或转移性实体瘤，这些实体瘤在之前的治疗后发生进展，并且没有令人满意的替代治疗方案。在NCCN指南中，根据KEYNOTE-028Nb期）和KEYNOTE-158（II期）试验的结果，帕博利珠单抗单药治疗是MSl-HdMMR或TMB-H或PD-L1阳性复发/转移性肿瘤的首选二线治疗方案。NCCNGuidelinesVersion1.2024Cervical

10、CancerSYSTEMICTHERAPYFORCERVICALCANCER*Squmos CCll Carcinoma, ACtonoCarCinoe, OrAdMosquamou* CrcmomRecurrent or MetasUtic DiseasePreferred RWlmr Cisplatin Cartx)platin if patient ts cisplatin Intolerantmended Roflimonsc (W CiSPMn and crtOPMn ro CaptcttablM/ mitomycin1 Gmcitabin2 PacIiUxeI3-4PrnfGrrS

11、d Rggi(TWn PD-Ll-POSitivo tumors Pembrolizumab CtepIatinZpacIitaxei t gvactzumb (category IrRg2 PefnbroIUumab CarbopIatirVpacHtaxeI t bvacizumab (category 1),s C isplatinpacliUxeVbevactzumab h t (cat090fy 1) CartXplatWpclrtaxoivcizumabmSecondIne Or Sutequnt TheraPylPrOfOrTgd RQflinwm PembrolUumab fo

12、r TMBH tumors or PDL1positivosS M*MM“THotumab vdontftv2 Cemiplifnit/-16Othef ReCOmmended ReflifnenS CiSPIatirVpaClitaX3 (cat叩Ory 117 CartePSUrVPclttaxe9 W(category 1 for patients who have received prior Clsplatlntherapy) TopoteoWpcllUx9VbevcizumabeA611 (otcgory 1) TOPOteCMVpaCIItaXeI” Cisplatintopot

13、can11 Clsptartini Carboplatin12-13Othgr RQCOmmgdB Bevacteumabe Paclttaxel1317 AlburvWnbound paclitaxel Docetaxel Auorouracil GemcKabine P Nlvolumb, 1 HER2-positiv tumors (IHC 3* or 2*) Fam-trastuzumab druxt9carvnxki9 RET gene fUslorvposMiv tumors Selpercatinlb NTRK gene fuskoposltive tumors Larotrec

14、tinib. EntmctiMb西米普利单抗作为首选二线/后线治疗：西米普利单抗(Cemiplimab)是一种阻断PD-1的单克隆活性药物，已证明对宫颈癌具有抗肿瘤活性。III期随机EMPOWER-CervicaI1临床试验在既往治疗中疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者中评估了西米普利单抗或研究者选择的化疗方案(拓扑替康、长春瑞滨、吉西他滨、伊立替康或培美曲塞)的疗效。该试验纳入了608例既往因复发接受过1线全身性治疗的患者，并将其随机分组，分别接受西米普利单抗或化疗。西米普利单抗组的中位OS和PFS显著超过对照组(12.0个月vs8.5个月,HR,0.69;95%CI,0.56-0.84,P

15、.001,图7A;2.8个月vs2.9个月，HR,0.75z95%CI,0.63-0.89,P.001)。西米普利单抗组的客观缓解率为16.4%(95%CI,12.5%-21.1%),而化疗组为6.3%(95%CI,3.8%-9.6%)。在SCC宫颈癌患者中，西米普利单抗组的中位OS为11.1个月，而化疗组为8.8个月(HR,0.73;95%CI,0.58-0.91,图7B),在AC/ASC宫颈癌患者中两组的中位OS分别为13.3个月和7.0个月(HRz0.5695%CIQ.36-0.85,图7C),这表明无论组织学类型如何，宫颈癌患者均有OS获益。在本研究的一项子分析中，研究者评估了254例

