最新罕见遗传性出血性疾病诊断与治疗中国专家共识.docx

《最新罕见遗传性出血性疾病诊断与治疗中国专家共识.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《最新罕见遗传性出血性疾病诊断与治疗中国专家共识.docx（23页珍藏版）》请在课桌文档上搜索。

1、最新罕见遗传性出血性疾病诊断与治疗中国专家共识一、概述在遗传性凝血因子缺乏症中，缺乏凝血因子vm、IX的血友病A及血友病B相对常见，与血管性血友病（VWD）构成了95%97%的遗传性出血性疾病，目前已有独立的血友病及VWD相关中国专家共识/指南。本共识所指的罕见遗传性出血性疾病（Rareinheritedbleedingdisorders,RBD）包括遗传性纤维蛋白原缺乏症（FD）、凝血酶原缺乏症（FnD）、凝血因子V缺乏症（FVD）、凝血因子V和Vnl联合缺乏症（FV+V11D）、凝血因子Vn缺乏症（FVnD）、凝血因子X缺乏症（FXD）、凝血因子XI缺乏症（FXID）、凝血因子XIII缺乏

2、症（FXIIID）及维生素K依赖性凝血因子缺乏症（VKDFD）二、RBD的流行病学及遗传特点RBD多由编码相应蛋白基因突变或者影响翻译后修饰基因突变所引起，一般为常染色体隐性遗传，近亲结婚群体发病率高于普通人群。部分异常纤维蛋白原血症及部分FXID由于突变蛋白可以影响多聚体蛋白结构功能而表现为常染色体显性遗传。由于这类疾病发病率低，对于其患病率及流行病学研究比较困难。目前主要参照世界血友病联盟发起的”2018年度全球调查”以及欧洲罕见出血性疾病（Rarebleedingdisorders）网络（EN-RBD）研究数据。各RBD致病基因及流行病学特点见表1o表1各种罕见遗传性出血性疾病（RBD）

3、致病基因、流行病学特点及分型疾病患病率（遗传方式）RBD占比致病基因（染色体）1重型疾病分型中间型轻型活性出血相关性FID1/100万(AR)、不详(AD)8.6%FGAxFGBsFGG(均位于4q28)无法测出0.1-1g/L1g/L强FHD1/200万(AR)1.0%F2(11p11-q12)无法测出10%10%强FVD1/100万(AR)7.2%F5(1q24.2)无法测出10%弱FV+V11D1/100万(AR)2.1%LMAN1(18q21.3-q22)、MCFD2(2p21-p16.3)40%弱FVDD1/50万(AR)34.4%F7(13q34)20%弱FXD1/100万(AR)

4、5.9%F10(13q34)40%强FXI1/100万(A25.F11(4q35.2)-非常DR)、1/3万6%弱(AD)FXI1/200万(A4.F13A1(6p24-p无法30%3强IIDR)7%25)F13B(1q3测出0%1-q32.1)VK1/100万(A-GGCX(2p12)s-弱DFR)VKORC1(16p1D1.2)注：FID:遗传性纤维蛋白原缺乏症；FUD:凝血酶原缺乏症；FVD:凝血因子V缺乏症；FVVI11D:凝血因子V和VIn联合缺乏症；FV11D:凝血因子Vn缺乏症；FXD:凝血因子X缺乏症；FXID:凝血因子XI缺乏症；FXIIID:凝血因子XIII缺乏症；VKDF

5、D:维生素K依赖性凝血因子缺乏症；AR:常染色体隐性遗传；AD:常染色体显性遗传；-：因因子水平与临床表型相关性弱而无分型建议三、临床特征遗传性凝血因子缺乏症根据所缺乏凝血因子抗原及活性水平的差异，可以分为含量异常（I型）及功能异常（11型）。遗传性纤维蛋白原缺乏症根据纤维蛋白原抗原/活性水平可以分为遗传性无纤维蛋白原血症、遗传性低纤维蛋白原血症、异常纤维蛋白原血症及低异常纤维蛋白原血症。RBD的主要临床表现为出血，可以发生在任何部位，但是不同疾病的临床异质性很大，因此无法使用统一的类似于血友病以残余因子活性进行疾病分型的标准。国际血栓止血学会标准化委员会（ISTH-SSC）下属的RBD工作组

