2024转移性透明细胞肾细胞癌的治疗：ASCO 指南.docx

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1、2024转移性透明细胞肾细胞癌的治疗：ASCO指南目的：为转移性透明细胞肾细胞癌(ccRCC)患者的管理提供建议。方法：专家小组进行了系统的文献回顾，以获得指导治疗建议的证据。结果：该小组考虑了以英文发表的同行评审报告。建议：转移性ccRCC的诊断应使用原发肿瘤或转移部位的组织活检，包括标记物和/或染色以支持诊断。应使用国际转移性RCC数据库联盟风险标准来指导治疗。细胞减灭性肾切除术可用于选择患有原位肾和有利或中等风险疾病的患者。对于那些已经进行过肾切除术的患者，如果他们没有症状且疾病负担较低，则可以提供初始阶段的主动监测。需要全身治疗的低风险疾病患者可联合使用免疫检查点抑制剂(IQ)和血管内

2、皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI);应为具有中度或低风险的患者提供双药方案(未提供ICI或IQ与VEGFRTKI组合的建议)。对于选定的患者，可以根据合并症提供IQ或VEGFRTKI的单一疗法。Interleukin-2仍然是一种选择，尽管无法确定选择标准。还提供了关于二线和后续治疗以及骨转移、脑转移或肉瘤样特征的治疗的建议。强烈鼓励转移性ccRCC患者参与临床试验。更多信息请访问WWW.asco.org/genitourinary-cancer-guidelines。可以根据合并症提供ICI或VEGFRTKI的单一疗法。InterleUkin-2仍然是一种选择，尽管无法确

3、定选择标准。还提供了关于二线和后续治疗以及骨转移、脑转移或肉瘤样特征的治疗的建议。强烈鼓励转移性CCRCC患者参与临床试验。更多信息请访问www.asco.org/genitourinary-cancer-guidelineSo可以根据合并症提供ICI或VEGFRTKI的单一疗法。InterleUkin-2仍然是一种选择，尽管无法确定选择标准。还提供了关于二线和后续治疗以及骨转移、脑转移或肉瘤样特征的治疗的建议。强烈鼓励转移性CCRCC患者参与临床试验。更多信息请访问www.asco.org/genitourinary-cancer-guidelineSo或1?肉瘤样特征。强烈鼓励转移性ccR

4、CC患者参与临床试验。更多信息请访问www.asco.org/genitourinary-cancer-guidelineSo或1?肉瘤样特征。强烈鼓励转移性CCRCC患者参与临床试验。到2022年，美国将有79z000名患者（50,290名男性和28,710名女性）被诊断出肾癌，并导致13,920人死亡（8,960名男性和4,960名女性）。1透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见的RCC亚型，它仍然是发病率和死亡率的主要来源。1,2这种疾病一直是一种领头羊肿瘤类型，通常首先在ccRCC中探索新型疗法，并密切跟踪与基础生物学相关的发现。报告的III期研究的加速已经在治疗这种疾病的可用治疗方案

5、中产生了翻天覆地的变化。在转移环境中延长生存期甚至持久控制疾病的机会正在重塑这种癌症的发展轨迹，并提高提供最佳治疗计划的风险。这种快速发展为首次创建一套综合指南铺平了道路，以指导治疗选择和未来的转化发展，以继续推进转移性ccRCC的治疗。底线转移性透明细胞肾细胞癌的治疗：ASCO指南指引问题转移性透明细胞肾细胞癌(ccRCC)患者的最佳治疗方法是什么?目标人群转移性ccRCC患者。目标听众内科肿瘤学家、放射肿瘤学家、泌尿科医生、护士、其他医疗保健从业者、社会工作者、患者和护理人员。方法召集了一个专家小组，在对医学文献进行系统审查的基础上制定临床实践指南建议。临床问题1如何定义转移性透明细胞肾细

6、胞癌以及如何诊断？建议1.1o转移性ccRCC的诊断理想情况下应包括将原发疾病部位外获得的组织与原发组织学进行比较。组织学评估应包括ccRCC的常见标志物，包括配对盒基因8和碳酸酊酶IX(类型：循证，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强)。建议1.2。转移性ccRCC的放射学诊断可应用于选定的情况，例如已经确定肾细胞癌的先前诊断的设置，当转移组织不易通过活检获得时，或者当RECIST1.1可测量疾病明显时，尤其是在初始诊断的年份（类型：基于共识，利大于弊；证据质量：低；推荐强度：弱）。临床问题2细胞减灭性肾切除术在转移性透明细胞肾细胞癌中的作用是什么？建议2.1某些转移性CCRCC患者（请参阅