16、患者的样本PD-L1表达情况，以检验西米普利单抗对PD-L1表达1%的肿瘤的疗效。西米普利单抗治疗PD-L1表达（CPS1）肿瘤与化疗相比，中位OS分别为13.9个月和9.3个月(HRf0.70;95%CI,0.48-1.01),而PD-L1低表达（CPSAJns% 会Rqeqo上No.atRisk图8Cemiplimab,PD-Ll1%Cemiplimab.POLl1%Chemotherapy,PDLl1%Chemotherapy,PD-Ll1%在本研究的1年随访分析中，研究者通过评估371例患者的样本进一步检验了西米普利单抗对PD-L1阳性（CPS1）肿瘤的疗效。在西米普利单抗组和化疗组中

17、，PD-L1阳性（CPS1）肿瘤患者的中位OS分别为12.1个月和7.7个月（HR,0.61;95%CIf0.45-0.83）,而在PD-L1CPS1的肿瘤患者中，两组的OS分别为10.8个月和7.0个月（HR,0.65;95%CI,0.43-0.98）,表明西米普利单抗在两个人群中继续显示出有意义的临床获益。在2024.v1版NCCN指南中，将西米普利单抗添加为首选二线/后线治疗方案。NCCNNational Comprehensive Cancer Network,NCCN Guidelines Version 1.2024 Cervical CancerNCCN Guidehrm Ind

18、eATable of ContmfsSqumou Cell Crclom, Adonoccnomviltb) CapecitabiM/ mitomycin1 GomciSn/ Paclitaxel3 4PrMorrod PD-Ll-Positive tumors Pembrolizumab + CteplatinZpacIitaxeI bevaclzumab (category i),9 PembroIUumab carb。Wpaclitaxol bevaclzumab (category 1),5 Cisplatinpaclttaxelbevactzumab9-h* (category 1)

19、 CarboputinzpacliuxoVbavacizumabehPmtfrd Raamg Pombrolizumab for TMB.H tumors* or PD-L1-poitiv OrMSl HZdMMR tumors1-14 CefnIplIEabLposittve tumors Seipercatinkb NTRK gon。fuskxiitiv tumors Larotrectinib Entrectinlb复发或转移性宫颈癌在某些情况下可用的二线/后线治疗NCCN宫颈癌指南在某些情况下可用选项中列出了作为二线/后线治疗的生物标志物及其相关靶向治疗。纳武单抗治疗PD-L1阳性肿瘤

20、：纳武利尤单抗是一种免疫检查点抑制剂，在既往接受过至少一种化疗方案的复发/转移性宫颈癌患者中显示出疗效。CheckMate358I11期单组试验评估了19例既往接受过治疗的PD-L1阳性(CPS1)晚期宫颈肿瘤患者。ORR为26.3%(95%CI,9.1%-51.2%),疾病控制率(DCR)为68.4%(95%CI,43.4%-87.4%)12个月OS率为77.5%(95%CI,50.5%-91.0%)oTABLE2.TumorResponsesAccordingtoRECIST,version1.1ResponseCervicalCancer(11=19)VaginaIZVuIvarCanc

21、ers(11=5)Bestoverallresponse(assessedbyinvestigator),Completeresponse3(15.8)0Partialresponse2(10.5)1(20.0)Stabledisease8(42.1)3(60.0)Progressivedisease6(31.6)1(20.0)ORR.No.(%；95%CDt5(26.3；9.1to51.2)1(20.0；0.5to71.6)Diseasectrolrate,*No.(%；95%CDt13(68.4；43.4to87.4)4(80.；28.4to99.5)Mediantimetorespons