6、以EN-RBD数据为主要依据（且不与其他研究结果显著冲突）,以与不同程度出血表现相关联的各因子活性定义各种RBD重型（自发性严重出血）、中间型（轻度自发性出血或诱因引起的出血）及轻型（主要为无症状）。即使如此，研究显示RBD患者血浆中残余凝血因子水平与临床出血表型还是有一定异质性（表1）。此外，少数患者有发生血栓事件的报道，主要发生在FIDsFVnD及FXIDo女性相关出血事件包括月经增多、黄体破裂及产后出血。RBD还有一些特殊的临床表现，如FlD及FXIIID可出现自发性流产，FID可发生自发性脾破裂及痛性骨囊肿,FXIIID可出现伤口愈合障碍。不同RBD临床特征见表2o表2不同罕见遗传性出

7、血性疾病临床表现疾重型（重度缺乏）患者出血部位/表现血栓事件病常见较常见少见F脐带残端出血、鼻出皮肤瘀斑、消化肌肉血无纤维蛋白原血I血、早期流产道、泌尿/生殖肿症及异常纤维蛋D道、CNSx月白原血症均有报经过多道；静脉血栓为主,动脉血栓可见F皮下出血、肌肉血肿、术后出血脑出R382H位突变有11外伤后出血、关节出血、消血栓形成报道D血、月经增多化道出血F鼻出血、月经增多、黏脐带残端、肌肉脑出非常罕见，主要V膜出血、术后出血血肿、关节出血血、消为静脉血栓D化道出血F皮肤瘀斑、鼻出血、齿脐带残端、关节脑出V龈出血、拔牙后出血、出血血、消+包皮环切出血、月经增化道出Vnl多、产后出血血DF皮肤瘀斑、

8、鼻出血、齿肌肉血肿、关节治疗后深静脉血V11龈出血、月经增多、术出血、血尿、脑栓；自发性血栓D后出血出血、消化道出亦可发生血F脐带残端、鼻出血、月脑出血、消化道X经增多、肌肉血肿、关出血、血尿D节出血、创伤后出血、术后出血F口腔出血、术后出血、有心肌梗死及静XI月经增多脉血栓的报道DFXI脐带残端出血、脑出伤口愈合障碍、IID血、皮肤瘀斑、皮下血关节出血、肌肉肿、口腔出血、创伤后血肿、鼻出血、出血、流产、腹腔出血消化道出血、术后出血VK脑出血（出生时）、脐DF带残端、腹膜后软组织D出血、皮肤黏膜出血、术后出血、儿童可能出现骨骼异常注：FID:遗传性纤维蛋白原缺乏症；FUD:凝血酶原缺乏症；FV

9、D:凝血因子V缺乏症；FVVI11D:凝血因子V和VIn联合缺乏症；FV11D:凝血因子Vn缺乏症；FXD:凝血因子X缺乏症；FXID:凝血因子XI缺乏症；FXIIID:凝血因子XIII缺乏症；VKDFD:维生素K依赖性凝血因子缺乏症；CNS:中枢神经系统四、罕见遗传性出血性疾病诊断RBD的诊断需要结合临床表现、实验室检查，必要时结合基因检测辅助诊断。（一）筛选试验筛选试验包括凝血酶原时间（PT）、激活的部分凝血活酶时间（APTTX凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）及血小板计数。不同RBD筛选试验结果见表3。重型患者所出现的异常，在轻型患者中可能处于正常范围的上限或轻度延长。FXlnD患