7、实用信息）可能会接受细胞减灭性肾切除术（类型：循证，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。实用信息：选择的患者包括那些具有最佳国际转移性RCC数据库联盟（IMDC）风险因素的患者，他们可以在手术时去除大部分肿瘤负荷。一线治疗见图1.临床问题3转移性透明细胞肾细胞癌一线全身治疗的首选方案是什么？建议3.1o可能会为某些转移性CCRCC患者（见实用信息）提供初始主动监测策略（类型：循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。实用信息：选择的患者包括IMDC有利和中等风险的患者、疾病相关症状有限或无疾病相关症状、组织学特征良好、肾切除术和转移发展之间的间隔时间长或转移性疾病负担有限的患者。建议

8、32所有需要一线全身治疗的转移性CCRCC患者都应进行风险分层，分为IMDC有利（0）、中间（1-2）和较差（3+）风险组。3中危或低危疾病患者应接受两种免疫检查点抑制剂（ICI;即易普利姆玛和纳武单抗）的联合治疗，或一种IQ与血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFRTKI;类型：基于证据；利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。建议3.3o可以为需要全身治疗的有利风险疾病患者提供ICl联合VEGFRTKI（类型：循证，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。建议3.4。选择在一线环境中接受全身治疗的转移性CCReC患者，包括那些患有有利风险疾病或某些并存医学问题的患者，可以使用VEG

9、FRTKI或IQ进行单一治疗（类型：循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。建议3.5。在转移性CCRCC患者的一线全身治疗环境中，可考虑使用高剂量白细胞介素2（HD-IL2）（参见实用信息）。尝试制定预测最有可能从HD-IL2中获益的患者的标准未获成功（类型：循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：弱）。实用信息：必须权衡该方案的显着毒性与已在很大程度上取代该疗法的新型免疫疗法的关系。专家小组无法根据现有数据确定应优先接受该治疗的患者群体。专家小组确实同意HD-IL-2应该在经验丰富的大容量中心进行管理，并且首选参加临床试验。一线治疗见图1.临床问题4转移性透明细胞肾细胞癌的最佳二

10、线或后线全身治疗是什么？建议4.1o纳武单抗或卡博替尼应提供给单独使用VEGFRTKI后进展的患者（类型：循证，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。建议4.2o联合免疫治疗（例如纳武单抗和易普利姆玛）取得进展的患者应接受VEGFRTKI（类型：基于共识，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。建议4.3o在结合VEGFRTKI和IQ的初始治疗后进展的患者可以提供替代Vegfrtki作为单一药物（类型：基于证据，益处大于危害；证据质量：高；推荐强度：强）。建议4.4o对于经历有限疾病进展（例如，一个部位进展）的免疫治疗患者，可以提供局部治疗（放射、热消融和切除），并且可以继续免疫治疗（类型

11、：循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：弱）。二线或更大的治疗如图2所示.临床问题5转移性透明细胞肾细胞癌转移导向治疗的最佳应用是什么？建议5.1。对于小体积转移性肾细胞癌患者，可以提供明确的转移导向治疗，包括手术切除（转移瘤切除术）、消融措施或放疗（类型：循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强的）。建议5.2o对于接受完全转移灶切除术的患者，不常规推荐随后的TKI（类型：循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。转移导向治疗如图3所示.临床问题6转移性透明细胞肾细胞癌的特殊亚型（例如，骨转移、脑转移和肉瘤样癌）的治疗应考虑哪些因素？建议6.1.1o转移性ccRCC出现有症状骨

12、转移的患者应接受骨定向放射治疗（类型：基于共识，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。建议6.1.2。当存在骨折或骨骼相关事件的临床关注时，应为转移性ccRCC骨转移患者提供骨吸收抑制剂（双瞬酸盐或核因子kappa-配体抑制剂的受体激活剂）（类型：基于共识，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。建议6.1.3。无法就骨转移的转移性CCRCC患者的最佳全身治疗提出建议；然而，我们的专家认为含卡博替尼的方案可能是首选（类型：基于共识，利大于弊；证据质量：低；推荐强度：中等）。建议6.2.1o转移性ccRCC脑转移患者应接受脑部定向局部治疗，包括放疗和/或手术（类型：基于共识，利大于弊；证据

13、质量：高；推荐强度：强）。建议6.2.2o无法就转移性ccRCC和脑转移患者的最佳全身治疗提出建议（类型：基于共识，利弊比未知；证据质量：NA;推荐强度：强）。建议6.3。具有肉瘤样特征的转移性ccRCC患者应接受基于IQ的联合一线治疗（ipiimumab加nivolumab,或者ICI加TKI;类型:循证，获益大于危害；证据质量：高；推荐强度：强）.特殊患者亚型如图4所示.其他资源附录表A1中提供了证据质量和推荐强度等级的定义（仅限在线）。更多信息，包括补充证据表、幻灯片集以及临床工具和资源，请访问www.asco.org/genitourinary-cancer-guidelineSo方法