22、e(range),months1.7(1.6-1.9)2.0(2.0-2.0)Mediandurationofrespse(range),monthsNR(23.3-29.5)5.0(5.0-5.0)图1011期NRG-GY002试验表明，在25例既往接受过治疗的持续性/复发性宫颈癌患者中，纳武利尤单抗的抗肿瘤活性较低，36%的患者达到疾病稳定作为最佳缓解(90%CIz20.2%-54.4%),中位持续时间为5.7个月，6个月时的PFS和OS分另!J为16%和78.4%o在2023.v1版NCCN指南中，专家组将纳武利尤单抗从PDL1阳性肿瘤的首选.二线或后线治疗选项更改为在某些情况下可用”类

23、别，并在2024.v1版NCCN指南中继续建议将纳武利尤单抗纳入这一类别。塞普替尼治疗RET融合阳性肿瘤：RET基因融合最常见于甲状腺癌和非小细胞肺癌，也见于1%的其他实体瘤患者。在这一小部分患者中，在既往全身性治疗期间或之后出现疾病进展的患者预后较差。I11期LIBRETTO-001多中心、开放标签试验在806例RET突变晚期实体瘤患者中评估了塞普替尼的疗效。该试验在肿瘤组织不可知人群中进行了中期分析，在14种肿瘤类型的41例RET融合阳性实体瘤患者中研究了塞普替尼的疗效和安全性，这些患者在既往全身性治疗期间或之后发生了疾病进展，或者没有令人满意的治疗方案。患者的ORR为43.9%(95%C

24、If28.5%-60.3%),中位DoR为24.5个月(95%CI,9.2个月-不可评估)。塞普替尼获得了FDA的肿瘤组织不可知批准，用于在既往全身性治疗期间或之后发生疾病进展，或者没有令人满意的替代治疗方案的RET基因融合实体瘤患者。鉴于塞普替尼在肿瘤组织不可知人群中的疗效，NCCN专家组推荐塞普替尼作为RET基因融合阳性肿瘤的“在某些情况下可用类别中的靶向生物标志物的二线/后线治疗。专家组还在指南的病理学原则部分明确指出，可考虑对局部晚期或转移性宫颈癌患者进行RET基因融合检测。FDAapprovesSelpercatinibforlocallyadvancedormetastaticRE

25、Tfusion-positivesolidtumorsOnSeptember21,2022.theFoodandDnigAdministrationgrantedacceleratedapprovaltoSclpcrcatinib(Rctxmo.EliLillyandCompany)foradultpatientsWithIoCaIIyadvancedormetastaticsolidtumorsWitharearrangedduringtransfection(RET)genefisionthatha,eprogressedonorfollowingpriorsystemictreatmen

26、torwhohavenoSatisfnctoryalternativetreatmentoptions.NCCNNational Comprehensive Cancer Network*ChOmOradQgnbPreferred Rogimom CispUttn Cartxpltin Wpationt is CispiMin IntoHent GenciUbin PdlUxl3图13NCCNSqumou Cell CarCmOma. AWnocarcfgmi. Of Ade(Mqumoy CfCMOmaFletH TrpytPreferred Reflimens P0-L1-portiv t

27、umor* Pembrolizumab CiBPStifVPadiUx t bvacizum4b (category 1 卅A PombrolUumab CwboplatifVpacIttBxeI t bvcizum4b (category 1 卅办. C Isplatinrpac liUxolAwvacizumab*1*4 (category 1) SrtOMirVPAdiUxTbevacizumAb”Rocurrom or MoUistatic DisojmSecondMne Or Sub-qunt YhWPBfofTed ReflMnens Pmnbroltzunuib for TMB-

28、H tumorsor PO-L1-positive0 OrMSI-HZdMMR tumor TlWumab vdotin-tftvu Snlpiim JOthec ReCX)GfTWndea ReWmQnS CisptotinZpacItUxel (catgory lfi CrtptotVpcliUxlt 1(CMegory 1 for patients wo have received PrtOr cisplatin thrapy) ToPotcanclQmlbvcizumb2 ”(ctgory 1) TopotcrVpjMUxl,1 C ispkatirlopotcan11 Cisplit