10、者上述筛选试验均正常。表3不同罕见遗传性出血性疾病筛选试验结果疾病PTAPTTTTFIBPLTFID延长（可正常）延长（可正常）延长降低正常F11D延长延长正常正常正常FVD延长延长正常正常正常FV+V11D延长延长正常正常正常FVHD延长正常正常正常正常FXD延长延长正常正常正常FXID正常延长正常正常正常FXIIID正常正常正常正常正常VKDFD延长延长正常正常正常注：FID:遗传性纤维蛋白原缺乏症；FHD:凝血酶原缺乏症；FVD:凝血因子V缺乏症;FV+VI11D:凝血因子V和Vln联合缺乏症；FV11D:凝血因子Vn缺乏症；FXD:凝血因子X缺乏症；FXID:凝血因子XI缺乏症；FXI

11、IID:凝血因子XIII缺乏症；VKDFD:维生素K依赖性凝血因子缺乏症；PT:凝血酶原时间；APTT:激活的部分凝血活酶时间；TT:凝血酶时间;FIB:纤维蛋白原（二）混合血浆纠正试验当PT及APTT异常时，需要通过患者血浆与正常血浆1：1混合纠正试验排除循环抗凝物。当异常PT及APTT可以被正常血浆纠正时，提示单纯凝血因子缺乏。具体方法见凝血因子vmx抑制物诊断与治疗中国指南（2018年版）中凝血因子抑制物定性试验zPT纠正试验可以参考APTT纠正试验。（三）凝血因子活性及抗原测定凝血因子缺乏症的诊断依赖于相应的因子活性检测，凝血因子活性结果通常以百分数（）表示，等同于iudlo凝血因子抗

12、原水平的测定有助于区分是含量减低和（或）功能异常，根据凝血因子活性水平及抗原水平可以将其缺乏分为工型（活性及抗原同步缺乏）及II型（活性水平降低、抗原水平正常或轻度降低）。纤维蛋白原活性值通过CLAUSS法获得。纤维蛋白原抗原水平可以通过免疫比浊法测定。异常纤维蛋白原血症的诊断是通过纤维蛋白原活性低于抗原水平的差异（Fg：C/Fg：Ag0.7）诊断，二者一致时诊断难度增加。FXIII缺乏症的诊断常用尿素（5mol/L）溶解试验，也有用1%一氯醋酸、2%三氯乙酸等。这类定性试验的敏感性较差，只能够用于FXIII：C1PCC2040U/20-40U/kD30%0%kgg每周1次FFP1525ml-

13、kgFV36h10%10%FFP1525ml20ml/kg每D20%kg周2次血小板输注-FV+VI11DaFvmo-4h10%15%40%FV补充同FVD-一般不需要预防FVIn制剂见文献川一般不需要预防FV11D46h10%15%20%rFV11a1530gkg每46h1次2040gkg每周23次PCq四因子）30-40U/kg30-40U/kg每周23次FFP-1015ml/kg每周2次FXD4060h10%20%40%PCC20-30U/kg20-40U/kg每周2次FFP1020mlkg-FXID50h15%20%-FFP1020mlkg-FXII912d2%30%冷沉淀23袋10k

14、g体重1ID5%袋，每3周1次FFP35ml/k-gVK见FH、F-维生素10mg/d520mgDF皿、FIX、FK1每周1次口DX部分服或胃肠外PCa四2030U/-因子）kgFFP1525ml-kgrFVIIa每2h90-gkg,至少3次注：FID:遗传性纤维蛋白原缺乏症；FUD:凝血酶原缺乏症；FVD:凝血因子V缺乏症；FVVI11D:凝血因子V和VIll联合缺乏症；FV11D:凝血因子Vn缺乏症；FXD:凝血因子X缺乏症；FXID:凝血因子XI缺乏症；FXIIID:凝血因子XIII缺乏症；VKDFD:维生素K依赖性凝血因子缺乏症；FFP:新鲜冰冻血浆；PCC:凝血酶原复合物。a有研究显