14、手册（可在www.asco.org/guideline-methodology获取）提供了有关用于制定该指南的方法的更多信息。患者信息可在上获得。ASCO认为，癌症临床试验对于告知医疗决策和改善癌症护理至关重要，所有患者都应有机会参与。指南问题本临床实践指南解决了六个首要的临床问题:(1)如何定义转移性透明细胞肾细胞癌以及如何诊断？(2)肾细胞减灭术在转移性透明细胞肾细胞癌中的作用是什么？(3)转移性透明细胞肾细胞癌一线全身治疗的首选方案是什么？(4)转移性透明细胞肾细胞癌的最佳二线或更后线全身治疗是什么？(5)转移性肾透明细胞癌靶向转移治疗的最佳应用是什么？(6)转移性肾透明细胞癌特殊亚型(

15、如骨转移、脑转移、肉瘤样癌)的治疗应注意什么？指南制定过程这一基于系统评价的指南产品由一个多学科专家小组开发，该专家小组包括患者代表、美国放射治疗学和肿瘤学会(ASTRO)的两名临床医生代表,以及一名具有健康研究方法专业知识的ASCO指南工作人员。专家小组通过电话会议和/或网络研讨会召开会议，并通过电子邮件进行通信。基于对证据的考虑，作者被要求为指南的制定做出贡献，提供严格的审查，并最终确定指南建议。指南建议的公开评论期为两周，允许公众在提交保密协议后对建议进行审查和评论。在最终确定建议时考虑了这些意见。专家组成员负责审核并批准指南的倒数第二版，随后传阅外部审核，并提交给临床肿瘤学杂志(JCo

16、)进行编辑审查和考虑出版。所有ASCO指南在出版前最终由专家小组和ASCO循证医学委员会审查和批准。该项目的所有管理资金均由ASCO提供。这些建议是通过系统评价制定的(检索PUBMED数据库至2020年10月15日，随后更新以包括截至2022年3月末的相关论文参见数据补充5,仅在线：文献检索策略）有或没有荟萃分析的系统评价、随机临床试验、其他相关研究设计和临床经验。根据以下标准选择文章纳入证据的系统评价：人群：转移性CCRCC患者干预措施：减瘤性肾切除术（CN）、一线治疗、二线治疗、针对转移性疾病的治疗、针对特殊人群（骨转移、脑转移和肉瘤样特征）的治疗。比较：放疗或放疗加免疫疗法与CNx手术或

17、Nivo加IPi或Pembrolizumab力口axitinib或avelumab力口axitinib或atezolizumab加贝伐珠单抗或nivolumab加卡博替尼或帕嗖帕尼或舒尼替尼或卡博替尼或替西罗莫司或高剂量白细胞介素2（IL-2）或主动监测与一线治疗方案比较，卡博替尼与依维莫司或纳武单抗与依维莫司或阿西替尼与索拉非尼或Nivo加IPi或乐伐替尼加依维莫司与它们自己或二线治疗、手术摘除或热疗法的另一种选择进行比较用于转移灶靶向治疗的消融（射频、微波和冷冻消融）或立体定向消融放疗；针对特殊人群，感兴趣的结果是总生存期9S）、无进展生存期（PFS）、生活质量（QoL）和3-5级不良反应

18、。完全发表或最近的会议报告的英文报告，这些报告包含或不包含荟萃分析、单独的荟萃分析、随机临床试验或其他相关研究设计的严格进行的系统评价。如果文章是（1）会议摘要随后未在同行评审的期刊上发表；（二）社论、评论、信件、新闻报道、病例报告、叙述性评论；（3）以非英语语言出版。指南建议的制定部分使用了GuidelinesIntoDecisionSUPPort方法和随附的BRIDGE-Wiz软件。4此外，还进行了指南的可实施性审查。在可实施性审查的基础上，对草案进行了修改，明确了临床实践的推荐措施。每项建议都提供了针对建议类型和强度、证据和潜在偏倚的评级。ASCO专家小组和指南工作人员将与联合主席合作，