29、in8 Cirtwptotin12uOther Recommended R91ns Bvcizumte PcMtoxl,117 Albumin-bound PaCIrtaXl Oocetaxol Fluorouracil GMnciUbine Pcnrxd Topotcn V)norlb .毒吃喏搦雷患蹴馆F” , Kt I 90n0 u*on*povo tumor MkKgeno fusion-positive tumors Lirotrectinlb.BKiictnIbNational Comprehensive Cancer Network*NCCN Guidelines Version

30、 1.2024 Cervical CancerPRINCIPLES OF PATHOLOGY1NCCNGuidelinesVersion1.2024CervicalCancerSYSTEMICTHERAPYFORCERVICALCANCER*ProcedureRadicalhysterectomyPathologicassessmentUterus:Hysterectomytyp(wropp3blo)：Tumorsite：TumorSgincludinggroatostdimensionandadditionaltwodimensions:Histologlctype4OHistologicg

31、radeOStromalinvasion(deptho(InvasioninmmcfvlCAwalltkknssInmm产:Tumorwidthxtntinmm:Surgicalresectionmarginstatus-Ifnegative,includeclosestmarginanddistancetoclosestmargin(Inmm)c-IfPOSHginCiud。locationofpoitvvomrgincLVSlgOMnotimpactFl2018Stogin9).Othrtnsuo/oeganinvolvomont(paramotrium.vaginalcuff,fallo

32、piantubes.ovarWs.pdtonum,OmontUm,ohor).Lymphnodes(wenmectd):SLNsshouldundwvolummoastasisdNon-SLNsdonotrequireUhrastagingandcanbeprocessedasperroutineprotocols：Includethenumberoflymphnodeswithisolatedtumor8.amcr0n9tastasis.andmacromotastasisIsolatedtumorcelsarenotedasPNO(R) RecommendPO-Mtestingforpat

33、ientsXthrcut.progressive,ormeastaticdisease Recommendmisfnatchrepair(MMRymicroMteflKeinstability(MSI)testingforp*tietswntestingtorpatientswltcervicalarcocn34 Rcommondhumanpapillomavirus(HPV)statusOnallctvkcaadenocarcinoma，HPVinsituhybridization(ISH)ormoleculartestingisprod,butp16maybeacceptableifHPV

34、tMtingisnoavaablo. Conskiorcompcohonsivomotoc4arprofilingasdotormindbyanFDA”PrOVOdassay,oravalidModtostperformedinaCUAsrtifiOdlaboratory.5 HER2Imfnunohistocbefnittry(IHC)testing(withrNE)Colon84(50%.16-84)37(37-NE)McUnoma73(43%.10-82)NE(37-NE)Breast43(75%.19-99)NE(NE-NE)Boncsarcoma21(50%,1-99)77(NE-N

35、E)Cholangiocarcinoma21(50%.1-99)73(NE-NE)Pancreas21(50%,1-99)35(NE-NE)Appendix1O(NC)Congenitalmesoblastknephroma11(100%,3-l)NE(NE-NE)Hepatocellular1O(NC)Unknownprimary1I(100%,3-100)NE(NE-NE)Dataaren,n(t95*Q)ormedian(95%Q)NC三notcalculable.NEnotestimablelpatientswithconfirmedresponses(n*108).图15Coehen

36、s.veNCCNGuidelinesVersion1.2024NCCN您吃crvlcalcancrSYSTEMICTHERAPYFORCERVICALCANCERaSquamous31CarckwmalAdenocarcinom*.OfAdqumouCarcinomaChemoodiationbRcurrmorMeUsteticDiseaseFkst-UrwTrpybdScondllrworSubsequentTrapyiPfflteotdLRmiEgnSCispUtinCtrbopMn11patientisCkSpIatMlitolentOtherRflComrHtfUM.RflgifDftttc11ci射tifiandaopMn9r9UrWl)CapcKMMfW/mitomycin1Gw