15、示FV+FVI11D中仅需提高FVDI:C即可增加凝血酶生成，无需补充FV提高Fvnl水平可选用I-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）-:无数据支持表6罕见遗传性出血性疾病（RBD）围手术期替代治疗方案疾病维持水平大手术FID1g/L至伤口愈合术前纤维蛋白原50100mg/kg;初始46d每日1次或隔日1次，逐渐延长间隔（前2d每日评估）FHD20%术前PcC20-40IUkg;每48h给予1020U/kg,前48h内需要监测FU：CFVD15%术前FFP1525ml/kg;每12h给10ml/kg（前48h监测FV:C及凝血）FV+VInDFV20%、FV三50%aFV方案见表1;F

16、Vin2040IUkg或DDAVP0.3gkgFVDD20%术前rFV11a15-30mg/kg;每46h重复；逐步延长至812h1次FXD20%术前PCC2030IUkg;每24h给予1020U/kg,或FFP每24h1525ml/kgFXID无数据既往手术无出血的患者可用抗纤溶药物，联合FFP15-25ml/kg及TA1g每日4次FXIIID20%-VKDFD-PCC（四因子）20-30U/kg,联合维生素K1520mg;如无PCC可选择FFP15-25ml/kg注：FID:遗传性纤维蛋白原缺乏症；FIID:凝血酶原缺乏症;FVD:凝血因子V缺乏症；FVVI11D:凝血因子V和Vln联合缺

17、乏症；FV11D:凝血因子Vn缺乏症；FXD:凝血因子X缺乏症；FXID:凝血因子XI缺乏症；FXIIID:凝血因子XIII缺乏症；VKDFD:维生素K依赖性凝血因子缺乏症；FFP新鲜冰冻血浆；PCC:凝血酶原复合物QDAVP:I-去氨基BD-精氨酸加压素；TA:氨甲环酸F有研究显示FVVI11D中仅需提高FVI11:C即可增加凝血酶生成，无需补充FVo-:无数据支持（一）FID无纤维蛋白原血症（完全缺乏）是FlD中出血最重的亚型，需要采用替代治疗来控制出血或者预防治疗。预防治疗时FIB水平应维持在0.5g/L以上。对于女性患者，FIB1.0g/L,以防止自发性流产,在分娩前将FIB提高至1.

18、5g/L以上并维持3d,以预防产后出血。对于既往有血栓事件发生的患者在接受FIB替代治疗时，尤其是存在血栓危险因素时，包括产后，应考虑给予低分子肝素抗凝治疗。异常纤维蛋白原血症女性患者，同时存在血栓及产后出血的风险，需要结合患者FIB水平、个体/家族出血史及血栓史给予个体化治疗建议。（二）FHD轻度出血或者小手术时可以使用抗纤溶药物，如氨甲环酸1520mg/kg或1g每日4次。严重出血或者大手术时方案见表4、表5。对于有严重出血或出血家族史的患者，需要考虑长期预防治疗，维持F11:C10%oF11:C20%o（三）FVD新生儿FV:C参考值为36%108%,在1周内上升z因此新生儿FVD的诊断

19、需要参考新生儿参考范围，并在6个月时复查。轻度出血或者小手术患者可以考虑抗纤溶药物（如前述）。严重出血患者或者大手术需要给予FFP替代治疗，方案见表5o严重出血常规治疗效果不佳时可以输注血小板。FV：C20%3d以防止产后出血。FVD患者在接受血浆替代治疗后，可能会产生FV抑制物，抑制物滴度低时可以继续原有方案替代治疗以止血，效果不佳时可应用rFV11a止血。（四）FV+三D轻度出血或者小手术时可以用抗纤溶药物（如前所述）。严重出血及高风险手术时考虑替代治疗，提高FVln水平可应用DDAVP或者FVIll制齐近期发表的研究认为本病凝血酶的生成降低主要由于FVIn:C降低，因此在治疗中仅需提高F