19、及时了解指南的任何实质性更新。在对新兴文献进行正式审查的基础上，ASCO将确定是否需要更新。ASCO指南方法手册（可在www.asco.org/guideline-methodology获取）提供了有关指南更新过程的更多信息。这是截至发布日期的最新信息。指南免责声明此处发布的临床实践指南和其他指南由美国临床肿瘤学会（ASCO）提供，以协助提供者进行临床决策。不应将此处的信息视为完整或准确的信息，也不应将其视为包括所有适当的治疗或护理方法或作为护理标准的声明。随着科学知识的快速发展，在信息开发和发布或阅读之间可能会出现新的证据。这些信息不会持续更新，可能不会反映最新的证据。这些信息仅涉及其中具体

20、确定的主题，不适用于其他干预措施、疾病或疾病阶段。此信息不强制执行任何特定的医疗护理过程。此外，该信息无意替代治疗提供者的独立专业判断，因为该信息未考虑患者之间的个体差异。建议指定建议反映给定行动方案的净效果的置信度。使用必须、绝不能、“应该和不应该等词语表示对大多数或许多患者建议或不建议采取某种行动，但主治医师有自由选择的余地在个别情况下选择其他行动方案。在所有情况下，治疗提供者应根据治疗个体患者的情况考虑选择的行动方案。使用这些信息是自愿的。ASCO不认可用于诊断、治疗、监测、管理或缓解健康状况的第三方药物、设备、服务或疗法。品牌或商号的任何使用仅用于识别目的。ASCO在原样的基础上提供此

21、信息，对这些信息不作任何明示或暗示的保证。ASCO明确否认对特定用途或目的的适销性或适用性的任何保证。ASCO对因使用此信息而引起或与之相关的任何人身伤害或财产损失，或任何错误或遗漏不承担任何责任。ASCO在原样的基础上提供此信息，对这些信息不作任何明示或暗示的保证。ASCO明确否认对特定用途或目的的适销性或适用性的任何保证。ASCO对因使用此信息而引起或与之相关的任何人身伤害或财产损失，或任何错误或遗漏不承担任何责任。ASCO在原样的基础上提供此信息，对这些信息不作任何明示或暗示的保证。ASCO明确否认对特定用途或目的的适销性或适用性的任何保证。ASCO对因使用此信息而引起或与之相关的任何人

22、身伤害或财产损失，或任何错误或遗漏不承担任何责任。指南和利益冲突专家小组是根据ASCO的临床实践指南利益冲突政策实施（政策,位于https:/www.asco.org/guideline-methodology）.专家/组的所有成员都填写了ASCO的披露表,该表要求披露财务和其他利益，包括与商业实体的关系，这些实体很可能因指南的颁布而受到直接监管或商业影响。披露类别包括就业；领导;股票或其他所有权；酬金、咨询或咨询角色；议长局；研究经费；专利、特许权使用费、其他知识产权；专家证词；旅行、住宿、费用；和其他关系。根据该政策，专家组的大多数成员没有披露任何构成政策冲突的关系。结果五十四篇论文5-2

23、5l26-45l46-59包括一项临床实践指南，5三项系统评价，6846项随机试验9-28,30-45,46-59和一项回顾性评价29被保留并形成本指南的证据主体。三篇论文，包括一篇临床实践指南5和两项试验9、10与其他治疗相比，报告了CN;20篇论文，包括两篇系统评价6、7和18试验、11-28、57-59报告了一线全身治疗与其他治疗的比较（CheckMate214试验在三篇论文、13、14、56KEYNOTE中报告426试验在三篇论文16、57、59中进行了报道，而IMmOtiOn151试验在两篇论文17、58中进行了报道）；21篇论文，包括一篇系统评价,7篇和20篇试验，30篇-49份报

24、告了与其他治疗相比的二线或更有效的全身治疗（METEOR试验在两篇论文33,34以及AXIS试验31,44中进行了报告）；三篇论文，包括一篇系统评价8和两项试验，50,51报告了针对转移的治疗；两项试验52、53报告了针对骨转移的治疗；一项试验54报告了针对脑转移的治疗；一项试验55报告了针对肉瘤样的治疗。三项试验（CheckMate21413,14一线全身治疗与其他选择和针对肉瘤的治疗选择相比、CheckMate02530二线全身治疗与其他治疗选择和针对骨转移的治疗选择比较,以及METEOR33、34二线全身治疗与其他治疗方案和针对骨转移的治疗方案进行比较）为不止一项感兴趣的比较提供了结果数

25、据。所包含证据的质量通过实践指南的AGREE260工具进行评估，系统评价通过AMSTAR261进行评估，临床试验和回顾性审查中报告的结果证据的确定性使用建议分级、评估、开发和评估（GRADE）仪器使用MAGICapp软件。62总体而言，纳入的证据质量很高（回顾性审查的结果除外，由于非随机设计，根据GRADE评级为低）。证据质量评估的全部细节可以在数据补充2:研究质量评估中找到。建议临床问题1如何定义转移性透明细胞肾细胞癌以及如何诊断？建议1.1o转移性ccRCC的诊断理想情况下应包括将原发疾病部位外获得的组织与原发组织学进行比较。组织学评估应包括ccRCC的常见标志物，包括配对盒基因8（PAX

26、8）和碳酸肝酶IX（CAIX;类型：循证,利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。建议1.2o转移性ccRCC的放射学诊断可应用于选定的情况，例如已经确定肾细胞癌的先前诊断的设置，当转移组织不易通过活检获得时，或者当RECIST1.1可测量疾病明显时,尤其是在初始诊断的年份（类型：基于共识，利大于弊；证据质量：低；推荐强度：弱）。文献回顾与分析。ccRCC有望成为转移环境中的主要亚型。63转移性ccRCC的诊断定义理想地是通过比较转移性和原发性肾肿瘤的病理特征，并注意转移性肿瘤可能起源于原发性肿瘤的一个区域，该区域未取样进行组织病理学评估。64在原发肿瘤的诊断材料可能不可用的情况下，转移性cc

27、RCC的明确诊断需要严格的形态学评估和免疫组织化学或分子检测等辅助研究的帮助。65,66转移样本中存在非透明细胞特征（嗜酸性细胞质，或横纹肌样或肉瘤样形态）使得确定透明细胞起源于肾脏变得困难，但在大多数情况下可以通过辅助研究解决。PAX8表达将支持肾脏起源，67而弥漫性CAIX表达将支持来自ccRCC的起源。68临床解释对原发肿瘤区域外获得的细胞进行组织分析，满足这些与原发肿瘤细胞相关或具有PAX8和/或CAIX表达的标准，为诊断转移性疾病设定了具有高水平证据的标准。在实践中，转移性疾病有时仅根据放射学检查结果来宣布。在确诊原发性ccRCC的情况下，任何成像方式的广泛病变，特别是较高阶段的病变

28、，都可以解释为IV期。通常，应对使用RECIST1.1标准可测量的病变进行评估69并报告。在将这一发现作为确定转移性疾病的标准之前，通常应对非目标病变（例如胸膜或腹膜液）进行取样并确认其含有恶性细胞。值得注意的是，转移发现的时间关联也是一个需要考虑的重要因素。国际转移性RCC数据库联盟（IMDC）模型应用转移发现的证据，提示从初始诊断起不到一年的干预作为主要风险标准。70因此，在确定转移性ccRCC的治疗计划时，应仔细考虑对转移性标准的审查。临床问题2细胞减灭性肾切除术在转移性透明细胞肾细胞癌中的作用是什么？建议2.1o可以为转移性ccRCC的特定患者（参见实用信息）提供CN（类型：循证，利大

29、于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。实用信息：选择的患者包括那些具有最佳IMDC风险因素的患者，他们可以在手术时去除大部分肿瘤负荷。文献回顾与分析。2001年的两项前瞻性随机合作组试验显示，CN后用干扰素(IFN-a)进行全身细胞因子治疗比单纯手术可提供生存获益。71、72综合和长期分析继续支持CN+IFN-a与单独手术相比。73、74回顾性和国家癌症数据库(NCDB)研究发现，在血管内皮生长因子(VEGF)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)时代,CN加全身治疗对OS有益。75,76CN加全身靶向治疗也显示出与单独手术相比在荟萃分析中总体死亡率获益。77然而，CARMENA试验是一项前瞻性、随机、In

30、期非劣效性研究，比较CN继以舒尼替尼与单独使用舒尼替尼，结果发现单独使用舒尼替尼组的中位OS更长(18.4个月，95%Q,14.7至23.0对13.9个月，95%CI,11.8至18.3)和中位PFS(8.3个月，95%Q,6.2至9.9vs7.2个月，95%CI,6.7至8.5)。9对这项研究的批评包括它的功效不足，仅招募了计划的576名受试者中的450名，并且在79个中心的八年时间里缓慢积累。还有许多患者具有IMDC低风险特征和高疾病负担。CARMENA的事后分析着眼于仅分配给舒尼替尼并接受二次肾切除术的患者的OS,这很有趣。78舒尼替尼单独治疗组(n=224)中共有40名(18%)患者接

31、受了继发性CN,在这40名患者中，31%的患者在手术后恢复了舒尼替尼治疗。继发性CN患者的OS(中位数48.5个月）显着长于无后续CN的患者（中位数15.7个月，风险比HR=0.34;95%CI,0.22至0.54）。同样，SURTIME比较了接受舒尼替尼治疗的同步转移性肾细胞癌（mRCC）患者的即刻与延迟CNo10名参与者以1:1的比例随机分配至立即接受CN,随后接受舒尼替尼与舒尼替尼X3个周期，随后接受CN,随后接受舒尼替尼。PFS是最初的主要终点，目标应计458名患者。然而，由于3年后的应计情况不佳，独立数据监测委员会批准将意向治疗（ITT）28周无进展率作为主要终点，并将应计目标减少至