20、vlIl水平即可提高凝血酶生成,DDAVP可以取得良好效果。（五）FVDD新生儿FV11：C参考值为28%104%,在出生后6个月内逐渐上升。因此新生儿在诊断FV11D时需要对比同期正常参考值范围，在常规补充维生素K后检测或者在6个月大时检测。临床表型严重的FV11D患者在出生时即可发生卢页内出血及脐带残端出血，其他出血症状在新生儿期并不常见。轻度出血或者小手术患者可以考虑单独应用抗纤溶药物（如前述）。严重出血或接受大手术患者rFV11a用法见表4及表5。预防治疗适用于有个人及家族严重出血史，或FV11：C1%的患者,用法见表4,根据临床反应调整方案。FV11：C20%妊娠女性在分娩时考虑给予

21、rFV11a1530gkg每46h1次3d以预防产后出血。FV11D患者替代治疗后有产生FVn抑制物的报道，STER研究中FVn抑制物发生率为2.6%（3/115）。（六）FXD正常新生儿FX：C正常范围为12%68%,在出生后6个月内逐渐上升。因此新生儿在诊断FXD时需要对比同期正常参考值范围，在常规补充维生素K后检测或者在6个月大时再次检测确认。FXD患者出生可发生颅内出血及脐带残端出血。轻度出血或者小手术患者可以考虑单独应用抗纤溶药物（如前述）。严重出血或接受大手术患者替代治疗方案见表4及表5。对于有个人或家族严重出血病史,或FX：C2%的患者考虑预防治疗,方案见表4oFX：C30%3d

22、以预防产后出血。（七）FXID新生儿FXI：C范围10%68%,在6个月后上升。因此在新生儿诊断FXID时需要参考新生儿正常范围并在出生后6个月后复查。FXID的出血表现相对于血友病A及B患者轻微，FXI严重缺乏（FXC1%）时也仅在损伤后发生出血，类似于轻中型血友病患者。出血表型主要与损伤位置有关在局部纤溶亢进部位的损伤后出血风顺49%67%）高于低纤溶亢进区域（L5%40%）,前者如泌尿道的损伤、拔牙或扁桃体摘除术后。中型（FXI：C1%5%）及轻型（6%30%）患者，也可以在损伤后出现轻度出血，因此重型及非重型患者的临床表型无法截然分开。FXID患者接受替代治疗后有产生抑制物的报道，抑制

23、物的产生可能使手术或者创后出血加重，并降低替代治疗反应，因此对于FXI：C15%时可以保持无出血发生,是很好的目标水平。但是目前国内很少有单位开展FXIIIC检测,且没有FXIII浓缩制剂。因此只能采用冷沉淀及FFP预防，冷沉淀中FXIII含量高于FFP,可以避免容量负荷过度。目前有FXIIID患者接受替代治疗后产生FXIII抑制物的报道，抑制物可以抑制FXIII活性或加速其清除。(九)VKDFD因子活性5%的患者常于婴儿阶段出现脐带残端出血及脑出血，应用维生素K治疗可以恢复凝血因子活性。对于维生素K无效患者可使用PCC及FFP止血治疗。七、RBD中妇产科问题女性RBD患者的临床表现主要包括自初潮起的月经增多、出血性卵巢囊肿、妊娠期间的自发性流产、围产期及产后出血。约有50%女性RBD患者出现月经增多,初潮为著。无纤维蛋白原血症及FXlnD患者可出现反复自然流产。在缺乏替代治疗时，所有类型RBD患者在产后均有高出血风险。女性RBD的处理，需要多学科专业人员合作，如护土、血液科医师、妇产科医师、家庭医师、社会工作者等。对于女性RBD患者主要治疗目标是通过合适的治疗避免不必要的输血及住院，维持正常妊娠，降低围产期及产后出血风险。本共识内容仅作为临床医师在相关疾病诊治过程中参考使用，具体使用情况依患者实际病情而定。