32、98名患者。OS、不良事件（AE）和术后进展仍然是次要终点。两组之间的PFS无显着差异（HR=0.88;95%Q,0.56至1.37;P=.57）,而延迟CN显示OS有所改善（HR=O.57;95%CI,0.34至0.95;P=.03）oSURTIME还证明了CN在全身TKI治疗后的可行性。在接受CN的患者中，即刻组和延期组（根据方案）的79例与手术（所有级别）相关的AE分别发生在52%和53%的患者中（发生率差异0.77;95%CIz20.4至21.8）。作者得出结论，CN可能是一种病态手术，但新辅助TKI并未增加手术风险。自CARMENA和SURTIME完成后，基于检查点抑制剂的治疗已成为

33、mRCC的一线治疗选择。最近发表了一项NCDB对391名诊断为透明细胞mRCC的手术候选人的分析，这些候选人接受了有或没有CN的免疫治疗，没有其他全身治疗。80主要结果是根据接受CN（CN加免疫疗法与单独免疫疗法）分层的OSo次要结果包括按CN发生时间分层的0S、病理结果和围手术期结果。在391名患者中，221名（56.5%）接受了CN联合免疫治疗，170名（43.5%）仅接受了免疫治疗。CN加免疫疗法比单独免疫疗法具有更长的Os（HR=0.23;95%CI,0.15至0.3;对数秩:P.001）。临床解释。CN仍然是选定的同时性mRCC患者的治疗选择。81,82它也可以作为缓解血尿或疼痛的一

34、种选择。83对于具有一种IMDC风险因素（中等风险疾病）的患者，应考虑CNo84虽然缺乏CN的明确预后系统，但CN的最佳候选者的大部分肿瘤负荷在肾脏内，具有良好的ECOG体能状态，并且没有脑、骨或肝转移。85IMDC低风险患者可能从立即全身治疗中获益更多，尽管延迟CN可以考虑对全身治疗有良好反应。与许多复杂手术一样，作为多学科会诊的一部分，CN最好由高容量中心的高容量外科医生执行。86、87应鼓励参加CN临床试验。88临床问题3转移性透明细胞肾细胞癌一线全身治疗的首选方案是什么？建议3.1。可能会为某些转移性CCRCC患者（见实用信息）提供初始主动监测策略（类型：循证，利大于弊；证据质量：中等

35、；推荐强度：强）。实用信息：选择的患者包括IMDC有利和中等风险的患者、疾病相关症状有限或无疾病相关症状、组织学特征良好、肾切除术和转移发展之间的间隔时间长或转移性疾病负担有限的患者。文献回顾与分析。在一项对48名初治、无症状转移性RCC患者进行主动监测的前瞻性II期试验中，主要终点是开始全身治疗的时间，监测到开始全身治疗的中位时间为14.9个月（95%Q,10.6至25.0）,具有更多的IMDC风险因素和更多的转移部位，与更短的监测时间相关。89,9048名患者中有7名在监测期间接受了针对转移的手术或放疗。使用加拿大肾脏癌信息系统（CKCis）的第二项回顾性分析将主动监测（队列A）定义为患者

36、（1）在诊断为mRCC后6个月开始全身治疗（队列A1）,或（2）从未接受全身治疗OSNI年的mRCC（队列A2）;诊断为mRCC后6个月内接受全身治疗的患者被定义为立即接受全身治疗（队列B）。90队列A的5年OS概率显着高于队列B（70%对33.6%;P.0001）。调整IMDC风险标准和年龄后，两种OS（HR=0.58;95%CIl0.47至0.70;P.0001）和TTF（HR=0.72;95%CI,0.60至0.85;P=.0002）在队列A1中比队列B更大。对于队列A1,主动监测的中位时间为14.2个月（范围，6-71个月）。临床解释精心挑选的一部分mRCC患者的病程可能较为缓慢,因此

37、可以考虑采用初始主动监测策略。IMDC风险评分较低、转移部位数量有限、从肾切除术到发生转移性疾病的间隔时间长以及疾病体积小的患者可能更适合这种方法。对于特定的监测患者，可以考虑针对转移的治疗。通过定期连续成像（包括骨骼和中枢神经系统成像）密切监测疾病进展对于这种方法至关重要。应与患者讨论保持QoL和延迟或避免治疗相关副作用与疾病进展可能性的好处，以将他们的偏好纳入决策过程。建议3.2o所有需要一线全身治疗的转移性CCRCC患者都应进行风险分层,分为IMDC有利（0）、中间（1-2）和较差（3+）风险组。3中危或低危疾病患者应接受两种免疫检查点抑制剂（ICI;即易普利姆玛和纳武单抗）的联合治疗，

38、或一种ICl与血管内皮生长因子受体（Vegfrtki；类型：循证，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。文献回顾与分析。转移性ccRCC一线治疗的重大进展最初是随着VEGF靶向治疗的发展而出现的。2003年，抗VEGF抗体贝伐珠单抗与安慰剂在进行性转移性CCRcC患者和既往IL-2治疗（或IL-2禁忌症）患者中的随机试验表明，接受贝伐珠单抗的患者进展时间显着延长与安慰剂相比，预示着范式转变为对晚期RcC患者使用VEGF靶向治疗。91使用Vegfrtki舒尼替尼的后续研究表明，与IFNy相比，反应和生存结果有所改善，VEGFRTKI帕嗖帕尼的结果相似，从而为晚期ccRCC患者制定了新的护理标准

39、。22,92除了VEGFTKI之外，替西罗莫司（一种哺乳动物雷帕霉素激酶靶点抑制剂）在预后不良的转移性RCC患者中表现出与IFN-Ce相比的OS改善。28在A031203试验中,MET、AXL和VEGFR2的口服抑制剂卡博替尼与舒尼替尼相比显示中位PFS有所改善（8.6个月，95%Q,6.8至14.0对5.3个月，95%CI,3.0至8.2）卡博替尼与舒尼替尼（HR=0.48;95%CIz0.31至0.74;双侧P=.0008）在先前未治疗的晚期RCC（根据IMDC标准为中等或低风险）患者中的比较。93最近，使用舒尼替尼作为事实上的比较组的III期随机试验已经产生了一种新的护理标准，将ICIs

40、纳入晚期RCC患者的治疗中。CheckMate214:Nivo加Ipi对比舒尼替尼。CheckMate214是一项关键的III期试验，旨在研究双IQ疗法与纳武单抗（一种抗程序性死亡1（PD-1）药物）联合易普利姆玛（一种抗细胞毒性T细胞淋巴细胞4（CTLA-4）以前未经治疗的晚期肾细胞癌患者的药物。在这项研究中，共有1,096名患者被随机分配为1:1接受纳武单抗加易普利姆玛（NiVO加IPi）或舒尼替尼。Nivolumab3mg/kg和ipilimumab1mg/kg每3周一次静脉内给药，共四个周期，随后每2周一次nivolumab3mgkgo舒尼替尼每天口服一次50mg,每6周为一个周期，服

41、用4周，停药2周。主要终点是IMDC中危和低危人群的OS.PFS和客观缓解率(ORR),次要终点是OS、PFSxITT人群中的ORR和安全性。在中危/低危患者的主要疗效人群中至少进行了42个月的研究随访，Nivo联合IPi提高了OS概率(52%v39%;HR=0.66;95%置信区间,0.55至0.80;与舒尼替尼相比，P.0001)和PFS概率(33%对16%;HR=0.75;95%CIz0.62至0.90;P.0015)。13此外，与舒尼替尼相比,Nivo+Ipi的ORR(42%对26%;P.05;未报告；无)。在有利风险患者中，舒尼替尼组的ORR更高(54%vs29%;P.0001),但

42、Nivo力口IPi组达到CR的患者比例更高(12.8%vs5.6%；P=NR)o与舒尼替尼组相比，Nivo+IPi组的42个月PFS更高(32%对20%)在接受Nivo加IPi和舒尼替尼治疗的患者中，分别有47.3%和64.1%的患者出现3级或更高级别的AEo94与舒尼替尼相比，纳武单抗联合易普利姆玛与更少的患者报告症状和更好的健康相关生活质量(HRQoL)相关。142022年关于5年生存率的摘要报告继续支持Nivo加IPi的OS(HR=0.46;95%CIz0.29至0.71;P=.0004(PFHHR=0.50;95%CI,0.32至0.80);P=,0036)oNivo-ipi的ORR更

43、高(61%vs23%;P.0001),Nivo-ipi的中位反应持续时间更长(NRvs25个月)，更多的患者有CRs(23%vsNivo-ipi)6%)o56Nivo-ipi优于舒尼替尼，不受程序性死亡配体1(PD-L1)表达的影响，Nivo加IPi对程序性死亡配体1(PD-L1)患者的OS、PFS和ORR益处更大1%0两组均未报告安全数据发生变化。JAVELINRenal101:Avelumab加阿昔替尼对比舒尼替尼。III期JAVELINRenal101试验招募了886名初治转移性ccRCC患者，并以1:1的比例将他们随机分配至avelumab10mg静脉注射一次，每2周kg加阿西替尼5m

44、g口服每天两次或舒尼替尼50mg每天一次，持续4周每6周休息2周。15、95、96两个独立的主要终点是PD-L1阳性(PD-Ll+)肿瘤患者的PFS和OS。关键次要终点是总体人群的OS和PFSo在560名PD-L1阳性肿瘤患者(63.2%)中，avelumab加阿西替尼的中位PFS为13.8个月，而舒尼替尼为7.2个月(疾病进展或死亡的HR=0.61;95%CI,0.47至0.79;P.001);在总体人群中，中位PFS为13.8个月，相比之下为8.4个月(HR=0.69;95%CIz0.56至0.84;P.001)o在PD-L1阳性肿瘤患者中，avelumab加阿西替尼的ORR为55.2%,

45、舒尼替尼为25.5%;两组的中位OS随访时间分别为11.6个月和10.7个月，分别有37名患者和44名患者死亡。在接受阿西替尼联合治疗的患者中，42.2%的阿西替尼剂量至少减少了一次，10.8%的阿西替尼剂量至少增加了一次。在接受舒尼替尼治疗的患者中，42.6%的患者至少减少了一次剂量。治疗期间3级或更高级别的AEs在avelumab加阿西替尼组中发生率为71.2%,在舒尼替尼组中发生率为71.5%治疗期间发生的AE导致7.6%接受联合治疗的患者停用avelumab和阿西替尼，并导致13.4%接受舒尼替尼治疗的患者停用舒尼替尼。分层分析表明，与舒尼替尼相比，avelumab和阿西替尼在IMDC

46、风险人群的各个阶层中具有相对一致的益处。OS数据待定，最新的试验结果报告表明分层HR=0.78;95%可信区间；51.9至78.3。97CLEAR试验：仑伐替尼加帕博利珠单抗或依维莫司与舒尼替尼。Cleariii期试验分配了1,069名初治转移性RcC患者，分别接受乐伐替尼（20mg口服每天一次）加派姆单抗（200mg静脉注射，每3周一次）、乐伐替尼（18mg口服每天一次）加依维莫司（5mg口服每天一次）或舒尼替尼（每天口服一次50毫克，每6周一个周期服用4周，停药2周），比例为1:1:1。11主要终点是PFS,与舒尼替尼相比，乐伐替尼加帕博利珠单抗改善了PFS（中位数，23.9个月对9.2个

47、月；疾病进展或死亡的HR=0.39;95%Q,0.32至0.49;P.001）。与舒尼替尼相比，乐伐替尼联合帕博利珠单抗也显着改善了OS（HR=0.66;95%CIz0.49至0.88）o乐伐替尼加帕博利珠单抗组79.2%的患者、乐伐替尼加依维莫司组66.1%的患者和舒尼替尼组70.4%的患者在24个月时仍存活。乐伐替尼加帕博利珠单抗组确认客观反应的患者百分比为71.0%,乐伐替尼加依维莫司组为53.5%,舒尼替尼组为36.1%。乐伐替尼加帕博利珠单抗组CR患者的百分比为16.1%,乐伐替尼加依维莫司组为9.8%,舒尼替尼组为4.2%o在83名接受仑伐替尼加帕博利珠单抗治疗的患者中，82.4%

48、的患者发生了3级或更高级别的任何原因的AEo接受乐伐替尼加依维莫司的患者中有1%,接受舒尼替尼的患者中有71.8%在乐伐替尼加帕博利珠单抗组中，任何级别的AE导致25.6%的乐伐替尼停药、28.7%的帕博利珠单抗停药和13.4%的两种药物停药。68.8%接受乐伐替尼联合派姆单抗治疗的患者因治疗相关AE需要减少剂量，而接受舒尼替尼治疗的患者为50.3%oKEYNOTE-426:派姆单抗加阿西替尼对比舒尼替尼。在HI期KEYNOTE-426试验中，861名既往未治疗的晚期RCC患者被随机分配1：1接受派姆单抗（200毫克，每3周静脉注射一次）加阿西替尼（5毫克，每天口服两次）或舒尼替尼（50毫克每天口服一次每6周为一个周期，连续4周停2周）。主要终点是ITT人群中的OS和PFSo中位随访30.6个月后，帕博利珠单抗联合阿西替尼在OS（中位未达到vs35.7个月；HR=0.68）和PFS（15.4vs11.1个月；HR=0.71）方面均显示出优于舒